ssmuБюллетень сибирской медициныBulletin of Siberian Medicine1682-03631819-3684Siberian State Medical University, the Ministry of Healthcare of the Russian Federation10.20538/1682-0363-2017-4-220-232ssmu-1039Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL PAPERSРоль стволовых и прогениторных клеток в регенерации поджелудочной железы и семенников при метаболических нарушенияхThe role of stem and progenitor cells in the regeneration of the pancreas and testes in metabolic disordersПахомоваА. В.PakhomovaA. V.

канд. мед. наук, науч. сотрудник

лаборатория регенеративной фармакологии

634028, г. Томск, пр. Ленина, 3 

PhD, Researcher, Laboratory of Regenerative Pharmacology

3, Lenin Str., Tomsk, 634028

angelinapakhomova2011@gmail.comПершинаО. В.PershinaO. V.

д-р мед. наук, ст. науч. сотрудник

лаборатория регенеративной фармакологии

634028, г. Томск, пр. Ленина, 3 

DM, Senior Researcher, Laboratory of Regenerative Pharmacology

3, Lenin Str., Tomsk, 634028

КрупинВ. А.KrupinV. A.

канд. мед. наук, лаборант-исследователь

лаборатория регенеративной фармакологии

634028, г. Томск, пр. Ленина, 3 

PhD, Researcher, Laboratory of Regenerative Pharmacology

3, Lenin Str., Tomsk, 634028

ЕрмолаеваЛ. А.ErmolaevaL. A.

канд. мед. наук, науч. сотрудник

лаборатория лекарственной фармакологии

634028, г. Томск, пр. Ленина, 3 

PhD, Researcher, Laboratory of Drug Toxicology

3, Lenin Str., Tomsk, 634028

ЕрмаковаН. Н.ErmakovaN. N.

канд. мед. наук, науч. сотрудник

лаборатория регенеративной фармакологии

634028, г. Томск, пр. Ленина, 3 

PhD, Researcher, Laboratory of Regenerative Pharmacology

3, Lenin Str., Tomsk, 634028

КудряшоваА. И.KudryashovaA. I.

аспирант

лаборатория регенеративной фармакологии

634028, г. Томск, пр. Ленина, 3 

Gaduate Student, Laboratory of Regenerative Pharmacology

3, Lenin Str., Tomsk, 634028

ДыгайА. М.DygaiA. M.

д-р мед. наук, профессор, академик РАН, науч. руководитель учреждения

634028, г. Томск, пр. Ленина, 3 

DM, Professor, Academician of RAS, Scientific Head of Institute

3, Lenin Str., Tomsk, 634028

ПанЭ. С.PanE. S.

лаборант-исследователь

лаборатория регенеративной фармакологии

634028, г. Томск, пр. Ленина, 3 

Junior Researcher, Laboratory of Regenerative Pharmacology

3, Lenin Str., Tomsk, 634028

РыбалкинаО. Ю.RybalkinaO. Yu.

канд. биол. наук, науч. сотрудник

лаборатория онкофармакологии

634028, г. Томск, пр. Ленина, 3 

PhD, Researcher, Laboratory of Oncopharmacology

3, Lenin Str., Tomsk, 634028

СкурихинЕ. Г.SkurikhinE. G.

д-р мед. наук, профессор, зав. лабораторией

лаборатория регенеративной фармакологии

634028, г. Томск, пр. Ленина, 3 

DM, Professor, Head of the Laboratory of Regenerative Pharmacology

3, Lenin Str., Tomsk, 634028

Научно-исследовательский институт фармакологии и регенеративной медицины (НИИФиРМ) имени Е.Д. Гольдберга, Томский национальный исследовательский медицинский центр (ТНИМЦ) Российской академии наук (РАН)РоссияGoldberg Research Institute of Pharmacology and Regenerative Medicine (GRIPRM), Tomsk National Research Medical Centre (TNRMC), Russian Academy of Sciences (RAS)Russian Federation201702012018164220232Copyright © Пахомова А.В., Першина О.В., Крупин В.А., Ермолаева Л.А., Ермакова Н.Н., Кудряшова А.И., Дыгай А.М., Пан Э.С., Рыбалкина О.Ю., Скурихин Е.Г., 20182018Пахомова А.В., Першина О.В., Крупин В.А., Ермолаева Л.А., Ермакова Н.Н., Кудряшова А.И., Дыгай А.М., Пан Э.С., Рыбалкина О.Ю., Скурихин Е.Г.Pakhomova A.V., Pershina O.V., Krupin V.A., Ermolaeva L.A., Ermakova N.N., Kudryashova A.I., Dygai A.M., Pan E.S., Rybalkina O.Y., Skurikhin E.G.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://bulletin.ssmu.ru/jour/article/view/1039

Цель исследования ‒ изучить регенеративный потенциал стволовых и прогениторных клеток поджелудочной железы и семенников при метаболических нарушениях.

