ssmuБюллетень сибирской медициныBulletin of Siberian Medicine1682-03631819-3684Siberian State Medical University, the Ministry of Healthcare of the Russian Federation10.20538/1682-0363-2017-4-173-183ssmu-1035Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL PAPERSКомбинации полиморфизмов в регуляторных участках генов цитокинов ассоциированы с диабетической ретинопатией у больных сахарным диабетом 2 типаCombinations of polymorphisms in the regulatory regions of cytokine genes are associated with diabetic retinopathy in type 2 diabetic patientsКоненковВ. И.KonenkovV. I.

д-р мед. наук, профессор, академик РАН, зав. лабораторией клинической иммуногенетики

630060, г. Новосибирск, ул. Тимакова, 2 

DM, Professor, Academician of Russian Academy of Science, Head of the Laboratory of Clinical Immunogenetics

2, Timakov Str., Novosibirsk, 630060

ШевченкоА. В.ShevchenkoA. V.

630060, г. Новосибирск, ул. Тимакова, 2

DBSc, Leading Researcher, Laboratory of Clinical Immunogenetics

2, Timakov Str., Novosibirsk, 630060

shalla64@mail.ruПрокофьевВ. Ф.Prokof`evV. F.

630060, г. Новосибирск, ул. Тимакова, 2

PhD, Senior Researcher, Laboratory of Clinical Immunogenetics

2, Timakov Str., Novosibirsk, 630060

КлимонтовВ. В.KlimontovV. V.

630060, г. Новосибирск, ул. Тимакова, 2

DM, Professor, Head of the Laboratory of Endocrinology, Deputy Director for Science

2, Timakov Str., Novosibirsk, 630060

ТянН. В.TyanN. V.

630060, г. Новосибирск, ул. Тимакова, 2

Junior Researcher, Laboratory of Endocrinology

10, Kolkhidskaya Str., Novosibirsk, 630096

ЧерныхВ. В.ChernykhV. V.

630096, г. Новосибирск, ул. Колхидская, 10

DM, Professor, Director

10, Kolkhidskaya Str., Novosibirsk, 630096

ЧерныхД. В.ChernykhD. V.

630096, г. Новосибирск, ул. Колхидская, 10

PhD, Ophthalmologist

10, Kolkhidskaya Str., Novosibirsk, 630096

ЕреминаА. В.EreminaA. V.

630096, г. Новосибирск, ул. Колхидская, 10

MD, Ophthalmologist

10, Kolkhidskaya Str., Novosibirsk, 630096

ТруновА. Н.TrunovA. N.

630096, г. Новосибирск, ул. Колхидская, 10

DM, Professor, Deputy Director for Science

10, Kolkhidskaya Str., Novosibirsk, 630096

Научно-исследовательский институт клинической и экспериментальной лимфологии (НИИКЭЛ), филиал Федерального исследовательского центра «Институт цитологии и генетики» Сибирского отделения Российской академии наукРоссияResearch Institute of Clinical and Experimental Lymрhology – Branch of the Institute of Cytology and Genetics, Siberian Branch of Russian Academy of SciencesRussian FederationНаучно-исследовательский институт клинической и экспериментальной лимфологии (НИИКЭЛ), филиал Федерального исследовательского центра «Институт цитологии и генетики» Сибирского отделения Российской академии наукРоссияNovosibirsk Branch of the Academician S.N. Fyodorov Intersectoral Research and Technology Complex “Eye microsurgery”Russian FederationМНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова, Новосибирский филиалРоссияNovosibirsk Branch of the Academician S.N. Fyodorov Intersectoral Research and Technology Complex “Eye microsurgery”Russian Federation201702012018164173183Copyright © Коненков В.И., Шевченко А.В., Прокофьев В.Ф., Климонтов В.В., Тян Н.В., Черных В.В., Черных Д.В., Еремина А.В., Трунов А.Н., 20182018Коненков В.И., Шевченко А.В., Прокофьев В.Ф., Климонтов В.В., Тян Н.В., Черных В.В., Черных Д.В., Еремина А.В., Трунов А.Н.Konenkov V.I., Shevchenko A.V., Prokof`ev V.F., Klimontov V.V., Tyan N.V., Chernykh V.V., Chernykh D.V., Eremina A.V., Trunov A.N.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://bulletin.ssmu.ru/jour/article/view/1035

Диабетическая ретинопатия (ДР) является одной из ведущих причин предотвратимой потери зрения во всем мире. Хроническое воспаление низкой интенсивности и аномальный ангиогенез – важные элементы патогенеза ДР – сопровождаются нарушением баланса цитокинов. Показано, что однонуклеотидные полиморфизмы (SNPs) в промоторах генов оказывают влияние на уровень продукции цитокинов в нормальных и патологических условиях.

