ssmuБюллетень сибирской медициныBulletin of Siberian Medicine1682-03631819-3684Siberian State Medical University, the Ministry of Healthcare of the Russian Federation10.20538/1682-0363-2019-1-211-219ssmu-2186Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL PAPERSVEGF- и EGF-опосредованная кооперация эозинофильных гранулоцитов и опухолевых клеток при раке желудка и толстого кишечникаVEGF-and EGF-mediated cooperation of eosinophilic granulocytes and tumor cells in gastric and colon cancerhttps://orcid.org/0000-0001-7156-2471КолобовниковаЮ. В.KolobovnikovaYu. V.

Колобовникова Юлия Владимировна, доктор медицинских наук, профессор, кафедра патофизиологии

634050, г. Томск, Московский тракт, 2

Kolobovnikova Yuliya V., DM, Professor, Pathophysiology Division

2, Mosсow Trakt, Tomsk, 634055

kolobovnikova.julia@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-8893-0939ЯнковичК. И.YankovichK. I.

Янкович Кристина Игоревна, младший научный сотрудник, ЦНИЛ, СибГМУ; врач клинико-диагностической лаборатории, ТООД

634050, г. Томск, Московский тракт, 2, 

634050, г. Томск, пр. Ленина, 115

Yankovich Kristina I., Junior Researcher, Central Research Laboratory, SSMU; Doctor, Clinical Diagnostic Laboratory, TROD

2, Mosсow Trakt, Tomsk, 634055, 

115, Lenin Av., Tomsk, 634050

https://orcid.org/0000-0002-8769-5743РомановаЕ. В.RomanovaE. V.

Романова Елена Викторовна, старший преподаватель, кафедра микробиологии и вирусологии

634050, г. Томск, Московский тракт, 2

Romanova Elena V., Senior Lecturer, Microbiology and Virology Division

2, Mosсow Trakt, Tomsk, 634055

https://orcid.org/0000-0002-5247-9872ДмитриеваА. И.DmitrievaA. I.

Дмитриева Алла Ивановна, доктор медицинских наук, заведующая клинико-диагностической лабораторией

634050, г. Томск, пр. Ленина, 115

Dmitrieva Аlla I., DM, Head of Clinical Diagnostic Laboratory

115, Lenin Av., Tomsk, 634050

https://orcid.org/0000-0002-9457-8879УразоваО. И.UrazovaO. I.

Уразова Ольга Ивановна, доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАН, заведующая кафедрой патофизиологии, СибГМУ; профессор, кафедра комплексной информационной безопасности электронно-вычислительных систем, ТУСУР

634050, г. Томск, Московский тракт, 2, 

634050, г. Томск, пр. Ленина, 40

Urazova Olga I., DM, Professor, Corresponding Member of RAS, Head of the Pathophysiology Division, SSMU; Professor of the Department of Complex Information Security of Computer Systems, TUSUR

2, Mosсow Trakt, Tomsk, 634055, 

40, Lenin Av., Tomsk, 634050

https://orcid.org/0000-0002-9577-8370НовицкийВ. В.NovitskiiV. V.

Новицкий Вячеслав Викторович, доктор медицинских наук, профессор, академик РАН, заслуженный деятель науки Российской Федерации, кафедра патофизиологии, СибГМУ; профессор, кафедра комплексной информационной безопасности электронно-вычислительных систем, ТУСУР

634050, г. Томск, Московский тракт, 2, 

634050, г. Томск, пр. Ленина, 40

Novitskii Vyacheslav V., DM, Professor, Academician of RAS, Honored Scientist of Russia, Professor, Pathophysiology Division, SSMU; Professor, Department of Complex Information Security of Computer Systems, TUSUR

2, Mosсow Trakt, Tomsk, 634055, 

40, Lenin Av., Tomsk, 634050

https://orcid.org/0000-0002-2005-305XПолетикаВ. С.PoletikaV. S.

