Цель

ssmu

Бюллетень сибирской медицины

Bulletin of Siberian Medicine

1682-03631819-3684

Siberian State Medical University, the Ministry of Healthcare of the Russian Federation

10.20538/1682-0363-2017-4-184-194

ssmu-1036

Research Article

ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ

ORIGINAL PAPERS

Связь аллельного полиморфизма генов ангиогенных факторов с развитием генитального эндометриоза, его клиническими проявлениями и эффективностью лечения

Relationship between allelic polymorphism of angiogenesis factor genes and development of genital endometriosis: clinical evidence and treatment efficacy

Кублинский

К. С.

Kublinskiy

K. S.

канд. мед. наук, докторант

кафедра акушерства и гинекологии

634050, г. Томск, Московский тракт, 2

PhD, Doctoral Student of the Department Obstetrics and Gynecology

2, Moskow Тtrakt, Tomsk, 634050

kublinskiy@gmai.com

Уразова

О. И.

Urazova

O. I.

д-р мед. наук, профессор, член-корреспондент РАН

кафедра патофизиологии

634050, г. Томск, Московский тракт, 2

DM, Professor, Corresponding Member of the Russian Academy of Sciences, Department of Рathophysiology

2, Moskow Тtrakt, Tomsk, 634050

Евтушенко

И. Д.

Evtushenko

I. D.

д-р мед. наук, профессор, зав. кафедрой

кафедра акушерства и гинекологии

634050, г. Томск, Московский тракт, 2

DM, Professor, Head of the Department Obstetrics and Gynecology

2, Moskow Тtrakt, Tomsk, 634050

Куценко

И. Г.

Kutsenko

I. G.

д-р мед. наук, профессор

кафедра акушерства и гинекологии

634050, г. Томск, Московский тракт, 2

DM, Professor, Department Obstetrics and Gynecology

2, Moskow Тtrakt, Tomsk, 634050

Ковалева

А. С.

Kovaleva

A. S.

соискатель

кафедра акушерства и гинекологии

634050, г. Томск, Московский тракт, 2

Competitor of the Department of Obstetrics and Gynecology

2, Moskow Тtrakt, Tomsk, 634050

Сибирский государственный медицинский университет (СибГМУ)РоссияSiberian State Medical University (SSMU)Russian Federation

2017

02012018

164184194

2018

Кублинский К.С., Уразова О.И., Евтушенко И.Д., Куценко И.Г., Ковалева А.С.

Kublinskiy K.S., Urazova O.I., Evtushenko I.D., Kutsenko I.G., Kovaleva A.S.

Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.

This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.

https://bulletin.ssmu.ru/jour/article/view/1036

Цель

Цель. Проанализировать связь аллельных вариантов генов ангиогенных факторов с развитием генитального эндометриоза (ГЭ), его клиническими проявлениями и эффективностью лечения.

Материал и методы

Материал и методы. Обследованы 417 женщин с лапароскопически верифицированным ГЭ (основная группа) и 112 женщин без ГЭ (группа контроля). Из них у 358 женщин обеих групп (251 с ГЭ и 107 без ГЭ) определялись полиморфные участки генов ангиогенных факторов G-1154A VEGF, 405C VEGF, T-604C KDR и G-735A Ang2 с помощью ПДРФ-анализа.

Результаты

Результаты. Установлено, что носительство отдельных полиморфных генов факторов ангиогенеза VEGF G-1154A (аллеля А и генотипов GA, АА) и G-405C (С и генотипа GC), KDR T-604C (аллеля С и генотипов ТС и СС), Ang2 G-735A (аллеля А и генотипов СА и GА) и их комбинаций предрасполагает к развитию ГЭ у женщин репродуктивного возраста. К развитию дисменореи при ГЭ предрасполагает носительство генотипа GA полиморфизма G-1154A гена VEGF. При этом тазовые боли и бесплодие при ГЭ и эффективность их гормонального лечения не ассоциированы с носительством отдельных по- лиморфизмов G-405C и G-1154A гена VEGF, T-604C гена KDR, G-735A гена Ang2. Наиболее значимой комбинацией полиморфизмов генов ангиогенных факторов, предрасполагающей к развитию ГЭ, является комбинация VEGF1154GА/KDRTС/Ang2АA, к развитию эндометриоз-ассоциированного бесплодия – комбинация VEGF1154АА/KDRСС/Ang2GG, к эффективному лечению бесплодия при ГЭ – комбинация VEGF1154GG/KDRТC/Ang2AA.