В связи с этим целью данного исследования стал анализ частот комбинаций SNPs, локализованных в промоторах генов цитокинов, у больных сахарным диабетом (СД) 2 типа с наличием и отсутствием ДР.

Материал и методы

Материал и методы. В исследование включены 201 больной СД 2 типа европеоидного происхождения, в том числе 90 пациентов с непролиферативной или препролиферативной ДР, и 111 пациентов без ДР. Изучены восемь SNPs, локализованных в промоторах генов TNFA (rs1800630, rs1800629, rs361525), IL1B (rs1143627), IL4 (rs2243250), IL6 (rs1800795) и IL10 (r1800896, rs1800872). В группах больных СД с наличием и отсутствием ДР рассчитана частота встречаемости аллелей, генотипов и их комбинаций, отношение шансов, специфичность. Визуализацию взаимодействий между генами и квартилями гликированного гемоглобина A1c (HbA1c) в виде интерактомной биологической сети осуществляли в программе Cytoscape.

Результаты

Результаты. Выявлены 36 комбинаций SNPs, частоты которых отличались в группах больных с наличием и отсутствием ДР. В комбинациях, ассоциированных с ДР со специфичностью >99%, наиболее часто выявлялся гомозиготный генотип GG в позиции -174 гена IL6 (rs1800795), генотип СТ в позиции -31 гена IL1B (rs1143627), генотип СС в позиции -592 гена IL10 (rs1800872), генотип СТ в позиции -590 гена IL4 (rs2243250). Высокие уровни HbA1c (>9,8%) были ассоциированы с комбинациями генотипа СА в позиции -863 TNFA (rs1800630) и с гомозиготными вариантами GG в позициях -238 и -308 TNFA (rs1800629, rs361525).

Заключение

Заключение. В составе генетических комбинаций, ассоциированных с ДР у больных СД 2 типа, присутствует большое число гомозиготных вариантов в полиморфных позициях промоторов генов IL6 (rs1800795), IL1В (rs1143627), TNFА (rs1800630, rs1800629, rs361525), продукты которых вовлечены в регуляцию воспаления и ангиогенеза. Сочетание определенных вариантов генов цитокинов с высоким уровнем HbA1с может являться важным механизмом реализации индивидуальной генетической предрасположенности к развитию ДР. 

Diabetic retinopathy (DR) is one of the leading causes of avoidable blindness worldwide. Chronic low-grade inflammation and abnormal angiogenesis, which is considered to be principal components of DR pathogenesis, is accompanied by imbalance in cytokine production. It was shown that single-nucleotide polymorphisms (SNPs) in the promoters of cytokine genes affect the cytokine production in normal and pathological conditions. Accordingly, we aimed to assess the frequencies of combinations of SNPs from promoters of cytokine genes in type 2 diabetic subjects with and without DR.

Materials and methods

Materials and methods: We enrolled 201 caucasian subjects with type 2 diabetes, including 90 ones with non-proliferative or preproliferative retinopathy and 111 subjects without DR. Eight SNPs, located in the gene promoters of TNFA (rs1800630, rs1800629, rs361525), IL1B (rs1143627), IL4 (rs2243250), IL6 (rs1800795) and IL10 (r1800896, rs1800872), were investigated. In groups of patients with and without DR, the frequencies of alleles, genotypes and their combinations, odds ratios and specificity were calculated. The networks between genes and quartiles of glycated hemoglobin A1c (HbA1c) were visualized with Cytoscape.

Results

Results. We revealed 36 combinations of SNPs with different frequencies in the groups of patients with and without DR. In the combinations associated with DR with a specificity >99% homozygous GG genotype in position -174 of IL6 (rs1800795), CT genotype in position -31 of IL1B (rs1143627), СС genotype in position -592 of IL10 (rs1800872), CT genotype in position -590 of IL4 (rs2243250) were the most frequently detected variants. High levels of HbA1c (>9.8%) were associated with combinations of CA genotype in position -863 TNFA (rs1800630) with homozygous variants GG in positions -238 and -308 TNFA (rs1800629, rs361525).

Conclusion

Conclusion. Genetic combinations, associated with DR in type 2 diabetic subjects, include homozygous variants in polymorphic positions of the gene promoters of IL6 (rs1800795), IL1B (rs1143627) and TNFA (rs1800630, rs1800629, rs361525). The combinations of the variants of cytokine genes with a high level of HbA1c can be an important mechanism for realizing of individual genetic predisposition to the development of DR. 