Полетика Вадим Сергеевич, аспирант, кафедра патофизиологии

634050, г. Томск, Московский тракт, 2

Poletika Vadim S., PhD Student, Pathophysiology Division

2, Mosсow Trakt, Tomsk, 634055

Сибирский государственный медицинский университет (СибГМУ)РоссияSiberian State Medical University (SSMU)Russian FederationСибирский государственный медицинский университет (СибГМУ); Томский областной онкологический диспансер (ТООД)РоссияSiberian State Medical University (SSMU); Tomsk Regional Oncological Dispensary (TROD)Russian FederationТомский областной онкологический диспансер (ТООД)РоссияTomsk Regional Oncological Dispensary (TROD)Russian FederationСибирский государственный медицинский университет (СибГМУ); Томский государственный университет систем управления и радиоэлектроники (ТУСУР)РоссияSiberian State Medical University (SSMU); Tomsk State University of Control Systems and Radioelectronics (TUSUR)Russian Federation201916052019181211219Copyright © Колобовникова Ю.В., Янкович К.И., Романова Е.В., Дмитриева А.И., Уразова О.И., Новицкий В.В., Полетика В.С., 20192019Колобовникова Ю.В., Янкович К.И., Романова Е.В., Дмитриева А.И., Уразова О.И., Новицкий В.В., Полетика В.С.Kolobovnikova Y.V., Yankovich K.I., Romanova E.V., Dmitrieva A.I., Urazova O.I., Novitskii V.V., Poletika V.S.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://bulletin.ssmu.ru/jour/article/view/2186

Цель исследования – проанализировать секрецию сосудисто-эндотелиального фактора роста (VEGF) и эпидермального ростового фактора (EGF) эозинофильными гранулоцитами крови in vitro и экспрессию рецепторов VEGFR и EGFR в опухолевой ткани при раке желудка и толстого кишечника в ассоциации с тканевой эозинофилией.

Материалы и методы

Материалы и методы. Обследовано 52 пациента с раком желудка и 50 пациентов с раком толстого кишечника. Материалом исследования служили супернатанты суспензионной культуры эозинофильных гранулоцитов и образцы тканей злокачественных новообразований желудка и толстого кишечника. Методом иммуноферментного анализа определяли содержание VEGF и EGF в супернатантах культуры эозинофильных гранулоцитов in vitro. Экспрессию VEGFR и EGFR в опухолевой ткани оценивали методом иммуногистохимии. Полученные результаты анализировали статистическими методами.

Результаты

Результаты. Установлено увеличение базальной и индуцированной рекомбинантным интерлейкином (r-IL) 5 секреции VEGF эозинофильными гранулоцитами крови in vitro у больных раком желудка, сопровождающимся тканевой эозинофилией. Концентрация EGF в культуре эозинофилов крови in vitro при добавлении r-IL-5 повышалась у больных с эозинофильной инфильтрацией опухолевой ткани вне зависимости от локализации патологического процесса как у больных с раком желудка, так и с раком толстого кишечника. Эозинофильная инфильтрация опухолевой ткани при раке желудка и раке толстого кишечника сочеталась с гипоэкспрессией опухолевыми клетками EGFR; экспрессия рецептора VEGFR не зависела от присутствия эозинофильных гранулоцитов в ткани опухолей.

Заключение

Заключение. Гиперсекреция сосудисто-эндотелиального фактора роста VEGF и эпидермального ростового фактора EGF (при индукции r-IL-5) эозинофилами крови in vitro у больных раком желудка и толстого кишечника с тканевой эозинофилией свидетельствует о повышении активности этих клеток. Дефицит экспрессии в опухолевой ткани рецепторов VEGFR и EGFR обусловливает нарушение кооперативного взаимодействия эозинофильных гранулоцитов и опухолевых клеток при злокачественных новообразованиях желудка и толстого кишечника.

Aim of the research – to analyze secretion of vascular endothelial growth factor (VEGF) and epidermal growth factor (EGF) by blood eosinophilic granulocytes in vitro, together with an expression of VEGFR and EGFR in tumor tissue in gastric and colon cancer in association with tissue eosinophilia.