Заключение

Заключение. Полиморфные варианты генов факторов ангиогенеза G-1154A и 405C VEGF, T-604C KDR, G-735A Ang2 (в отдельности или при их комбинации) предрасполагают к развитию ГЭ, ассоциированы с его клиническими проявлениями и эффективностью лечения. Для формирования групп риска развития ГЭ с целью первичной его профилактики и эффективного лечения эндометриоз-ассоциированного бесплодия целесообразно определение комбинаций факторов ангиогенеза VEGF1154GА/KDRTС/Ang2АA, VEGF1154АА/KDRСС/Ang2GG, VEGF1154GG/KDRТC/Ang2AA.

Objective

Objective. To analyze the relationship between allelic variants of angiogenesis factor genes and development of genital endometriosis (GE), its clinical evidence and treatment efficacy.

Material and methods

Material and methods. 417 women with laparoscopically verified GE (main group) and 112 women without GE (control group) were examined. Among 358 women in both groups (251 with GE and 107 without GEregions of polymorphic angiogenesis factor genes G-1154A VEGF, 405C VEGF, T-604C KDR and G-735A Ang2 were identified by RFLP-analysis.

Results

Results. It has been established that carriage of separate polymorphic angiogenesis factor genes VEGF G-1154A (allele А and genotypes GA, АА) and G-405C (allele С and genotype GC), KDR T-604C (allele С and genotypes ТС and СС), Ang2 G-735A (allele А and genotypes СА and GА) and their combinations predispose to GE development in women of reproductive age. Carriage of genotype GA of polymorphism G-1154A of VEGF gene predisposes to the development of dysmenorrhea during GE. Pelvic pains and infertility during GE as well as efficacy of hormone treatment for these problems are not associated with carriage of separate polymorphisms of angiogenesis factor genes G-405C and G-1154A of VEGF gene, T-604C of KDR gene, G-735A of Ang2 gene. The most potent combination of polymorphisms of angiogenesis factor genes which predisposes to the development of GE is VEGF1154GА/KDRTС/Ang2АA, while VEGF1154АА/ KDRСС/Ang2GG combination predisposes to the development to endometriosis-associated infertility, and VEGF1154GG/KDRТC/Ang2AA combination predisposes to efficient treatment of infertility during GE.

Conclusion

Conclusion. Polymorphic variants of angiogenesis factor genes G-1154A and 405C VEGF, T-604C KDR, G-735A Ang2 (separately or in their combinations) predispose to GE development. They are associated with its clinical evidence and treatment efficacy. For the formation of risk groups of GE development for primary prevention of GE and effective treatment of endometriosis-associated infertility it is advisable to identify combinations VEGF1154GА/KDRTС/Ang2АA, VEGF1154АА/KDRСС/Ang2GG, and VEGF1154GG/KDRТC/ Ang2AA of angiogenesis factors.

генитальный эндометриозфакторы ангиогенезааллельный полиморфизм генов

genital endometriosisangiogenesis factorsallelic polymorphism of genes

References1

Адамян Л.В., Кулаков В.И., Андреева Е.Н. Эндометри- озы. М.: Медицина, 2006: 416. Adamyan L.V., Kulakov V.I., Andreeva E.N. Endometriozy [Endometriosis]. M.: Meditsina Publ., 2006: 416 (in Russian).

Богуславская Д.В., Leboviz D.I. Эндометриоз и бес- плодие (обзор литературы) // Проблемы репродукции. 2011; 2: 69–73. https://elibrary.ru/item.asp?id=18948695 Boguslavskaya D.V., Leboviz D.I. Endometrioz i besplodiye (obzor literatury) [Endometriosis and infertility (a review)] // Problemy reproduktsii – Reproduction Problems. 2011; 2: 69–73 (in Russian).