Материал и методы

Материал и методы. Эксперименты проведены на мышах линии C57Bl/6. Метаболические нарушения моделировали стрептозотоцином и жировой диетой. Морфологические методы использовали для оценки морфопатологических изменений поджелудочной железы и тестикулярной ткани, фертильности. В иммуногистохимических исследованиях изучалась экспрессия инсулина в островках Лангерганса, CD16 – в семенниках. Биохимическими методами и методом иммуноферментного анализа в биологических образцах оценивали липидный спектр, глюкозу, медиаторы воспаления, тестостерон и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид. Цитометрическими методами исследовали поверхностные антигены стволовых и прогениторных клеток, культуральные методы и трансплантационный тест позволили изучить регенераторный потенциал стволовых и прогениторных клеток.

Результаты

Результаты. Введение стрептозотоцина и жировая диета вызывали нарушение обмена липидов, тестостерона, глюкозы и инсулинорезистентности у мышей самцов линии C57BL/6. Вследствие метаболических нарушений развивались воспаление, диабет 2 типа, астено- и олигозооспермия, снижался индекс плодовитости. При метаболических нарушениях наблюдали увеличение количества олигопотентных предшественников β-клеток (CD45–TER119–CD133+CD49flow) и предшественников гемангиогенеза (CD45–TER119–cKit+Flk-1+) в поджелудочной железе, сперматогониальных стволовых клеток (CD117- CD90+и CD117+CD90+) и предшественников гемангиогенеза (CD45–TER119–cKit+Flk-1+) в семенниках. Стволовые и прогениторные клетки демонстрировали высокую клональную активность и потенциал к самообновлению, способность дифференцироваться в зрелые клетки in vitro, эффективно приживлялись в травмированной ткани.

Заключение

Заключение. В экспериментах in vitro и in vivo выявлен высокий регенеративный потенциал пред- шественников гемангиогенеза и инсулин-продуцирующих β-клеток,  сперматогониальных стволовых клеток мышей самцов линии C57BL/6 при метаболических нарушениях. Низкие темпы регенерации микроциркуляторного русла, инсулин-продуцирующих β-клеток и половых клеток при метаболических нарушениях связаны с ингибирующим действием диабетических факторов и воспаления на стволовые и прогениторные клетки. 

The aim of this research was to investigate the regenerative potential of stem and progenitor cells derived from the pancreas and testes in metabolic disorders.

Materials and methods

Materials and methods. The experiments were performing on C57Bl/6 mice. Metabolic disorders (MD) were modeling by streptozotocin and fat diet. Morphological methods were used to assess morphopathological changes in the pancreas and testicular tissue and fertility. We investigated the insulin expression in the islets of Langerhans, CD16 in testes by immunohistochemical methods. We evaluated the blood lipids, level of glucose, inflammatory mediators, testosterone and a glucose-dependent insulinotropic polypeptide levels in biological samples by biochemical methods and ELISA. We used cytometric methods to study the surface markers of stem and progenitor cells, culture methods and transplantation test to investigate the regenerative potential of stem and progenitor cells.

Results

Results. After streptozotocin injection and fatty diet we observed the metabolic imbalance of lipids, testosterone, glucose and insulin resistance in C57BL/6 male mice. The inflammation, type 2 diabetes, asthenoand oligozoospermia were developed and the fertility index was decreased after the metabolic disorders. We observed the increase of oligopotent β-cell precursors (CD45- TER119- CD133+CD49flow) and precursors of hemangiogenesis (CD45- TER119- cKit-1+Flk-1+) count in the pancreas, spermatogonial stem cells (CD117- CD90+ and CD117+CD90+) and precursors of hemangiogenesis (CD45- TER119- cKit-1+Flk-1+) in the testes in MD. Stem and progenitor cells had a high clonal activity and self-renewal capacity, the ability to differentiate into mature cells in vitro, the effective engrafment in injured tissue.