сахарный диабетдиабетическая ретинопатияполиморфизм геновцитокиныгликированный гемоглобинdiabetesdiabetic retinopathygene polymorphismcytokinesglycated hemoglobinРабота выполнена за счет средств государственного задания НИИКЭЛ, а также в рамках договора о научно-практическом сотрудничестве между НИИКЭЛ и МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова.ReferencesSabanayagam C., Yip W., Ting D.S., Tan G., Wong T.Y. Ten Emerging Trends in the Epidemiology of Diabetic Retinopathy // Ophthalmic Epidemiol. 2016; 23 (4): 209– 222. DOI: 10.1080/09286586.2016.1193618.Sabanayagam C., Yip W., Ting D.S., Tan G., Wong T.Y. Ten Emerging Trends in the Epidemiology of Diabetic Retinopathy // Ophthalmic Epidemiol. 2016; 23 (4): 209– 222. DOI: 10.1080/09286586.2016.1193618.Климонтов В.В., Тян Н.В., Фазуллина О.Н., Мякина Н.Е., Лыков А.П., Коненков В.И. Клинические и метаболические факторы, ассоциированные с хроническим воспалением низкой интенсивности, у больных сахарным диабетом 2 типа // Сахарный диабет. 2016; 19 (4): 295–301. DOI: 10.14341/DM7928. Klimontov V.V., Tyan N.V., Fazullina O.N., Myakina N.E., Lykov A.P., Konenkov V.I. Klinicheskiye i metabolicheskiye faktory, assotsiirovannyye s khronicheskim vospaleniyem nizkoy intensivnosti, u bol’nykh sakharnym diabetom 2 tipa [Clinical and metabolic factors associated with chronic low-grade inflammation in type 2 diabetic patients] // Sakharnyy Diabet – Diabetes Mellitus. 2016; 19 (4): 295–302 (in Russian). DOI: 10.14341/DM7928.Климонтов В.В., Тян Н.В., Фазуллина О.Н., Мякина Н.Е., Лыков А.П., Коненков В.И. Клинические и метаболические факторы, ассоциированные с хроническим воспалением низкой интенсивности, у больных сахарным диабетом 2 типа // Сахарный диабет. 2016; 19 (4): 295–301. DOI: 10.14341/DM7928. Klimontov V.V., Tyan N.V., Fazullina O.N., Myakina N.E., Lykov A.P., Konenkov V.I. Klinicheskiye i metabolicheskiye faktory, assotsiirovannyye s khronicheskim vospaleniyem nizkoy intensivnosti, u bol’nykh sakharnym diabetom 2 tipa [Clinical and metabolic factors associated with chronic low-grade inflammation in type 2 diabetic patients] // Sakharnyy Diabet – Diabetes Mellitus. 2016; 19 (4): 295–302 (in Russian). DOI: 10.14341/DM7928.Коненков В.И., Климонтов В.В., Мякина Н.Е., Тян Н.В., Фазуллина О.Н., Романов В.В. Повышенная концентрация воспалительных цитокинов в сыворотке крови у больных сахарным диабетом 2-го типа с хронической болезнью почек // Терапевтический архив. 2015; 87 (6): 45–49. DOI: 10.17116/terarkh201587645-49. Konenkov V.I., Klimontov V.V., Myakina N.E., Tyan N.V., Fazullina O.N., Romanov V.V. Povyshennaya kontsentratsiya vospalitel’nykh tsitokinov v syvorotke krovi u bol’nykh sakharnym diabetom 2-go tipa s khronicheskoy bolezn’yu pochek [Increased serum concentrations of inflammatory cytokines in type 2 diabetic patients with chronic kidney disease] // Terapevticheskiy Arkhiv – Ter Arkh. 2015; 87 (6): 45–49 (in Russian). DOI: 10.17116/ terarkh201587645-49.Коненков В.И., Климонтов В.В., Мякина Н.Е., Тян Н.В., Фазуллина О.Н., Романов В.В. Повышенная концентрация воспалительных цитокинов в сыворотке крови у больных сахарным диабетом 2-го типа с хронической болезнью почек // Терапевтический архив. 2015; 87 (6): 45–49. DOI: 10.17116/terarkh201587645-49. Konenkov V.I., Klimontov V.V., Myakina N.E., Tyan N.V., Fazullina O.N., Romanov V.V. Povyshennaya kontsentratsiya vospalitel’nykh tsitokinov v syvorotke krovi u bol’nykh sakharnym diabetom 2-go tipa s khronicheskoy bolezn’yu pochek [Increased serum concentrations of inflammatory cytokines in type 2 diabetic patients with chronic kidney disease] // Terapevticheskiy Arkhiv – Ter Arkh. 2015; 87 (6): 45–49 (in Russian). DOI: 10.17116/ terarkh201587645-49.Коненков В.И., Климонтов В.