Han S.J., O’Malley B.W. The dynamics of nuclear receptors and nuclear receptor coregulators in the pathogenesis of endometriosis // Hum. Reprod. Update. 2014; 20 (4): 467–484. DOI: 10.1093/humupd/dmu002. Koukoura O., Sifakis S., Spandidos D.A. DNA methylation in endometriosis (Review) // Mol. Med. Rep. 2016; 13 (4): 2939–2948. DOI: 10.3892/mmr.2016.4925.

Дамиров М.М. Современная тактика ведения больных с аденомиозом: практическое руководство. М.: БИНОМ, 2015: 112. Damirov M.M. Sovremennaya taktika vedeniya bol’nykh s adenomiozom: prakticheskoe rukovodstvo [Modern tactics of managing patients with adenomyosis: a practical guide]. M.: BINOM Publ., 2015: 112 (in Russian).

Iwabe T., Harada T., Terakawa N. Role of cytokines in endometriosis-associated infertility // Gynec. Obstet. Invest. 2002; 53 (1): 19–25.

Rocha A.L.L., Reis F.M., Taylor R.N. Angiogenisis and Endometriosis // Obstet. Gynecol. Int. 2013; 2013:8596. DOI: 10.1155/2013/859619.

Nisolle M., Alvarez M.L., Colombo M., Foidart J.M. Pathogenesis of endometriosis // Gynecol. Obstet. Fertil. 2007; 35 (9): 898–903.

Чехонин В.П., Шеин С.А., Корчагина А.А., Гурина О.И. Роль VEGF в развитии неопластического ангиогенеза // Вопросы онкологии. 2012; 32: 23–34. https://elibrary. ru/item.asp?id=17708128 Chekhonin V.P., Shein S.A., Korchagina A.A., Gurina O.I. Rol’ VEGF v razvitii neoplasticheskogo angiogeneza [Role of VEGF in the development of neoplastic angiogenesis] // Voprosy onkologii – Problems of Oncology. 2012; 32: 23–34 (in Russian).

Bilotas M., Meresman G., Buquet R., Sueldo C., Barañao R.I. Effect of vascular endothelial growth factor and interleukin-1beta on apoptosis in endometrial cell cultures from patients with endometriosis and controls // J. Reprod. Immunol. 2010; 84 (2): 193–198. DOI: 10.1016/j. jri.2009.12.002.

Ярмолинская М.И., Денисова В.М. Значение гениталь- ного ýндометриоза в патогенезе бесплодия // Жур- нал акушерства и женских болезней. 2013; LXII (6): 67–77. https://elibrary.ru/item.asp?id=21280646 Yarmolinskaya M.I., Denisova V.M. Znacheniye genital’nogo endometrioza v patogeneze besplodiya [Importance of genital endometriosis in pathogenesis of infertility] // Zhurnal akusherstva i zhenskikh boleznei – Journal of Obstetrics and Gynecological Diseases. 2013; LXII (6): 67–77 (in Russian).

Кузнецова И.В. Роль ангиогенеза в патогенезе ýндо- метриоза // Акушерство и гинекология. 2011; 5: 16– 22. https://elibrary.ru/item.asp?id=18085318] Kuznetsova I.V. Rol’ angiogeneza v patogeneze endometrioza [Role of angiogenesis in the pathogenesis of endometriosis] // Akusherstvo i ginekologiya – Obstetrics and Gynecology. 2011; 5: 16–22 (in Russian).

Волкова Л.В., Аляутдина О.С. Клинико-диагностиче- ское значение сосудисто-ýндотелиального фактора роста при неудачных попытках ЭКО // Акушерство и гинекология. 2011; 4: 126–129. https://elibrary.ru/item. asp?id=18082091 Volkova L.V., Alyautdina O.S. Kliniko-diagnosticheskoye znacheniye sosudisto-endotelial’nogo faktora rosta pri neudachnykh popytkakh EKO [The clinical and diagnostic value of vascular endo-thelial growth factor on IVF attemps] // Akusherstvo i ginekologiya – Obstetrics and Gynecology. 2011; 4: 126–129 (in Russian).