метаболические нарушениявоспалениедиабетгипогонадизмсперматогониальные стволовые клеткипредшественники гемангиогенезапредшественники β-клетокрегенерацияmetabolic disordersinflammationdiabetes mellitushypogonadismspermatogonial stem cellsprecursors of hemangiogenesisprecursors of β-cellsregenerationАвторы выражают свою признательность генеральному директору ООО «ФАРМИНТЕРПРАЙСЕЗ» канд. хим. наук Небольсину Владимиру Евгеньевичу за предоставленные реактивы.ReferencesРекомендации ýкспертов Всероссийского научного общества кардиологов по диагностике и лечению метаболического синдрома. Второй пересмотр // Практическая медицина. 2010; 44: 81–101. Rekomendatsii ekspertov Vserossiyskogo nauchnogo obshchestva kardiologov po diagnostike i lecheniyu metabolicheskogo sindroma. Vtoroy peresmotr [Recommendations of the experts of the All-russian scientific society of cardiologists on diagnosis and treatment of metabolic syndrome. Second revision] // Prakticheskaya meditsina – Practical Medicine. 2010; 44: 81–101 (in Russian).Рекомендации ýкспертов Всероссийского научного общества кардиологов по диагностике и лечению метаболического синдрома. Второй пересмотр // Практическая медицина. 2010; 44: 81–101. Rekomendatsii ekspertov Vserossiyskogo nauchnogo obshchestva kardiologov po diagnostike i lecheniyu metabolicheskogo sindroma. Vtoroy peresmotr [Recommendations of the experts of the All-russian scientific society of cardiologists on diagnosis and treatment of metabolic syndrome. Second revision] // Prakticheskaya meditsina – Practical Medicine. 2010; 44: 81–101 (in Russian).Мамедов М.Н. Руководство по диагностике и лечению метаболического синдрома: Методические рекомендации. М., 2004: 72. Mamedov M.N. Rukovodstvo po diagnostike i lecheniyu metabolicheskogo sindroma: Metodicheskie rekomendatsii [Manual on diagnosis and treatment of metabolic syndrome: Methodological recommendations]. M., 2004: 72 (in Russian).Мамедов М.Н. Руководство по диагностике и лечению метаболического синдрома: Методические рекомендации. М., 2004: 72. Mamedov M.N. Rukovodstvo po diagnostike i lecheniyu metabolicheskogo sindroma: Metodicheskie rekomendatsii [Manual on diagnosis and treatment of metabolic syndrome: Methodological recommendations]. M., 2004: 72 (in Russian).Чазова И.Е., Мычка В.Б. Метаболический синдром. М.: Медиа Медика, 2004: 168. Chazova I.E., Mychka V.B. Metabolicheskiy sindrom [Metabolic Syndrome]. M.: Media Medika Publ., 2004: 168 (in Russian).Чазова И.Е., Мычка В.Б. Метаболический синдром. М.: Медиа Медика, 2004: 168. Chazova I.E., Mychka V.B. Metabolicheskiy sindrom [Metabolic Syndrome]. M.: Media Medika Publ., 2004: 168 (in Russian).Кравец Е.Б., Самойлова Ю.Г., Матюшева Н.Б., Буланова А.А., Дорохова В.В., Ядмаа О. Метаболический синдром в общеврачебной практике // Бюллетень сибирской медицины. 2008; 1: 80–87. Kravets E.B., Samoylova Yu.G., Matyusheva N.B., Bulanova A.A., Dorokhova V.V., Yadmaa O. Metabolicheskiy sindrom v obshchevrachebnoy praktike [Metabolic syndrome in general medical practice] // Byulleten’ sibirskoy meditsiny – Bulletin of Siberian Medicine. 2008; 1: 80–87 (in Russian).Кравец Е.Б., Самойлова Ю.Г., Матюшева Н.Б., Буланова А.А., Дорохова В.В., Ядмаа О. Метаболический синдром в общеврачебной практике // Бюллетень сибирской медицины. 2008; 1: 80–87. Kravets E.B., Samoylova Yu.G., Matyusheva N.B., Bulanova A.A., Dorokhova V.V., Yadmaa O. Metabolicheskiy sindrom v obshchevrachebnoy praktike [Metabolic syndrome in general medical practice] // Byulleten’ sibirskoy meditsiny – Bulletin of Siberian Medicine. 2008; 1: 80–87 (in Russian).Тишова Ю.А., Калинченко С.Ю. Роль коррекции гипогонадизма в лечении метаболического синдрома у мужчин и аспекты безопасности терапии препаратом тестостерона пролонгированного действия // Ожирение и метаболизм. 2010; 2: 36–43. Tishova Yu.A., Kalinchenko S.Yu. Rol’ korrektsii gipogonadizma v lechenii metabolicheskogo sindroma u muzhchin i aspekty bezopasnosti terapii preparatom testosterona prolongirovannogo deystviya [The role of correction of hypogonadism in the treatment of metabolic syndrome in men and safety aspects of testosterone with prolonged action] // Ozhirenie i metabolism – Obesity and Metabolism. 2010; 2: 36–43 (in Russian).