В. Ангиогенез и васкулогенез при сахарном диабете: новые концепции патогенеза и лечения сосудистых заболеваний // Сахарный диабет. 2012; 15 (4): 17–27. DOI: 10.14341/2072-0351- 5533. Konenkov V.I., Klimontov V.V. Angiogenez i vaskulogenez pri sakharnom diabete: novyye kontseptsii patogeneza i lecheniya sosudistykh oslozhneniy [Vasculogenesis and angiogenesis in diabetes mellitus: Novel pathogenetic concepts for treatment of vascular complications] // Sakharnyy Diabet – Diabetes Mellitus. 2012; 15 (4): 17–27 (in Russian). DOI: 10.14341/2072-0351-5533.Коненков В.И., Климонтов В.В. Ангиогенез и васкулогенез при сахарном диабете: новые концепции патогенеза и лечения сосудистых заболеваний // Сахарный диабет. 2012; 15 (4): 17–27. DOI: 10.14341/2072-0351- 5533. Konenkov V.I., Klimontov V.V. Angiogenez i vaskulogenez pri sakharnom diabete: novyye kontseptsii patogeneza i lecheniya sosudistykh oslozhneniy [Vasculogenesis and angiogenesis in diabetes mellitus: Novel pathogenetic concepts for treatment of vascular complications] // Sakharnyy Diabet – Diabetes Mellitus. 2012; 15 (4): 17–27 (in Russian). DOI: 10.14341/2072-0351-5533.Tarr J.M, Kaul K., Chopra M., Kohner E.M., Chibber R. Pathophysiology of diabetic retinopathy // ISRN Ophthalmol. 2013; 2013: 343–560. DOI: 10.1155/2013/343560.Tarr J.M, Kaul K., Chopra M., Kohner E.M., Chibber R. Pathophysiology of diabetic retinopathy // ISRN Ophthalmol. 2013; 2013: 343–560. DOI: 10.1155/2013/343560.McClay J.L., Shabalin A.A., Dozmorov M.G., Adkins D.E., Kumar G., Nerella S., Clark S.L., Bergen S.E.; Swedish Schizophrenia Consortium, Hultman C.M., Magnusson P.K., Sullivan P.F., Aberg K.A., van den Oord E.J. High density methylation QTL analysis in human blood via next-generation sequencing of the methylated genomic DNA fraction // Genome Biology. 2015; 16: 291. DOI: 10.1186/s13059-015-0842-7.McClay J.L., Shabalin A.A., Dozmorov M.G., Adkins D.E., Kumar G., Nerella S., Clark S.L., Bergen S.E.; Swedish Schizophrenia Consortium, Hultman C.M., Magnusson P.K., Sullivan P.F., Aberg K.A., van den Oord E.J. High density methylation QTL analysis in human blood via next-generation sequencing of the methylated genomic DNA fraction // Genome Biology. 2015; 16: 291. DOI: 10.1186/s13059-015-0842-7.Шевченко А.В., Коненков В.И., Прокофьев В.Ф., Повещенко О.В., Лыков А.П., Бондаренко Н.А., Ким И.И. Конституциональные основы уровней спонтанной и индуцированной продукции цитокинов TNA-A, IL-1β, IL-4, IL-6 и IL-10 у здоровых лиц европеоидного населения России // Иммунология. 2016; 37 (5): 232–238. DOI: 10.18821/0206-4952-2016-37-5-232-238. Shevchenko A.V., Konenkov V.I., Prokofiev V.F., Poveschenko O.V., Lykov A.P., Bondarenko N.A., Kim I.I. Konstitutsional’nyye osnovy urovney spontannoy i indutsirovannoy produktsii tsitokinov TNA-A, IL-1b, IL-4, IL-6 i IL-10 u zdorovykh lits yevropeoidnogo naseleniya Rossii [Constitutional basis of the levels of spontaneous and induced production of cytokines TNA-a, IL-1β, IL-4, IL-6 and IL-10 in healthy individuals of the european population of Russia] // Immunologiya – Imminology. 2016; 37 (5): 232–238 (in Russian). DOI: 10.18821/0206-4952-2016-37-5-232-238.Шевченко А.В., Коненков В.И., Прокофьев В.Ф., Повещенко О.В., Лыков А.П., Бондаренко Н.А., Ким И.И. Конституциональные основы уровней спонтанной и индуцированной продукции цитокинов TNA-A, IL-1β, IL-4, IL-6 и IL-10 у здоровых лиц европеоидного населения России // Иммунология. 2016; 37 (5): 232–238. DOI: 10.18821/0206-4952-2016-37-5-232-238. Shevchenko A.V., Konenkov V.I., Prokofiev V.F., Poveschenko O.V., Lykov A.P., Bondarenko N.A., Kim I.I. Konstitutsional’nyye osnovy urovney spontannoy i indutsirovannoy produktsii tsitokinov TNA-A, IL-1b, IL-4, IL-6 i IL-10 u zdorovykh lits yevropeoidnogo naseleniya Rossii [Constitutional basis of the levels of spontaneous and induced production of cytokines TNA-a, IL-1β, IL-4, IL-6 and IL-10 in healthy individuals of the european population of Russia] // Immunologiya – Imminology. 