ssmuБюллетень сибирской медициныBulletin of Siberian Medicine1682-03631819-3684Siberian State Medical University, the Ministry of Healthcare of the Russian Federation10.20538/1682-0363-2018-4-163-170ssmu-1989Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL PAPERSАнтигипертензивные свойства дикалиевой соли 1-гексадецил-2-(метилкарбамоил)-3-фосфатидовой кислоты у крыс с вазоренальной гипертензиейHypotensive effect of bi-potassium salt of 1-hexadecyl-2-methylcarbamoylphosphatidic acid in rats with renovascular hypertensionХромоваН. Ю.KhromovaN. Y.

Хромова Наталия Юрьевна, кандидат химических наук, ведущий научный сотрудник

111123, г. Москва, шоссе Энтузиастов, 23

Khromova Natalia Y., PhD, Senior Researcher

23, Shosse Entuziastov, Moscow, 111024

МалекинС. И.MalekinS. I.

Малекин Сергей Иванович, доктор химических наук, профессор, ведущий научный сотрудник

111123, г. Москва, шоссе Энтузиастов, 23

Malekin Sergey I., DСhSc, Professor, Senior Researcher

23, Shosse Entuziastov, Moscow, 111024

ГавриловаС. А.GavrilovaS. A.

Гаврилова Светлана Анатольевна, кандидат биологических наук, доцент, факультет фундаментальной медицины

119991, г. Москва, Ломоносовский пр., 27/1

Gavrilova Svetlana A., Associate Professor, Faculty of Fundamental Medicine

27/1, Lomonosovsky Av., 1119991, Moscow

КотелевцевС. В.KotelevtsevS. V.

Котелевцев Сергей Васильевич, доктор химических наук, ведущий научный сотрудник, биологический факультет

119991, г. Москва, Ломоносовский пр., 27/1

Kotelevtsev Sergey V., DСhSc, Senior Researcher, Faculty of Biology

27/1, Lomonosovsky Av., 1119991, Moscow

Kotelevtsev@yandex.ruКотелевцевЮ. В.KotelevtsevYu. V.

Котелевцев Юрий Васильевич, кандидат химических наук, профессор, Сколковский институт науки и технологии

143025, Московская область, Одинцовский район, дер. Сколково, ул. Новая, 100

Kotelevtsev Yuri V., PhD, Professor, Research Center for Functional Genomics and Integrative Physiology, Skolkovo Institute of Science and Technology

100, Novaia Str., Skolkovo, Odintsovo District, Moscow Region, 143025

 

Государственный институт органической химии и технологииРоссияState Research Institute of the Organic Chemistry and TechnologyRussian FederationМосковский государственный университет (МГУ) имени М.В. ЛомоносоваРоссияLomonosov Moscow State UniversityRussian FederationИсследовательский центр функциональной геномики и интегративной физиологии, Сколковский институт науки и технологииРоссияResearch Center for Functional Genomics and Integrative Physiology, Skolkovo Institute of Science and TechnologyRussian Federation201824122018174163170Copyright © Хромова Н.Ю., Малекин С.И., Гаврилова С.А., Котелевцев С.В., Котелевцев Ю.В., 20182018Хромова Н.Ю., Малекин С.И., Гаврилова С.А., Котелевцев С.В., Котелевцев Ю.В.Khromova N.Y., Malekin S.I., Gavrilova S.A., Kotelevtsev S.V., Kotelevtsev Y.V.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://bulletin.ssmu.ru/jour/article/view/1989Цель

Цель. Синтез и исследование антигипертезивных свойств дикалиевой соли 1-гексадецил-2-(метилкарбамоил)-3-фосфатидовой кислоты (ГМКФ) нового водорастворимого предшественника фактора активации тромбоцитов (ФАТ) на основе ранее синтезированного гидрофобного соединения 1-гексадецил-2- алкилкарбамоил-глицерина (ГАГ), обладающего пролонгированными антигипертензивными свойствами.

Материалы и методы

Материалы и методы. Синтез препарата был проведен с использованием фосфорилирования 1-гексадецил-2-(метилкарбамоил)-глицерина хлорокисью фосфора в присутствии триэтиламина. Строение и чистота полученного соединения подтверждены данными спектров ЯМР. Антигипертензивное действие препарата исследовалось у самцов белых аутбредных крыс с вазоренальной гипертензией, вызванной наложением зажима на почечную артерию и удалением второй почки.

Результаты

Результаты. Препарат в дозах 0,1; 0,5; 1 и 5 мг/кг приводил к резкому снижению артериального давления у гипертензивных крыс до 50% от исходного с постепенным его восстановлением до начального уровня. В отдельных случаях наблюдалось неполное восстановление давления с последующей его стабилизацией на пониженном по отношению к исходному уровню. Препарат обладал высокой токсичностью с ЛД50% = 3 мг/кг.