Тишова Ю.А., Калинченко С.Ю. Роль коррекции гипогонадизма в лечении метаболического синдрома у мужчин и аспекты безопасности терапии препаратом тестостерона пролонгированного действия // Ожирение и метаболизм. 2010; 2: 36–43. Tishova Yu.A., Kalinchenko S.Yu. Rol’ korrektsii gipogonadizma v lechenii metabolicheskogo sindroma u muzhchin i aspekty bezopasnosti terapii preparatom testosterona prolongirovannogo deystviya [The role of correction of hypogonadism in the treatment of metabolic syndrome in men and safety aspects of testosterone with prolonged action] // Ozhirenie i metabolism – Obesity and Metabolism. 2010; 2: 36–43 (in Russian).Бутрова С.А., Дзогоева Ф.Х. Висцеральное ожирение – ключевое звено метаболического синдрома // Ожирение и метаболизм. 2004; 1: 10–16. Butrova S.A., Dzogoeva F.Kh. Vistseral’noe ozhirenie – klyuchevoe zveno metabolicheskogo sindroma [The role of correction of hypogonadism in the treatment of metabolic syndrome in men and aspects of safety of therapy with a long-acting testosterone drug] // Ozhirenie i metabolism – Obesity and Metabolism. 2004; 1: 10–16 (in Russian).Бутрова С.А., Дзогоева Ф.Х. Висцеральное ожирение – ключевое звено метаболического синдрома // Ожирение и метаболизм. 2004; 1: 10–16. Butrova S.A., Dzogoeva F.Kh. Vistseral’noe ozhirenie – klyuchevoe zveno metabolicheskogo sindroma [The role of correction of hypogonadism in the treatment of metabolic syndrome in men and aspects of safety of therapy with a long-acting testosterone drug] // Ozhirenie i metabolism – Obesity and Metabolism. 2004; 1: 10–16 (in Russian).Мкртумян А.М. Особенности течения и лечения нарушений углеводного обмена при метаболическом синдроме // Сердце. 2005; 4–5 (23): 273–276. Mkrtumyan A.M. Osobennosti techeniya i lecheniya narusheniy uglevodnogo obmena pri metabolicheskom sindrome [Features of the course and treatment of disorders of carbohydrate metabolism in metabolic syndrome] // Serdtse – Russian Heart Journal. 2005; 4–5 (23): 273–276 (in Russian).Мкртумян А.М. Особенности течения и лечения нарушений углеводного обмена при метаболическом синдроме // Сердце. 2005; 4–5 (23): 273–276. Mkrtumyan A.M. Osobennosti techeniya i lecheniya narusheniy uglevodnogo obmena pri metabolicheskom sindrome [Features of the course and treatment of disorders of carbohydrate metabolism in metabolic syndrome] // Serdtse – Russian Heart Journal. 2005; 4–5 (23): 273–276 (in Russian).Мамедов М.Н. Возможны ли диагностика и лечение метаболического синдрома в реальной практике? // Лечащий врач. 2006; 6: 34–39. Mamedov M.N. Vozmozhny li diagnostika i lechenie metabolicheskogo sindroma v real’noy praktike? [Is it possible to diagnose and treat the metabolic syndrome in real practice?] // Lechashchiy vrach. 2006; 6: 34–39 (in Russian).Мамедов М.Н. Возможны ли диагностика и лечение метаболического синдрома в реальной практике? // Лечащий врач. 2006; 6: 34–39. Mamedov M.N. Vozmozhny li diagnostika i lechenie metabolicheskogo sindroma v real’noy praktike? [Is it possible to diagnose and treat the metabolic syndrome in real practice?] // Lechashchiy vrach. 2006; 6: 34–39 (in Russian).Rask-Madsen C., Kahn C. R. Tissue-specific insulin signaling, metabolic syndrome and cardiovascular disease // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2012; 32 (9): 2052– 2059. DOI: 10.1161/ATVBAHA. 111.241919.Rask-Madsen C., Kahn C. R. Tissue-specific insulin signaling, metabolic syndrome and cardiovascular disease // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2012; 32 (9): 2052– 2059. DOI: 10.1161/ATVBAHA. 111.241919.Урясьев О.М., Горбунова Д.Ю., Щербакова О.Н., Пыко А.А. Метаболический синдром – нерешенная проблема медицины и современного общества // Вестник Смоленской государственной медицинской академии. 2017; 16 (1): 160–164. Uryas’ev O.M., Gorbunova D.Yu., Shcherbakova O.N., Pyko A.A. Metabolicheskiy sindrom – nereshennaya problema meditsiny i sovremennogo obshchestva [Metabolic syndrome - the unresolved problem of medicine and modern society] // Vestnik Smolenskoy gosudarstvennoy meditsinskoy akademii. 2017; 16 (1): 160–164 (in Russian).Урясьев О.М., Горбунова Д.Ю., Щербакова О.Н., Пыко А.