ssmuБюллетень сибирской медициныBulletin of Siberian Medicine1682-03631819-3684Siberian State Medical University, the Ministry of Healthcare of the Russian Federation10.20538/1682-0363-2014-1-47-55ssmu-16Research ArticleМЕЖДИСЦИПЛИНАРНЫЕ ФУНДАМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ В МЕДИЦИНЕNTERDISCIPLINARY BASIC RESEARCH IN MEDICINEДИНАМИКА ГЕННОЙ ЭКСПРЕССИИ У БОЛЬНЫХ ТЯЖЕЛОЙ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИ РЕЗИСТЕНТНОЙ АСТМОЙ НА ФОНЕ ТЕРАПИИGENE EXPRESSION DYNAMICS IN PATIENTS WITH SEVERE THERAPY-RESISTANT ASTHMA DURING TREATMENT PERIODКуликовЕ. С.KulikovYe. S.

Куликов Евгений Сергеевич, кандидат медицинских наук, ассистент кафедры общей врачебной практики и поликлинической терапии

evgeny.s.kulikov@gmail.comОгородоваЛ. М.OgorodovaL. M.

Огородова Людмила Михайловна, доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАМН, зав. кафедрой факультетской педиатрии с курсом детских болезней лечебного факультета

evgeny.s.kulikov@gmail.comФрейдинМ. Б.FreidinM. B.

Фрейдин Максим Борисович, кандидат биоогических наук, старший научный сотрудник лаборатории популяционной генетики

evgeny.s.kulikov@gmail.comСалтыковаИ. В.SaltikovaI. V.

Салтыкова Ирина Владимировна, кандидат медицинских наук, научн. сотрудник Центральной научно-исследовательской лаборатории

evgeny.s.kulikov@gmail.comДеевИ. А.DeyevI. A.

Деев Иван Анатольевич, доктор медицинских наук, профессор кафедры факультетской педиатрии с курсом детских болезней лечебного факультета

evgeny.s.kulikov@gmail.comСеливановаП. А.SelivanovaP. A.

Селиванова Полина Александровна, кандидат медицинских наук, докторант кафедры госпитальной терапии с курсом физической реабилитации и спортивной медицины

Selivanova Polina A.

evgeny.s.kulikov@gmail.comСибирский государственный медицинский университет, ТомскРоссияSiberian State Medical University, TomskRussian FederationНаучно-исследовательский институт медицинской генетики Сибирского отделения РАМНРоссияResearch Institute of Medical Genetics, Siberian Branch of the Russian Academy of Medical Sciences, TomskRussian Federation2014280220141314755Copyright © Куликов Е.С., Огородова Л.М., Фрейдин М.Б., Салтыкова И.В., Деев И.А., Селиванова П.А., 20142014Куликов Е.С., Огородова Л.М., Фрейдин М.Б., Салтыкова И.В., Деев И.А., Селиванова П.А.Kulikov Y.S., Ogorodova L.M., Freidin M.B., Saltikova I.V., Deyev I.A., Selivanova P.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://bulletin.ssmu.ru/jour/article/view/16

В настоящее время доминирующие механизмы формирования терапевтической резистентности при астме не определены. Целью настоящего исследования была динамическая оценка профилей генной экспрессии при тяжелой терапевтически резистентной астме в течение периода наблюдения.Проведено проспективное интервенционное исследование в параллельных группах с продолжительностью лечебного периода 24 нед. Апостериорно в соответствии с критериями ATS группа пациентов с тяжелой астмой была разделена на терапевтически чувствительных и резистентных пациентов. Глобальный уровень экспрессии генов определен в лимфоцитах периферической крови с помощью микрочипа Affymetrix HuGene ST1.0. Выполнен кластерный анализ временных рядов.По данным исследования, в качестве механизмов развития резистентности могут рассматриваться повышение уровня оксида азота и, как следствие, нитрация бета-2-агонистов, дисрегуляция секреции эндогенных стероидов и процессы трансформации норадреналина в адреналин, вовлечение в патогенез суперантигена и (или) энтеротоксина золотистого стафилококка. Характеристика динамики экспрессии генов KEGG-пути «астма» может отражать низкую эффективность или длительный период реализации эффектов базисной противовоспалительной терапии.