2016; 37 (5): 232–238 (in Russian). DOI: 10.18821/0206-4952-2016-37-5-232-238.Smith A.J., Humphries S.E. Cytokine and cytokine receptor gene polymorphisms and their functionality // Cytokine Growth Factor Rev. 2009; 20 (1): 43–59. DOI: 10.1016/j.cytogfr.2008.11.006.Smith A.J., Humphries S.E. Cytokine and cytokine receptor gene polymorphisms and their functionality // Cytokine Growth Factor Rev. 2009; 20 (1): 43–59. DOI: 10.1016/j.cytogfr.2008.11.006.Коненков В.И., Повещенко О.В., Прокофьев В.Ф., Шевченко А.В. Анализ информативности клинических, функциональных, лабораторных и генетических показателей оценки состояния пациентов, перенесших инфаркт миокарда, в прогнозе ýффективности аутологичной клеточной терапии хронической сердечной недостаточности // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2015; 11 ( 1): 23–29. Konenkov V.I., Poveshchenko O.V., Prokof’yev V.F., Shevchenko A.V. Analiz informativnosti klinicheskikh, funktsional’nykh, laboratornykh i geneticheskikh pokazateley otsenki sostoyaniya patsiyentov, perenesshikh infarkt miokarda, v prognoze effektivnosti autologichnoy kletochnoy terapii khronicheskoy serdechnoy nedostatochnosti [The analysis of clinical, functional, laboratory and genetic parameters values on the condition of patients after myocardial infarction, and prognosis of intramyocardial autologic cell therapy effectiveness for chronic heart failure] // Kardiovaskulyarnaya terapiya i profilaktika – Cardiovascular Therapy and Prevention. 2015; 11 (1): 23–29 (in Russian).Коненков В.И., Повещенко О.В., Прокофьев В.Ф., Шевченко А.В. Анализ информативности клинических, функциональных, лабораторных и генетических показателей оценки состояния пациентов, перенесших инфаркт миокарда, в прогнозе ýффективности аутологичной клеточной терапии хронической сердечной недостаточности // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2015; 11 ( 1): 23–29. Konenkov V.I., Poveshchenko O.V., Prokof’yev V.F., Shevchenko A.V. Analiz informativnosti klinicheskikh, funktsional’nykh, laboratornykh i geneticheskikh pokazateley otsenki sostoyaniya patsiyentov, perenesshikh infarkt miokarda, v prognoze effektivnosti autologichnoy kletochnoy terapii khronicheskoy serdechnoy nedostatochnosti [The analysis of clinical, functional, laboratory and genetic parameters values on the condition of patients after myocardial infarction, and prognosis of intramyocardial autologic cell therapy effectiveness for chronic heart failure] // Kardiovaskulyarnaya terapiya i profilaktika – Cardiovascular Therapy and Prevention. 2015; 11 (1): 23–29 (in Russian).Shannon P., Markiel A., Ozier O., Baliga N.S., Wang J.T., Ramage D., Amin N., Schwikowski B., Ideker T. Cytoscape: a software environment for integrated models of biomolecular interaction networks // Genome Res. 2003; 13 (11): 2498–2504. DOI: 10.1101/gr.1239303.Shannon P., Markiel A., Ozier O., Baliga N.S., Wang J.T., Ramage D., Amin N., Schwikowski B., Ideker T. Cytoscape: a software environment for integrated models of biomolecular interaction networks // Genome Res. 2003; 13 (11): 2498–2504. DOI: 10.1101/gr.1239303.Csermely P., Korcsmáros T., Kiss H.J., London G., Nussinov R. Structure and dynamics of molecular networks: a novel paradigm of drug discovery: a comprehensive review // Pharmacol. Ther. 2013; 138 (3): 333–408. DOI: 10.1016/j.pharmthera.2013.01.016.Csermely P., Korcsmáros T., Kiss H.J., London G., Nussinov R. Structure and dynamics of molecular networks: a novel paradigm of drug discovery: a comprehensive review // Pharmacol. Ther. 2013; 138 (3): 333–408. DOI: 10.1016/j.pharmthera.2013.01.016.