А. Метаболический синдром – нерешенная проблема медицины и современного общества // Вестник Смоленской государственной медицинской академии. 2017; 16 (1): 160–164. Uryas’ev O.M., Gorbunova D.Yu., Shcherbakova O.N., Pyko A.A. Metabolicheskiy sindrom – nereshennaya problema meditsiny i sovremennogo obshchestva [Metabolic syndrome - the unresolved problem of medicine and modern society] // Vestnik Smolenskoy gosudarstvennoy meditsinskoy akademii. 2017; 16 (1): 160–164 (in Russian).Mamedov M., Suslonova N., Lisenkova I. Metabolic syndrome prevalence in Russia: Prelimonary results of a cross-sectional population study // Diab. Vasc. Dis. Res. 2007; 4(1): 46–47.Mamedov M., Suslonova N., Lisenkova I. Metabolic syndrome prevalence in Russia: Prelimonary results of a cross-sectional population study // Diab. Vasc. Dis. Res. 2007; 4(1): 46–47.Волков В.П. Метаболический синдром: история вопроса // Universum: медицина и фармакология. 2017; 38 (4): 36–45. Volkov V.P. Metabolicheskiy sindrom: istoriya voprosa [Metabolic syndrome: the history of the issue] // Universum: meditsina i farmakologiya. 2017; 38 (4): 36–45 (in Russian).Волков В.П. Метаболический синдром: история вопроса // Universum: медицина и фармакология. 2017; 38 (4): 36–45. Volkov V.P. Metabolicheskiy sindrom: istoriya voprosa [Metabolic syndrome: the history of the issue] // Universum: meditsina i farmakologiya. 2017; 38 (4): 36–45 (in Russian).Метаболический синдром / под ред. чл.-корр. РАМН Г.Е. Ройтберг. М.: МЕД Пресс-информ. 2007: 224. Metabolicheskiy sindrom [Metabolicheskiy sindrom] / pod red. chl.-korr. RAMN G.E. Roytberg. M.: MED Press-inform Publ., 2007: 224 (in Russian).Метаболический синдром / под ред. чл.-корр. РАМН Г.Е. Ройтберг. М.: МЕД Пресс-информ. 2007: 224. Metabolicheskiy sindrom [Metabolicheskiy sindrom] / pod red. chl.-korr. RAMN G.E. Roytberg. M.: MED Press-inform Publ., 2007: 224 (in Russian).Ольховский Д.В. Гиперурикемия и метаболический синдром у больных хронической сердечной недостаточностью // Медицина сегодня и завтра. 2007; 3: 82–86. Ol’khovskiy D.V. Giperurikemiya i metabolicheskiy sindrom u bol’nykh khronicheskoy serdechnoy nedostatochnost’yu [Hyperuricemia and metabolic syndrome in patients with chronic heart failure] // Meditsina segodnya i zavtra. 2007; 3: 82–86 (in Russian).Ольховский Д.В. Гиперурикемия и метаболический синдром у больных хронической сердечной недостаточностью // Медицина сегодня и завтра. 2007; 3: 82–86. Ol’khovskiy D.V. Giperurikemiya i metabolicheskiy sindrom u bol’nykh khronicheskoy serdechnoy nedostatochnost’yu [Hyperuricemia and metabolic syndrome in patients with chronic heart failure] // Meditsina segodnya i zavtra. 2007; 3: 82–86 (in Russian).Мамедов М. Н. Школа по диагностике и лечению гиперлипидемий: пособие для врачей. М.: Изд. Пфайзер, 2007: 317. Mamedov M. N. Shkola po diagnostike i lecheniyu giperlipidemiy (Posobie dlya vrachey) [School for the diagnosis and treatment of hyperlipidemia: a manual for doctors]. M.: Izd. Pfayzer Publ., 2007: 317 (in Russian).Мамедов М. Н. Школа по диагностике и лечению гиперлипидемий: пособие для врачей. М.: Изд. Пфайзер, 2007: 317. Mamedov M. N. Shkola po diagnostike i lecheniyu giperlipidemiy (Posobie dlya vrachey) [School for the diagnosis and treatment of hyperlipidemia: a manual for doctors]. M.: Izd. Pfayzer Publ., 2007: 317 (in Russian).Оганов Р.Г. Современные представления о метаболическом синдроме: понятие, ýпидемиология, риск раз- вития сердечно-сосудистых осложнений и сахарного диабета // Международный эндокринологический журнал. 2008; 6 (18): 15–21. Oganov R.G. Sovremennye predstavleniya o metabolicheskom sindrome: ponyatie, epidemiologiya, risk razvitiya serdechno-sosudistykh oslozhneniy i sakharnogo diabeta [Modern concepts of the metabolic syndrome: concept, epidemiology, risk of cardiovascular complications and diabetes mellitus, International] // Mezhdunarodnyy endokrinologicheskiy zhurnal – Endocrinology Journal. 2008; 6 (18): 15–21 (in Russian).Оганов Р.Г. Современные представления о метаболическом синдроме: понятие, ýпидемиология, риск раз- вития сердечно-сосудистых осложнений и сахарного диабета // Международный эндокринологический журнал. 