Introduction: The leading mechanisms and causes of severe therapy resistant asthma are poorly understood. The aim of this study was to define global patterns of gene expression in adults with severe therapy-resistant asthma in dynamic during treatment period.Methods: Performed 24-week prospective interventional study in parallel groups. Severe asthma patients was aposterior divided at therapy sensitive and resistant patients according to ATS criteria. Global transcriptome profile was characterized using the Affymetrix HuGene ST1.0 chip. Cluster analysis was performed.Results and conclusion: According to our data several mechanisms of therapy resistance may be considered: increased levels of nitric oxide and beta2-agonists nitration, dysregulation of endogenous steroids secretion and involvement in the pathogenesis of Staphylococcus aureus. Absence of suppression of gene expression KEGG-pathway “asthma" may reflect the low efficiency or long period of anti-inflammatory therapy effect realization.

бронхиальная астматерапиятяжелая бронхиальная астматерапевтическая резистентностьмолекулярные механизмыbronchial asthmatherapysevere bronchial asthmatherapy resistancemolecular mechanismsReferencesChung K.F., Godard P., Adelroth E. Difficult therapy-resistant asthma // Eur. Respir. J. 1999. 13. P. 1198–1208.Chung K.F., Godard P., Adelroth E. Difficult therapyresistant asthma. Eur. Respir. J., 1999, 13, pp. 1198–1208.Федосеев Г.Б., Трофимов В.И., Петрова М.А. Многоликая бронхиальная астма: диагностика, лечение и профилактика. М.: Нордмедиздат, 2011. С. 343.Fedoseyev G.B., Trofimov V.I., Petrova M.A. The many faces of asthma, diagnosis, treatment and prevention. Moscow, Nordmedizdat Publ., 2011. P. 343 (in Russian).Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы / под ред. А.C. Белевского. М.: Российское респираторное общество, 2012. 108 с.Global strategy for the treatment and prevention of bronchial asthma. Ed. A.S. Belevsky. Moscow, Russian Respiratory Society, 2012. 108 p. (in Russian).Miller M.K., Johnson C., Miller D.P. et al. Severity assessment in asthma: an evolving concept // J. Allergy Clin. Im-munol. 2005. 116. P. 990–995.Miller M.K., Johnson C., Miller D.P. et al. Severity assessment in asthma: an evolving concept. J. Allergy Clin. Immunol., 2005, 116, pp. 990–995.Чучалин А.Г., Огородова Л.М., Петровский Ф.И и др. Мониторирование и лечение тяжелой бронхиальной астмы у взрослых: результаты национального многоцентрового исследования НАБАТ // Терапевтический архив. 2005. 77 (3). C. 36–42.Chuchalin A.G., Ogorodova L.M., Petrovsky F.I et al. Therapeutic archive, 2005, 77 (3), pp. 36–42 (in Russian).Чучалин А.Г., Огородова Л.М., Петровский Ф.И и др. Базисная терапия тяжелой бронхиальной астмы. Данные национального исследования НАБАТ // Пульмонология. 2004. 6. C. 32.Chuchalin A.G., Ogorodova L.M., Petrovsky F.I et al. Pulmonology, 2004, 6, p. 32 (in Russian).Bel E.H. Clinical phenotypes of asthma // Curr. Opin. Pulm. Med. 2004. 10. Р. 44–50.Bel E.H. Clinical phenotypes of asthma. Curr. Opin. Pulm. Med., 2004, 10, pp. 44–50.Voelkel N., Spiegel S. Why is effective treatment of asthma so difficult? An integrated systems biology hypothesis of asthma // Immunol. Cell. Biol. 2009. 87 (8). P. 601–605.Voelkel N., Spiegel S. Why is effective treatment of asthma so difficult? An integrated systems biology hypothesis of asthma. Immunol. Cell. Biol., 2009, 87 (8), pp. 601–605.Proceedings of the ATS workshop on refractory asthma: cur-rent understanding, recommendations, and unanswered ques-tions // American Thoracic Society. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000. Dec; 162 (6). P. 2341–2351.Proceedings of the ATS workshop on refractory asthma: current understanding, recommendations, and unanswered questions. American Thoracic Society. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2000, Dec; 162 (6), pp. 2341–2351.Smyth G.K. Limma: linear models for microarray data // Bio-informatics and Computational Biology Solutions using R and Bioconductor / R. Gentleman, V. Carey, S. Dudoit, R. Irizarry, W. Huber (eds.). New York: Springer, 2005. P. 397–420.Smyth G.K. (2005). Limma: linear models for microarray data. In: Bioinformatics and Computational Biology Solutions using R and Bioconductor, R. Gentleman, V. Carey, S. Dudoit, R. Irizarry, W. Huber (eds.), Springer, New York, pp. 397–420.Benjamini Y., Hochberg Y. Controlling the false discovery rate: a practical and powerful approach to multiple testing // J. R. Stat. Soc. B. 1995. 57. P. 289–300.Benjamini Y., Hochberg Y. Controlling the false discovery rate: a practical and powerful approach to multiple testing. J. R. Stat. Soc. B., 1995, 57, pp. 289–300.Kumar L., Futschik M.E. Mfuzz: A software package for soft clustering of microarray data // Bioinformation. 2007. 2 (1). P. 5–7.Kumar L., Futschik M.E. Mfuzz: A software package for soft clustering of microarray data. Bioinformation, 2007, 2 (1), pp. 5–7.Cabral A.L., Vollmer W.M., Barbirotto R.M. et al. Exhaled ni-tric oxide as a predictor of exacerbation in children with mod-erate-to-severe asthma: a prospective, 5-month study // Ann. Al-lergy Asthma Immunol. 2009. Sep; 103 (3). P. 206–211.Cabral A.L., Vollmer W.M., Barbirotto R.M. et al. Exhaled nitric oxide as a predictor of exacerbation in children with moderate-to-severe asthma: a prospective, 5-month study. Ann. Allergy Asthma Immunol., 2009, Sep; 103 (3), pp. 206–211.Sunyer J., Basagaña X., Belmonte J. et al. Effect of nitrogen dioxide and ozone on the risk of dying in patients with se-vere asthma // Thorax. 2002. Aug; 57 (8). P. 687–693.Sunyer J., Basagaña X., Belmonte J. et al. Effect of nitrogen dioxide and ozone on the risk of dying in patients with severe asthma. Thorax, 2002, Aug; 57 (8), pp. 687–693.Matsunaga K., Hirano T., Akamatsu K. et al. Predictors for identifying the efficacy of systemic steroids on sustained ex-haled nitric oxide elevation in severe asthma // Allergol Int. 2013. Sep; 62 (3). P. 359–365.Matsunaga K., Hirano T., Akamatsu K. et al. Predictors for identifying the efficacy of systemic steroids on sustained exhaled nitric oxide elevation in severe asthma. Allergol. Int., 2013, Sep; 62 (3), pp. 359–365.Reszka K.J., McGraw D.W., Britigan B.E. Peroxidative me-tabolism of beta2-agonists salbutamol and fenoterol and their analogues // Chem. Res. Toxicol. 2009. Jun; 22 (6). P. 1137–1150.Reszka K.J., McGraw D.W., Britigan B.E. Peroxidative metabolism of beta2-agonists salbutamol and fenoterol and their analogues. Chem. Res. Toxicol., 2009, Jun; 22 (6), pp. 1137–1150.Reszka K.J., Sallans L., Macha S. et al. Airway peroxidases catalyze nitration of the beta2-agonist salbutamol and de-crease its pharmacological activity // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2011. Feb; 336 (2). P. 440–449.Reszka K.J., Sallans L., Macha S. et al. Airway peroxidases catalyze nitration of the beta2-agonist salbutamol and decrease its pharmacological activity. J. Pharmacol. Exp. Ther., 2011, Feb; 336 (2), pp. 440–449.Feng J.T., Hu C.P. Dysfunction of releasing adrenaline in asthma by nerve growth factor // Med. Hypotheses. 