Белокурова М.В., Панина О.Б., Савельева Г.М., Самоходская Л.М., Садекова О.Н., Ткачук В.А., Крамаренко М.П. Аллельный полиморфизм генов ангиогенных фак- торов у пациенток с неудачными попытками ýкстракор- порального оплодотворения // Вестник РУДН, серия Медицина. Акушерство и гинекология. 2012; 5: 40–47. Belokurova M.V., Panina O.B., Savel’eva G.M., Samokhodskaya L.M., Sadekova O.N., Tkachuk V.A., Kramarenko M.P. Allel’nyy polimorfizm genov angiogennykh faktorov u patsiyentok s neudachnymi popytkami ekstrakorporal’nogo oplodotvoreniya [Allele gene polymorphism of angiogenesis factors at patients with repeated IVF failure] // Vestnik RUDN, seriya Meditsina. Akusherstvo i ginekologiya – Bulletin of Peoples’ Friendship University, series Medicine. Оbstetrics and Ginecology. 2012; 5: 40–47 (in Russian).

Бурлев А.В., Бурлев В.А., Ильясова Н.А., Сокологор- ский С.В., Шифман Е.М. Ангиогенные факторы роста в спинно-мозговой жидкости беременных при комби- нированной спинально-ýпидуральной анестезии при плановой операции кесарева сечения // Анестезиоло- гия и реаниматология. 2012; 6: 39–44. https://elibrary. ru/item.asp?id=18687471 Burlev A.V., Burlev V.A., Il’yasova N.A., Sokologorskii S.V., Shifman E.M. Angiogennyye faktory rosta v spinno-mozgovoy zhidkosti beremennykh pri kombinirovannoy spinal’no-epidural’noy anestezii pri planovoy operatsii kesareva secheniya [Angiogenic growth factors in the cerebrospinal liquid of pregnant woman during planned cesarean section under combined spinal-epidural anaesthesia] // Anesteziologiya i reanimatologiya – Anesthesiology and Reanimatology. 2012; 6: 39–44 (in Russian).

Brogan I.J., Khan N., Isaac K., Hutchinson J.A., Pravica V., Hutchinson I.V. Novel polymorphisms in the promoter and 5’ UTR regions of the human vascular endothelial growth factor gene // Hum. Immunol. 1999; 60: 1245–1249.

Bhanoori М., Arvind Babu К., Pavankumar Reddy N.G., Lakshmi Rao N.G., Zondervan К., Deenadayal М., Kennedy S., Shivaji S. The vascular endothelial growth factor (VEGF) +405G>C 5′-untranslated region polymorphism and increased risk of endometriosis in South Indian women: a case control study // Hum. Reprod. 2005; 20 (7): 1844–1849. DOI.org/10.1093/humrep/deh852.

Huang C., Xu Y., Li X., Wang W. Vascular endothelial growth factor A polymorphisms and age-related macular degeneration: a systematic review and meta-analysis // Mol. Vis. 2013; 19: 1211–1221.

Hoeben A., Landuyt B., Highley M.S. Vascular endothelial growth factor and angiogenesis // Pharmacol. Rev. 2004; 56 (4): 549–580.

Lamp M., Saare M., Laisk T., Karro H., Kadastik U., Metspalu A., Peters M., Salumets A. Genetic variations in vascular endothelial growth factor but not in angiotensin I-converting enzyme genes are associated with endometriosis in Estonian women // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2010; 153(1): 85–89. DOI: 10.1016/j. ejogrb.2010.07.021.

Li Y.Z., Wang L.J., Li X., Li S.L., Wu Z.H., Gong L., Zhang X.D. Vascular endothelial growth factor gene polymorphisms contribute to the risk of endometriosis: an updated systematic review and meta-analysis of 14 case-control studie // Genet. Mol. Res. 2013; 12 (2): 1035–1044. DOI: 10.4238/2013.April.2.20.