2008; 6 (18): 15–21. Oganov R.G. Sovremennye predstavleniya o metabolicheskom sindrome: ponyatie, epidemiologiya, risk razvitiya serdechno-sosudistykh oslozhneniy i sakharnogo diabeta [Modern concepts of the metabolic syndrome: concept, epidemiology, risk of cardiovascular complications and diabetes mellitus, International] // Mezhdunarodnyy endokrinologicheskiy zhurnal – Endocrinology Journal. 2008; 6 (18): 15–21 (in Russian).Wespes E. Metabolic syndrome and hypogonadism // European Urology Supplements. 2013; 12 (2): 2–6. DOI: 10.1016/j.eursup.2013.03.003.Wespes E. Metabolic syndrome and hypogonadism // European Urology Supplements. 2013; 12 (2): 2–6. DOI: 10.1016/j.eursup.2013.03.003.Калинченко С.Ю., Тишова Ю.А. Роль коррекции гипогонадизма в лечении метаболического синдрома у мужчин // Ожирение и метаболизм. 2006; 2: 48–51. Kalinchenko S.Yu., Tishova Yu.A. Rol’ korrektsii gipogonadizma v lechenii metabolicheskogo sindroma u muzhchin [The role of correction of hypogonadism in the treatment of metabolic syndrome in men] // Ozhirenie i metabolism – Obesity and Metabolism. 2006; 2: 48–51 (in Russian).Калинченко С.Ю., Тишова Ю.А. Роль коррекции гипогонадизма в лечении метаболического синдрома у мужчин // Ожирение и метаболизм. 2006; 2: 48–51. Kalinchenko S.Yu., Tishova Yu.A. Rol’ korrektsii gipogonadizma v lechenii metabolicheskogo sindroma u muzhchin [The role of correction of hypogonadism in the treatment of metabolic syndrome in men] // Ozhirenie i metabolism – Obesity and Metabolism. 2006; 2: 48–51 (in Russian).Оранская А.Н., Романова Е.В., Мкртумян А.М. Зна- чение инсулинрезистентности в нарушении половой функции мужчин (обзор) // Вестник новых медицинских технологий. 2009; 16 (1): 55–56. Oranskaya A.N., Romanova E.V., Mkrtumyan A.M. Znachenie insulinrezistentnosti v narushenii polovoy funktsii muzhchin (obzor) [The importance of insulin resistance in the violation of men’s sexual function (review)] // Vestnik novykh meditsinskikh tekhnologiy. 2009; 16 (1): 55–56 (in Russian).Оранская А.Н., Романова Е.В., Мкртумян А.М. Зна- чение инсулинрезистентности в нарушении половой функции мужчин (обзор) // Вестник новых медицинских технологий. 2009; 16 (1): 55–56. Oranskaya A.N., Romanova E.V., Mkrtumyan A.M. Znachenie insulinrezistentnosti v narushenii polovoy funktsii muzhchin (obzor) [The importance of insulin resistance in the violation of men’s sexual function (review)] // Vestnik novykh meditsinskikh tekhnologiy. 2009; 16 (1): 55–56 (in Russian).Савельева Л.В., Роживанов Р.В., Шурдумова Б.О., Фадеев В.В. Нормогонадотропный гипогонадизм у мужчин с ожирением // Ожирение и метаболизм. 2009; 3: 39–42. Savel’eva L.V., Rozhivanov R.V., Shurdumova B.O., Fadeev V.V. Normogonadotropnyy gipogonadizm u muzhchin s ozhireniem [Normogonadotropic hypogonadism in obese men] // Ozhirenie i metabolism – Obesity and Metabolism. 2009; 3: 39–42 (in Russian).Савельева Л.В., Роживанов Р.В., Шурдумова Б.О., Фадеев В.В. Нормогонадотропный гипогонадизм у мужчин с ожирением // Ожирение и метаболизм. 2009; 3: 39–42. Savel’eva L.V., Rozhivanov R.V., Shurdumova B.O., Fadeev V.V. Normogonadotropnyy gipogonadizm u muzhchin s ozhireniem [Normogonadotropic hypogonadism in obese men] // Ozhirenie i metabolism – Obesity and Metabolism. 2009; 3: 39–42 (in Russian).Ebrahimi F., Christ-Crain M. Metabolic syndrome and hypogonadism--two peas in a pod // Swiss. Med. Wkly. 2016; 21 (146): 14283. DOI: 10.4414/smw.2016.14283.Ebrahimi F., Christ-Crain M. Metabolic syndrome and hypogonadism--two peas in a pod // Swiss. Med. Wkly. 2016; 21 (146): 14283. DOI: 10.4414/smw.2016.14283.Gorbachinsky I., Akpinar H., Assimos D.G. Metabolic syndrome and urologic diseases // Rev. Urol. 2010; 12 (4): 157–180. DOI: 10.3909/riu0487.Gorbachinsky I., Akpinar H., Assimos D.G. Metabolic syndrome and urologic diseases // Rev. Urol. 2010; 12 (4): 157–180. DOI: 10.3909/riu0487.Роживанов Р.В., Яшина Ю.Н. Аспекты применения андрогенной заместительной терапии при лечении гипогонадизма у мужчин с сахарным диабетом и метаболическом синдромом // Ожирение и метаболизм. 2015; 12 (1): 11–14. Rozhivanov R.V., Yashina Yu.N. Aspekty primeneniya androgennoy zamestitel’noy terapii pri lechenii gipogonadizma u muzhchin s sakharnym diabetom i metabolicheskom sindromom [Aspects of androgen replacement therapy in the treatment of hypogonadism in men with diabetes mellitus and metabolic syndrome] // Ozhirenie i metabolism – Obesity and Metabolism. 