Бююль А., Цёфель П. SPSS: искусство обработки информации. Анализ статистических данных и восстановление скрытых закономерностей. СПб: ДиаСофтЮп, 2005: 603. Byuyul’ A., Tsofel’ P. SPSS: iskusstvo obrabotki informatsii. Analiz statisticheskikh dannykh i vosstanovleniye skrytykh zakonomernostey [SPSS: the art of information processing. Analysis of statistical data and the restoration of hidden patterns]. Saint-Petersburg: DiaSoftYup Publ., 2005: 603 (in Russian).Бююль А., Цёфель П. SPSS: искусство обработки информации. Анализ статистических данных и восстановление скрытых закономерностей. СПб: ДиаСофтЮп, 2005: 603. Byuyul’ A., Tsofel’ P. SPSS: iskusstvo obrabotki informatsii. Analiz statisticheskikh dannykh i vosstanovleniye skrytykh zakonomernostey [SPSS: the art of information processing. Analysis of statistical data and the restoration of hidden patterns]. Saint-Petersburg: DiaSoftYup Publ., 2005: 603 (in Russian).Шахмейстер А.Х. Комбинаторика. Статистика. Вероятность. М.: МЦНМО, 2010: 296. Shakhmeyster A.Kh. Kombinatorika. Statistika. Veroyatnost’ [Combinatorics. Statistics.. Probability]. Moscow: MT: MTSNMO Publ., 2010: 296 (in Russian).Шахмейстер А.Х. Комбинаторика. Статистика. Вероятность. М.: МЦНМО, 2010: 296. Shakhmeyster A.Kh. Kombinatorika. Statistika. Veroyatnost’ [Combinatorics. Statistics.. Probability]. Moscow: MT: MTSNMO Publ., 2010: 296 (in Russian).Ma J., Li Y., Zhou F., Xu X., Guo G., Qu Y.. Meta-analysis of association between the Pro12Ala polymorphism of the peroxisome proliferator–activated receptor-γ2 gene and diabetic retinopathy in Caucasians and Asians // Mol. Vis. 2012; 18: 2352–2360.Ma J., Li Y., Zhou F., Xu X., Guo G., Qu Y.. Meta-analysis of association between the Pro12Ala polymorphism of the peroxisome proliferator–activated receptor-γ2 gene and diabetic retinopathy in Caucasians and Asians // Mol. Vis. 2012; 18: 2352–2360.Agarwal A., Soliman M.K., Sepah Y.J., Do D., Nguye Q.D. Diabetic retinopathy: variations in patient therapeutic outcomes and pharmacogenomics // Pharmacogenomics Pers. Med. 2014; 7: 399–409. DOI: 10.2147/ PGPM.S52821.Agarwal A., Soliman M.K., Sepah Y.J., Do D., Nguye Q.D. Diabetic retinopathy: variations in patient therapeutic outcomes and pharmacogenomics // Pharmacogenomics Pers. Med. 2014; 7: 399–409. DOI: 10.2147/ PGPM.S52821.Rodrigues K.F., Pietrani N.T., Sandrim V.C. Association of a large panel of cytokine gene polymorphisms with complications and comorbidities in type 2 diabetes patients // J. Diabetes. Res. 2015; 2015: 605965. DOI: 10.1155/2015/605965.Rodrigues K.F., Pietrani N.T., Sandrim V.C. Association of a large panel of cytokine gene polymorphisms with complications and comorbidities in type 2 diabetes patients // J. Diabetes. Res. 2015; 2015: 605965. DOI: 10.1155/2015/605965.Paine S.K, Sen A., Choudhuri S. Association of tumor necrosis factor α, interleukin 6, and interleukin 10 promoter polymorphism with proliferative diabetic retinopathy in type 2 diabetic subjects // Retina. 2012; 32 (6): 1197–1203. DOI: 10.1097/IAE.0b013e31822f55f3.Paine S.K, Sen A., Choudhuri S. Association of tumor necrosis factor α, interleukin 6, and interleukin 10 promoter polymorphism with proliferative diabetic retinopathy in type 2 diabetic subjects // Retina. 2012; 32 (6): 1197–1203. DOI: 10.1097/IAE.0b013e31822f55f3.Коненков В.И., Шевченко А.В., Прокофьев В.Ф., Климонтов В.В., Королев М.А., Фазуллина О.Н., Лапсина С.А., Королева Е.А. Ассоциации вариантов гена фактора роста сосудистого ýндотелия (VEGF) и генов цитокинов (IL1В, IL4, IL6, IL10, TNFA) c сахарным диабетом 2 типа у женщин // Сахарный диабет. 