Liu Q., Li Y., Zhao J., Sun D.L., Duan Y.N., Wang N., Zhou R.M., Kang S. Association of polymorphisms -1154G/A and -2578C/A in the vascular endothelial growth factor gene with decreased risk of endometriosis in Chinese women // Hum. Reprod. 2009; 24(10): 2660–2666. DOI:10.1093/humrep/dep208.

Fang F., Gong L., Wang X., Zhang L. The association between vascular endothelial growth factor (VEGF) +405G>C genetic polymorphism and endometriosis // Exp. Biol. Med. 2015; 240 (9): 1177–1182. DOI: 10.1177/1535370214564752.

Trovó de Marqui A.B. Genetic polymorphisms and endometriosis: contribution of genes that regulate vascular function and tissue remodeling // Rev. Assoc. Med. Bras. 2012; 58 (5): 620–632. DOI.org/10.1590/S0104- 42302012000500022.

Góralczyk В., Smolarz В., Romanowicz Н., Szyłło К. Single nucleotide polymorphisms of VEGF gene in endometriosis // Pol. Merkur. Lekarski. 2012; 32 (189): 151–153.

Jiang Y., Tang J.Y., Wu Y., Zhao T.F. Vascular endothelial growth factor gene polymorphisms and the risk of endometriosis: a systematic review // Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. 2012; 47 (3): 179–184.

Vanaja M.C., Rozati R., Nassaruddin K., Vishnupriya S. Association of VEGF +405G>C polymorphism with endometriosis // Front. Biosci. (Elite Ed). 2013; 5: 748–754.

Wang Y., Zheng Y., Zhang W., Yu H., Lou K., Zhang Y., Qin Q., Zhao B., Yang Y., Hui R. Polymorphisms of KDR gene are associated with coronary heart disease // J. Am. Coll. Cardiol. 2007; 50 (8): 760-767.

Machado D.E., Abrão M.S., Berardo P.T., Takiya C.M., Nasciutti L.E. Vascular density and distribution of vascular endothelial growth factor (VEGF) and its receptor VEGFR-2 (Flk-1) are significantly higher in patients with deeply infiltrating endometriosis affecting the rectum. // Fertil. Steril. 2008; 90 (1): 148-155.

Su M.T., Lin S.H., Lee I.W., Chen Y.C., Hsu C.C., Pan H.A., Kuo P.L. Polymorphisms of endocrine gland-derived vascular endothelial growth factor gene and its receptor genes are associated with recurrent pregnancy loss // Hum. Reprod. 2010; 25 (11): 2923–2930. DOI: 10.1093/humrep/deq256.

Hur S.E., Lee J.Y., Moon H.S., Chung H.W. Angiopoietin-1, angiopoietin-2 and Tie-2 expression in eutopic endometrium in advanced endometriosis // Mol. Hum. Reprod. 2006; 12 (7): 421–426.

Jingting C., Yangde Z., Yi Z., Mengxiong L., Rong Y., Yu Z., Guoqing P., Lixiu P. Expression of heparanase and angiopoietin-2 in patients with endometriosis // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2008; 136 (2): 199–209.

Bourlev V., Iljasova N., Adamyan L., Larsson A., Olovsson M. Signs of reduced angiogenic activity after surgical removal of deeply infiltrating endometriosis // Fertil. Steril. 2010; 94 (1): 52–57. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2009.02.019.

Vodolazkaia A., Yesilyurt B.T., Kyama C.M., Bokor A., Schols D., Huskens D., Meuleman C., Peeraer K., Tomassetti C., Bossuyt X., Lambrechts D., D’Hooghe T., Fassbender A. Vascular endothelial growth factor pathway in endometriosis: genetic variants and plasma biomarkers // Fertil. Steril. 2016; 105 (4): 988–996. DOI: 10.1016/j. fertnstert.2015.12.016.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.