2015; 12 (1): 11–14 (in Russian).Роживанов Р.В., Яшина Ю.Н. Аспекты применения андрогенной заместительной терапии при лечении гипогонадизма у мужчин с сахарным диабетом и метаболическом синдромом // Ожирение и метаболизм. 2015; 12 (1): 11–14. Rozhivanov R.V., Yashina Yu.N. Aspekty primeneniya androgennoy zamestitel’noy terapii pri lechenii gipogonadizma u muzhchin s sakharnym diabetom i metabolicheskom sindromom [Aspects of androgen replacement therapy in the treatment of hypogonadism in men with diabetes mellitus and metabolic syndrome] // Ozhirenie i metabolism – Obesity and Metabolism. 2015; 12 (1): 11–14 (in Russian).Дыгай А.М., Скурихин Е.Г., Ермакова Н.Н., Пахомова А.В., Першина О.В., Крупин В.А., Кудряшова А.И. Пат. 2611936 RU, МПК G09B 23/28. Способ моделирования гипогонадизма, вызванного метаболическими нарушениями. № 2016105189; Заявл. 16.02.2016; Опубл. 01.03.2017. Бюл. № 7. Dygay A.M., Skurikhin E.G., Ermakova N.N., Pakhomova A.V., Pershina O.V., Krupin V.A., Kudryashova A.I. Pat. 2611936 RU, MPK G09B 23/28. Sposob modelirovaniya gipogonadizma, vyzvannogo metabolicheskimi narusheniyami [Method for modeling hypogonadism caused by metabolic disorders]. № 2016105189; Zayavl. 16.02.2016; Opubl. 01.03.2017. Byul. № 7 (in Russian).Дыгай А.М., Скурихин Е.Г., Ермакова Н.Н., Пахомова А.В., Першина О.В., Крупин В.А., Кудряшова А.И. Пат. 2611936 RU, МПК G09B 23/28. Способ моделирования гипогонадизма, вызванного метаболическими нарушениями. № 2016105189; Заявл. 16.02.2016; Опубл. 01.03.2017. Бюл. № 7. Dygay A.M., Skurikhin E.G., Ermakova N.N., Pakhomova A.V., Pershina O.V., Krupin V.A., Kudryashova A.I. Pat. 2611936 RU, MPK G09B 23/28. Sposob modelirovaniya gipogonadizma, vyzvannogo metabolicheskimi narusheniyami [Method for modeling hypogonadism caused by metabolic disorders]. № 2016105189; Zayavl. 16.02.2016; Opubl. 01.03.2017. Byul. № 7 (in Russian).Skurikhin E.G., Pakhomova A.V., Ermakova N.N., Pershina O.V., Pan E.S., Ermolaeva L.A., Kudryashova A.I., Krupin V.A., Rybalkina O.Y., Dygai A.M. Response of stem and progenitor cells to testicular ischemia // Bull. Exp. Biol. Med. 2016; 161(4): 523–528. DOI: 10.1007/ s10517-016-3452-9.Skurikhin E.G., Pakhomova A.V., Ermakova N.N., Pershina O.V., Pan E.S., Ermolaeva L.A., Kudryashova A.I., Krupin V.A., Rybalkina O.Y., Dygai A.M. Response of stem and progenitor cells to testicular ischemia // Bull. Exp. Biol. Med. 2016; 161(4): 523–528. DOI: 10.1007/ s10517-016-3452-9.Skurikhin E.G., Ermakova N.N., Khmelevskaya E.S., Pershina O.V., Krupin V.A., Ermolaeva L.A., Dygai A.M. Differentiation of pancreatic stem and progenitor β-cells into insulin secreting cells in mice with diabetes mellitus // Bull. Exp. Biol. Med. 2014; 156 (6): 726–730. DOI: 10.1007/s10517-014-2434-z.Skurikhin E.G., Ermakova N.N., Khmelevskaya E.S., Pershina O.V., Krupin V.A., Ermolaeva L.A., Dygai A.M. Differentiation of pancreatic stem and progenitor β-cells into insulin secreting cells in mice with diabetes mellitus // Bull. Exp. Biol. Med. 2014; 156 (6): 726–730. DOI: 10.1007/s10517-014-2434-z.Kanatsu-Shinohara M., Ogonuki N., Inoue K., Ogura A, Toyokuni S, Honjo T, Shinohara T. Allogeneic Offspring Produced by Male Germ Line Stem Cell Transplantation into Infertile Mouse Testis // Biol. Reprod. 2003; 69: 612–616. DOI: 10.1095/biolreprod.102.008516.Kanatsu-Shinohara M., Ogonuki N., Inoue K., Ogura A, Toyokuni S, Honjo T, Shinohara T. Allogeneic Offspring Produced by Male Germ Line Stem Cell Transplantation into Infertile Mouse Testis // Biol. Reprod. 2003; 69: 612–616. DOI: 10.1095/biolreprod.102.008516.Ogawa T., Aréchaga J.M., Avarbock M.R., Brinster R.L. Transplantation of testis germinal cells into mouse seminiferous tubules // Int. J. Dev. Biol. 1997; 41: 111–122. PMID: 9074943.Ogawa T., Aréchaga J.M., Avarbock M.R., Brinster R.L. Transplantation of testis germinal cells into mouse seminiferous tubules // Int. J. Dev. Biol. 1997; 41: 111–122. PMID: 9074943.Биология стволовых клеток и клеточные технологии. Т. 2; под ред. М.