2012; 15 (3): 4–10. DOI: org/10.14341/2072-0351-6079. Konenkov V.I., Shevchenko A.V., Prokof’yev V.F., Klimontov V.V., Korolev M.A., Fazullina O.N., Lapsina S.A., Koroleva Ye.A. Assotsiatsii variantov gena faktora rosta sosudistogo endoteliya (VEGF) i genov tsitokinov (IL1V, IL4, IL6, IL10, TNFA) c sakharnym diabetom 2 tipa u zhenshchin [Associations of vascular endothelial growth factor (VEGF) gene and cytokine (IL-1B, IL4, IL-6, IL-10, TNFA) genes combinations with type 2 diabetes mellitus in women] // Sakharnyy Diabet – Diabetes Mellitus. 2012; 15 (3): 4–10 (in Russian). DOI: org/10.14341/2072-0351-6079.Коненков В.И., Шевченко А.В., Прокофьев В.Ф., Климонтов В.В., Королев М.А., Фазуллина О.Н., Лапсина С.А., Королева Е.А. Ассоциации вариантов гена фактора роста сосудистого ýндотелия (VEGF) и генов цитокинов (IL1В, IL4, IL6, IL10, TNFA) c сахарным диабетом 2 типа у женщин // Сахарный диабет. 2012; 15 (3): 4–10. DOI: org/10.14341/2072-0351-6079. Konenkov V.I., Shevchenko A.V., Prokof’yev V.F., Klimontov V.V., Korolev M.A., Fazullina O.N., Lapsina S.A., Koroleva Ye.A. Assotsiatsii variantov gena faktora rosta sosudistogo endoteliya (VEGF) i genov tsitokinov (IL1V, IL4, IL6, IL10, TNFA) c sakharnym diabetom 2 tipa u zhenshchin [Associations of vascular endothelial growth factor (VEGF) gene and cytokine (IL-1B, IL4, IL-6, IL-10, TNFA) genes combinations with type 2 diabetes mellitus in women] // Sakharnyy Diabet – Diabetes Mellitus. 2012; 15 (3): 4–10 (in Russian). DOI: org/10.14341/2072-0351-6079.Tyan N.V., Klimontov V.V., Shevchenko A.V., Fazullina O.N., Orlov N.B., Konenkov V.I. Polymorphisms in the gene promoters of IL4, IL6, IL10 and TNFA associated with serum levels of cytokines in type 2 diabetic subjects // Diabetologia. 2016; 59 (S1): 513.Tyan N.V., Klimontov V.V., Shevchenko A.V., Fazullina O.N., Orlov N.B., Konenkov V.I. Polymorphisms in the gene promoters of IL4, IL6, IL10 and TNFA associated with serum levels of cytokines in type 2 diabetic subjects // Diabetologia. 2016; 59 (S1): 513.Климонтов В.В., Тян Н.В., Шевченко А.В., Фазуллина О.Н., Орлов Н.Б., Коненков В.И. Полиморфизмы промоторов генов IL4, IL6, IL10 и TNFA взаимосвязаны с уровнем цитокинов в сыворотке крови у больных сахарным диабетом 2 типа // Цитокины и воспаление. 2016; 15 (2): 186–191. Klimontov V.V., Tyan N.V., Shevchenko A.V., Fazullina O.N., Orlov N.B., Konenkov V.I. Polimorfizmy promotorov genov IL4, IL6, IL10 i TNFA vzaimosvyazany s urovnem tsitokinov v syvorotke krovi u bol’nykh sakharnym diabetom 2 tipa [Polymorphisms in IL4, IL6, IL10 and TNFA gene promoters are related to serum levels of cytokines in type 2 diabetic patients] // Tsitokiny i vospaleniye – Cytokines Inflammation. 2016; 15 (2): 186–191 (in Russian).Климонтов В.В., Тян Н.В., Шевченко А.В., Фазуллина О.Н., Орлов Н.Б., Коненков В.И. Полиморфизмы промоторов генов IL4, IL6, IL10 и TNFA взаимосвязаны с уровнем цитокинов в сыворотке крови у больных сахарным диабетом 2 типа // Цитокины и воспаление. 2016; 15 (2): 186–191. Klimontov V.V., Tyan N.V., Shevchenko A.V., Fazullina O.N., Orlov N.B., Konenkov V.I. Polimorfizmy promotorov genov IL4, IL6, IL10 i TNFA vzaimosvyazany s urovnem tsitokinov v syvorotke krovi u bol’nykh sakharnym diabetom 2 tipa [Polymorphisms in IL4, IL6, IL10 and TNFA gene promoters are related to serum levels of cytokines in type 2 diabetic patients] // Tsitokiny i vospaleniye – Cytokines Inflammation. 2016; 15 (2): 186–191 (in Russian).Klimontov V.V., Shevchenko A.V., Tyan N.V. Serum levels and genetic variants of inflammatory cytokines are associated with coronary artery disease in type 2 diabetic subjects // Diabetes. 2016; 65: 113–114.Klimontov V.V., Shevchenko A.V., Tyan N.V. Serum levels and genetic variants of inflammatory cytokines are associated with coronary artery disease in type 2 diabetic subjects // Diabetes. 2016; 65: 113–114.Климонтов В.В., Тян Н.В., Орлов Н.Б., Шевченко А.В., Прокофьев В.Ф., Мякина Н.Е., Булумбаева Д.М., Коненков В.