2005. 65 (6). P. 1043–1046.Feng J.T., Hu C.P. Dysfunction of releasing adrenaline in asthma by nerve growth factor. Med. Hypotheses, 2005, 65 (6), pp. 1043–1046.Kvetnansky R., Kubovcakova L., Tillinger A. et al. Gene ex-pression of phenylethanolamine N-methyltransferase in cor-ticotropin-releasing hormone knockout mice during stress exposure // Cell Mol. Neurobiol. 2006. Jul-Aug; 26 (4–6). P. 735–754.Kvetnansky R., Kubovcakova L., Tillinger A. et al. Gene expression of phenylethanolamine N-methyltransferase in corticotropin-releasing hormone knockout mice during stress exposure. Cell. Mol Neurobiol., 2006, Jul–Aug; 26 (4–6), pp. 735–754.Yamaguchi-Shima N., Okada S., Shimizu T. et al. Adrenal adrenalineand noradrenaline-containing cells and celiac sympathetic ganglia are differentially controlled by centrally administered corticotropin-releasing factor and arginine-vasopressin in rats // Eur. J. Pharmacol. 2007. Jun 14; 564 (1–3). P. 94–102.Yamaguchi-Shima N., Okada S., Shimizu T. et al. Adrenal adrenalineand noradrenaline-containing cells and celiac sympathetic ganglia are differentially controlled by centrally administered corticotropin-releasing factor and argininevasopressin in rats. Eur. J. Pharmacol., 2007, Jun 14; 564 (1–3), pp. 94–102.Hodel A. Effects of glucocorticoids on adrenal chromaffin cells // J. Neuroendocrinol. 2001. Feb; 13 (2). Р. 216–220.Hodel A. Effects of glucocorticoids on adrenal chromaffin cells. J. Neuroendocrinol., 2001, Feb; 13 (2), pp. 216–220.Wood P.R., Hill V.L., Burks M.L. Mycoplasma pneumoniae in children with acute and refractory asthma // Ann. Allergy Asthma Immunol. 2013. May; 110 (5). P. 328–334.Wood P.R., Hill V.L., Burks M.L. Mycoplasma pneumonia in children with acute and refractory asthma. Ann. Allergy Asthma Immunol., 2013, May; 110 (5), pp. 328–334.Sullivan B.M., Jobe O., Lazarevic V. Increased susceptibility of mice lacking T-bet to infection with Mycobacterium tu-berculosis correlates with increased IL-10 and decreased IFN-gamma production // The Journal of Immunology. 2005. 175. P. 4593–4602.Sullivan B.M., Jobe O., Lazarevic V. Increased susceptibility of mice lacking T-bet to infection with Mycobacterium tuberculosis correlates with increased IL-10 and decreased IFN-gamma production. The Journal of Immunology, 2005, 175, pp. 4593–4602.Van Zele T, Gevaert P. Role of Staphylococcus aureus in upper respiratory infections // Verh K Acad Geneeskd Belg. 2008. 70 (5–6). P. 369–378.Van Zele T, Gevaert P. Role of Staphylococcus aureus in upper respiratory infections. Verh K Acad Geneeskd Belg., 2008, 70 (5–6), pp. 369–378.Kowalski M.L., Cieślak M., Pérez-Novo C.A. et al. Clinical and immunological determinants of severe/refractory asthma (SRA): association with Staphylococcal superantigen-specific IgE antibodies // Allergy. 2011. Jan; 66 (1). P. 32–38.Kowalski M.L., Cieślak M., Pérez-Novo C.A. et al. Clinical and immunological determinants of severe/refractory asthma (SRA): association with Staphylococcal superantigenspecific IgE antibodies. Allergy, 2011, Jan; 66 (1), pp. 32–38.Bachert C., van Steen K., Zhang N. et al. Specific IgE against Staphylococcus aureus enterotoxins: an independent risk factor for asthma // J. Allergy Clin. Immunol. 2012. Aug; 130 (2). P. 376–381.Bachert C., van Steen K., Zhang N. et al. Specific IgEagainst Staphylococcus aureus enterotoxins: an independent risk factor for asthma. J. Allergy Clin. Immunol., 2012, Aug; 130 (2), pp. 376–381.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.