Заключение

Заключение. Дикалиевая соль ГМКФ обладает антигипертензивными свойствами и значительной токсичностью.

The study describes the synthesis and hypotensive effects of stable platelet activation factor (PAF) precursor 1-hexadecyl-2-m ethylcarbamoyl-phosphatidic acid (HMCP) оn outbred Wistar rats with 1-kidney 1-clip (1K1C) renovascular hypertension. Intravenous injection of 0.1, 0.5, 1 and 5 mg/kg HMCP resulted in a sharp decline of up to 50% of MAP with subsequent restoration to initial level. In some hypertensive 1K1C rats HMCP has a prolonged effect with blood pressure stabilized at 75% of initial level after 30 min post injection. HMCP was toxic at higher doses with a LD50 around 3 mg/kg.

артериальное давлениеантигипертензивный препаратфактор активации тромбоцитовplatelet activation factor (PAF)arterial hypertensionrenal hypertensionalkyl acylg lycerolalkyl acyl phosphatidic acid1-hexadecyl-2-methylcarbamoyl-phosphatidic acidReferenceshttps://www.credenceresearch.com/press/global-angiotensin-converting-enzyme-ace-inhibitors-market.https://www.credenceresearch.com/press/global-angiotensin-converting-enzyme-ace-inhibitors-market.Koltai M., Hosford D., Guinot P., Esanu A., Braquet P. Platelet activating factor (PAF). A review of its effects, antagonists and possible future clinical implications (Part I). Drugs. 1991; 42 (1): 9–29.Koltai M., Hosford D., Guinot P., Esanu A., Braquet P. Platelet activating factor (PAF). A review of its effects, antagonists and possible future clinical implications (Part I). Drugs. 1991; 42 (1): 9–29.Juncos L.A., Ren Y.L., Arima S., Ito S. Vasodilator and constrictor actions of platelet-activating factor in the isolated microperfused afferent arteriole of the rabbit kidney. Role of endothelium-derived relaxing factor/nitric oxide and cyclooxygenase products. J. Clin. Invest. 1993; 91(4): 1374–1379.Juncos L.A., Ren Y.L., Arima S., Ito S. Vasodilator and constrictor actions of platelet-activating factor in the isolated microperfused afferent arteriole of the rabbit kidney. Role of endothelium-derived relaxing factor/nitric oxide and cyclooxygenase products. J. Clin. Invest. 1993; 91(4): 1374–1379.McMurtry I.F., Morris K.G. Platelet-activating factor causes pulmonary vasodilation in the rat. Am. Rev. Respir. Dis. 1986; 134 (4): 757–762.McMurtry I.F., Morris K.G. Platelet-activating factor causes pulmonary vasodilation in the rat. Am. Rev. Respir. Dis. 1986; 134 (4): 757–762.Lуpez-Novoa J. M. Potential role of platelet activating factor in acute renal failure. Kidney Int. 1999; 55 (5): 1672–1682.Lуpez-Novoa J. M. Potential role of platelet activating factor in acute renal failure. Kidney Int. 1999; 55 (5): 1672–1682.Goldstein B.M., Gabel R.A., Huggins F.J., Cervoni P., Crandall D.L. Effect of platelet activating factor (PAF) on blood flow distribution in the spontaneously hypertensive rat. Life Sci. 1984; 35 (13): 1373–1378.Goldstein B.M., Gabel R.A., Huggins F.J., Cervoni P., Crandall D.L. Effect of platelet activating factor (PAF) on blood flow distribution in the spontaneously hypertensive rat. Life Sci. 1984; 35 (13): 1373–1378.Hubbard J.W., Cox R.H., Lawler J.E., Blank M.L., Snyder F. Cardiac output and peripheral vascular resistance during intravenous infusion of 1-hexadecyl-2-acetyl-sn-glycero-3-phosphocholine in conscious normotensive and spontaneously hypertensive rats. Res. Commun. Chem. Pathol. Pharmacol. 1985; 49 (3): 459–462.Hubbard J.W., Cox R.H., Lawler J.E., Blank M.L., Snyder F. Cardiac output and peripheral vascular resistance during intravenous infusion of 1-hexadecyl-2-acetyl-sn-glycero-3-phosphocholine in conscious normotensive and spontaneously hypertensive rats. Res. Commun. Chem. Pathol. Pharmacol. 1985; 49 (3): 459–462.Yamanaka S., Miura K., Yukimura T., Okumura M., Yamamoto K. Putative mechanism of hypotensive action of platelet-activating factor in dogs. Circ. Res. 1992; 70 (5): 893–901.Yamanaka S., Miura K., Yukimura T., Okumura M., Yamamoto K. Putative mechanism of hypotensive action of platelet-activating factor in dogs. Circ. Res. 1992; 70 (5): 893–901.Blank M.L., Cress E.A., Snyder F.A new class of antihypertensive neutral lipid: 1-Alkyl-2-acetyl-sn-glycerols, a precursor of platelet activating factor. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1984; 118 (1): 344–350.Blank M.L., Cress E.A., Snyder F.A new class of antihypertensive neutral lipid: 1-Alkyl-2-acetyl-sn-glycerols, a precursor of platelet activating factor. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1984; 118 (1): 344–350.Malekin S.I., Kotelevtsev S.V., Gavrilova S.A., Fadyukova O.E., Golubeva A.V., Grinchenko M.I., Koshelev V.B., Kotelevtsev Y.V., Hamet P., Orlov S.N. Long-term normalization of blood pressure in SHR and 1-kidney 1-clip rats by synthetic precursor of stable PAF analogue without systemic effects in normotensive rats. Pathophysiol. Off. J. Int. Soc. Pathophysiol. ISP. 2011; 18 (2): 151–157. DOI: 10.1016/j.pathophys.2010.08.001.Malekin S.I., Kotelevtsev S.V., Gavrilova S.A., Fadyukova O.E., Golubeva A.V., Grinchenko M.I., Koshelev V.B., Kotelevtsev Y.V., Hamet P., Orlov S.N. Long-term normalization of blood pressure in SHR and 1-kidney 1-clip rats by synthetic precursor of stable PAF analogue without systemic effects in normotensive rats. Pathophysiol. Off. J. Int. Soc. Pathophysiol. ISP. 2011; 18 (2): 151–157. DOI: 10.1016/j.pathophys.2010.08.001.Гусакова С.В., Рыдченко В.С., Смаглий Л.В., Плотников М.Б., Чернышева Г.А., Тарасова О.С., Орлов С.Н. Влияние синтетического аналога фактора активации тромбоцитов 1-алкил-2-алкилкарбомоилглицерина на сократительные свойства сосудистых гладкомышечных клеток. Артериальная гипертензия. 2017; 23 (5): 373–382.Gusakova S.V., Rydchenko V.S., Smaglii L.V., Plotnikov M.B., Chernysheva G.A., Tarasova O.S., Orlov S.N. Influence of synthetic analog of plated activate factor 1-alkil-2-alkylcarbomoilglicerine on vascular smooth muscle cell contractile properties. Arterialnaia gipertonia. 2017; 23 (5): 373–382 (in Russ.).Тюрин Ю.Н., Макаров А.А. Статистический анализ данных на компьютере. М.: ИНФРА, 1998: 528.Tyurin Yu.N., Makarov A.A. Statistical analysis of the data on your computer. Мoscov: INFRA Publ., 1998: 528 (in Russ.).Montrucchio G., Alloatti G. & Camussi G. Role of plateletactivating factor in cardiovascular pathophysiology. Physiol. Rev. 2000; 80 (4): 1669–1699. doi.org/10.1152/physrev.2000.80.4.1669.Montrucchio G., Alloatti G. & Camussi G. Role of plateletactivating factor in cardiovascular pathophysiology. Physiol. Rev. 2000; 80 (4): 1669–1699. doi.org/10.1152/physrev.2000.80.4.1669.Snyder F. Platelet-аctivating factor and related lipid mediators. Springer Science & Business Media, 2013: 1–492. DOI: 10.1007/978-1-4684-5284-6.Snyder F. Platelet-аctivating factor and related lipid mediators. Springer Science & Business Media, 2013: 1–492. DOI: 10.1007/978-1-4684-5284-6.Cunningham F.M. Lipid Mediators. Elsevier, 2016: 395.Cunningham F.M. Lipid Mediators. Elsevier, 2016: 395.Papakonstantinou V.D., Lagopati N., Tsilibary E.C., Demopoulos C.A., Philippopoulos A.I. A review on platelet activating b factor inhiitors: could an new class of potent metal-based anti-inflammatory drugs induce anticancer properties? Bioinorganic Chemistry and Applications. 2017: 6947034. DOI: 10.1155/2017/6947034.Papakonstantinou V.D., Lagopati N., Tsilibary E.C., Demopoulos C.A., Philippopoulos A.I. A review on platelet activating b factor inhiitors: could an new class of potent metal-based anti-inflammatory drugs induce anticancer properties? Bioinorganic Chemistry and Applications. 2017: 6947034. DOI: 10.1155/2017/6947034.Liu Y. et al. Current understanding of platelet-activating factor signaling in central nervous system diseases. Mol. Neurobiol. 2017; 54 (7): 5563–5572. DOI: 10.1007/s12035-016-0062-5.Liu Y. et al. Current understanding of platelet-activating factor signaling in central nervous system diseases. Mol. Neurobiol. 2017; 54 (7): 5563–5572. DOI: 10.1007/s12035-016-0062-5.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.