И. Взаимосвязь уровня фактора роста ýндотелия сосудов в сыворотке крови и полиморфизма гена VEGFA с ишемической болезнью сердца у больных сахарным диабетом 2 типа // Кардиология. 2017; 57 (5): 17–22. DOI: 10.18565/cardio.2017.5.17-22. Klimontov V.V., Tyan N.V., Orlov N.B., Shevchenko A.V., Prokof’yev V.F., Myakina N.Ye., Bulumbayeva D.M., Konenkov V.I. Vzaimosvyaz’ urovnya faktora rosta endoteliya sosudov v syvorotke krovi i polimorfizma gena VEGFA s ishemicheskoy bolezn’yu serdtsa [Polymorphisms in the genes of cytokines and matrix metalloproteinases, associated with coronary artery disease, in type 2 diabetic patients] // Kardiologiya – Kardiologiia. 2017; 57 (5): 17–22 (in Russian). DOI: 10.18565/cardio.2017.5.17-22.Климонтов В.В., Тян Н.В., Орлов Н.Б., Шевченко А.В., Прокофьев В.Ф., Мякина Н.Е., Булумбаева Д.М., Коненков В.И. Взаимосвязь уровня фактора роста ýндотелия сосудов в сыворотке крови и полиморфизма гена VEGFA с ишемической болезнью сердца у больных сахарным диабетом 2 типа // Кардиология. 2017; 57 (5): 17–22. DOI: 10.18565/cardio.2017.5.17-22. Klimontov V.V., Tyan N.V., Orlov N.B., Shevchenko A.V., Prokof’yev V.F., Myakina N.Ye., Bulumbayeva D.M., Konenkov V.I. Vzaimosvyaz’ urovnya faktora rosta endoteliya sosudov v syvorotke krovi i polimorfizma gena VEGFA s ishemicheskoy bolezn’yu serdtsa [Polymorphisms in the genes of cytokines and matrix metalloproteinases, associated with coronary artery disease, in type 2 diabetic patients] // Kardiologiya – Kardiologiia. 2017; 57 (5): 17–22 (in Russian). DOI: 10.18565/cardio.2017.5.17-22.Warlé M.C., Farhan A., Metselaar H.J., Hop W.C.J., Perrey C., Zondervan P.E., Kap M., Kwekkeboom J., Ijzermans J.N.M., Tilanus H.W. Are cytokine gene polymorphisms related to in vitro cytokine production profiles // Liver Transplant. 2003; 9 (2): 170–181. DOI: 10.1053/jlts.2002.50014.Warlé M.C., Farhan A., Metselaar H.J., Hop W.C.J., Perrey C., Zondervan P.E., Kap M., Kwekkeboom J., Ijzermans J.N.M., Tilanus H.W. Are cytokine gene polymorphisms related to in vitro cytokine production profiles // Liver Transplant. 2003; 9 (2): 170–181. DOI: 10.1053/jlts.2002.50014.Zhao K., Xu J., Tian H. Correlation analysis between an IL-6 genetic polymorphism and non-small cell lung cancer prognosis // Genet. Mol. Res. 2016; 15 (1): 15017021. DOI: 10.4238/gmr.15017021.Zhao K., Xu J., Tian H. Correlation analysis between an IL-6 genetic polymorphism and non-small cell lung cancer prognosis // Genet. Mol. Res. 2016; 15 (1): 15017021. DOI: 10.4238/gmr.15017021.Трунов А.Н., Черных Д.В., Еремина А.В., Черных В.В. Цитокины и факторы роста в патогенезе пролиферативной диабетической ретинопатии // Офтальмохирургия. 2017; (1): 93–97. Trunov A.N., Chernykh D.V., Eremin A.V., Chernykh V.V. Citokiny i faktory rosta v patogeneze proliferativnoj diabeticheskoj retinopatii [Cytokines and Growth Factors in the Pathogenesis of Proliferative Diabetic Retinopathy] // Oftal’mohirurgiya – Ophthalmosurgery. 2017; (1): 93– 97 (in Russian).Трунов А.Н., Черных Д.В., Еремина А.В., Черных В.В. Цитокины и факторы роста в патогенезе пролиферативной диабетической ретинопатии // Офтальмохирургия. 2017; (1): 93–97. Trunov A.N., Chernykh D.V., Eremin A.V., Chernykh V.V. Citokiny i faktory rosta v patogeneze proliferativnoj diabeticheskoj retinopatii [Cytokines and Growth Factors in the Pathogenesis of Proliferative Diabetic Retinopathy] // Oftal’mohirurgiya – Ophthalmosurgery. 2017; (1): 93– 97 (in Russian).Simó-Servat O., Hernández C., Simó R. Genetics in Diabetic Retinopathy: Current Concepts and New Insights // Current Genomics. 2013; 14 (5): 289–299. DOI: 10.2174/13892029113149990008.Simó-Servat O., Hernández C., Simó R. Genetics in Diabetic Retinopathy: Current Concepts and New Insights // Current Genomics. 2013; 14 (5): 289–299. DOI: 10.2174/13892029113149990008.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.