А. Пальцева. М.: Медицина, 2009: 456. Biologiya stvolovykh kletok i kletochnye tekhnologii. T. 2. pod red. M.A. Pal’tseva [Cell Biology and Cell Technologies. V. 2 / ed. M.A. Paltseva]. M.: Meditsina Publ., 2009: 456 (in Russian).Биология стволовых клеток и клеточные технологии. Т. 2; под ред. М.А. Пальцева. М.: Медицина, 2009: 456. Biologiya stvolovykh kletok i kletochnye tekhnologii. T. 2. pod red. M.A. Pal’tseva [Cell Biology and Cell Technologies. V. 2 / ed. M.A. Paltseva]. M.: Meditsina Publ., 2009: 456 (in Russian).Mari A., Akiren B., Pacini G. Assessment of insulin secretion in relation to insulin resistance // Curr. Opin. Clin. Metab. Care. 2005; 8 (5): 529–533. DOI: 10.4103/2230- 8210.146874.Mari A., Akiren B., Pacini G. Assessment of insulin secretion in relation to insulin resistance // Curr. Opin. Clin. Metab. Care. 2005; 8 (5): 529–533. DOI: 10.4103/2230- 8210.146874.Katz A., Nambi S., Mather K., Baron A., Follman D., Sulivan G., Quon M. Quantitative insulin sensitivity check index: A Simple Accurate Method for Assessing Insulin Sensitivity in Humans // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000; 85 (7): 2402–2410. DOI: 10.1210/jcem.85.7.6661.Katz A., Nambi S., Mather K., Baron A., Follman D., Sulivan G., Quon M. Quantitative insulin sensitivity check index: A Simple Accurate Method for Assessing Insulin Sensitivity in Humans // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000; 85 (7): 2402–2410. DOI: 10.1210/jcem.85.7.6661.Zheng Y., Zhang Y., Qu R., He Y., Tian X., Zeng W. Spermatogonial stem cells from domestic animals: progress and prospects // Reproduction. 2014; 147: 65–74. DOI: 10.1530/REP-13-0466.Zheng Y., Zhang Y., Qu R., He Y., Tian X., Zeng W. Spermatogonial stem cells from domestic animals: progress and prospects // Reproduction. 2014; 147: 65–74. DOI: 10.1530/REP-13-0466.Zang Z. J., Wang J., Chen Z., Zhang Y., Gao Y., Su Z., Tuo Y., Liao Y., Zhang M., Yuan Q., Deng C., Jiang M. H., Xiang A. P. Regenerative Medicine Transplantation of CD51+ Stem Leydig cells: A New Strategy for the Treatment of Testosterone Deficiency // Stem Cells. 2017; 35(5): 1222–1232. DOI: 10.1002/stem.2569.Zang Z. J., Wang J., Chen Z., Zhang Y., Gao Y., Su Z., Tuo Y., Liao Y., Zhang M., Yuan Q., Deng C., Jiang M. H., Xiang A. P. Regenerative Medicine Transplantation of CD51+ Stem Leydig cells: A New Strategy for the Treatment of Testosterone Deficiency // Stem Cells. 2017; 35(5): 1222–1232. DOI: 10.1002/stem.2569.Bonner-Weir S., Taneja M., Weir G.C., Tatarkiewicz K., Song K.H., Sharma A., O’Neil J.J. In vitro cultivation of human islets from expanded ductal tissue // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2000; 97 (14): 7999–8004. PMID: 10884429Bonner-Weir S., Taneja M., Weir G.C., Tatarkiewicz K., Song K.H., Sharma A., O’Neil J.J. In vitro cultivation of human islets from expanded ductal tissue // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2000; 97 (14): 7999–8004. PMID: 10884429Suzuki A., Nakauchi H., Taniguchi H. Prospective Isolation of Multipotent Pancreatic Progenitors Using Flow-Cytometric Cell Sorting // Diabetes. 2004; 53(8): 2143–2152. PMID: 15277399.Suzuki A., Nakauchi H., Taniguchi H. Prospective Isolation of Multipotent Pancreatic Progenitors Using Flow-Cytometric Cell Sorting // Diabetes. 2004; 53(8): 2143–2152. PMID: 15277399.Zhang M., Zhou H., Zheng C. Xiao J., Zuo E., Liu W., Xie D., Shi Y., Wu C., Wang H., Li D., Li J. The Roles of Testicular C-kit Positive Cells in De novo Morphogenesis of Testis // Scientific Reports. 2014; 4: 5936. DOI: 10.1038/srep05936.Zhang M., Zhou H., Zheng C. Xiao J., Zuo E., Liu W., Xie D., Shi Y., Wu C., Wang H., Li D., Li J. The Roles of Testicular C-kit Positive Cells in De novo Morphogenesis of Testis // Scientific Reports. 2014; 4: 5936. DOI: 10.1038/srep05936.Matthews D.R., Hosker J.P., Rudenski A.S. et al. Homeostasis model assessment: insulin resistance and b-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man // Diabetologia. 1985; 28: 412–419. DOI: 10.1007/bf00280883.Matthews D.R., Hosker J.P., Rudenski A.S. et al. Homeostasis model assessment: insulin resistance and b-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man // Diabetologia. 1985; 28: 412–419. DOI: 10.1007/bf00280883.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.