Materials and methods

Materials and methods. A total of 52 patients with gastric cancer and 50 patients with colon cancer were examined. The material of the research included supernatants of eosinophil cultures and samples of malignant tumors tissues of the stomach and colon. Enzyme-linked immunosorbent assay was used to determine the contents of VEGF and EGF in the eosinophil culture supernatants in vitro. The expression of VEGFR and EGFR in tumor tissue was evaluated by immunohistochemistry. The results were analyzed by statistical methods.

Results

Results. An increase in basal and r-IL-5-induced secretion of VEGF by eosinophilic granulocytes of blood in vitro was found in patients with gastric cancer accompanied by tissue eosinophilia. The concentration of EGF in the culture of blood eosinophils in vitro with the addition of r-IL-5 increased in patients with eosinophilic infiltration of tumor tissue, regardless of the localization of the pathological process,both in patients with gastric cancer and colon cancer. Eosinophilic infiltration of the tumor tissue in gastric cancer and colon cancer was combined with hypo-expression of EGFR by tumor cells; VEGFR receptor expression was not dependent on the presence of eosinophilic granulocytes in the tissue of tumors.

Conclusion

Conclusion. Hypersecretion of vascular endothelial growth factor VEGF and epidermal growth factor EGF (upon stimulation with r-IL-5) by blood eosinophils in vitro in patients with gastric and colon cancer with tissue eosinophilia indicates an increase in the activity of these cells. Deficiency of expression of VEGF and EGFR receptors in tumor tissue causes violation of cooperative interaction of eosinophilic granulocytes and tumor cells in malignant tumors of the stomach and large intestine.

эозинофилростовые факторырецепторырак желудкарак толстого кишечникаeosinophilgrowth factorsgrowth factor receptorsgastric cancercolon cancerСовет по грантам Президента Российской Федерации для государственной поддержки молодых российских ученых (МД-842.2017.7) и ведущих научных школ (НШ-2690.2018.7)Grants of the President of the Russian Federation for state support of young Russian scientists (MD-842.2017.7) and leading scientific schools (NSH-2690.2018.7)ReferencesQuail D.F., Joyce J.A. Microenvironmental regulation of tumor progression and metastasis. Nat. Med. 2013; 19 (11): 1423–1437. DOI: 10.1038/nm.3394.Quail D.F., Joyce J.A. Microenvironmental regulation of tumor progression and metastasis. Nat. Med. 2013; 19 (11): 1423–1437. DOI: 10.1038/nm.3394.Wei Y., Zhang X., Wang G., Zhou Y., Luo M., Wang S., Hong C. The impacts of pretreatment circulating eosinophils and basophils on prognosis of stage I-III colorectal cancer. Asia-Pacific Journal of Clinical Oncology. 2018; Oct. 14 (5): 243–251. DOI: 10.1111/ajco.12871.Wei Y., Zhang X., Wang G., Zhou Y., Luo M., Wang S., Hong C. The impacts of pretreatment circulating eosinophils and basophils on prognosis of stage I-III colorectal cancer. Asia-Pacific Journal of Clinical Oncology. 2018; Oct. 14 (5): 243–251. DOI: 10.1111/ajco.12871.Legrand F., Driss V., Delbeke M., Loiseau S., Hermann E., Dombrowicz D., Capron M. Human eosinophils exert TNF-α and granzyme A-mediated tumoricidal activity toward colon carcinoma cells. The Journal of Immunology. 2010; 185 (12): 7443–7451. DOI: 10.4049/jimmunol.1000446.Legrand F., Driss V., Delbeke M., Loiseau S., Hermann E., Dombrowicz D., Capron M. Human eosinophils exert TNF-α and granzyme A-mediated tumoricidal activity toward colon carcinoma cells. The Journal of Immunology. 2010; 185 (12): 7443–7451. DOI: 10.4049/jimmunol.1000446.Reichman H., Karo-Atar D., Munitz A. Emerging roles for eosinophils in the tumor microenvironment. Trends in Cancer. 2016; 2 (11): 664–675. DOI: 10.1016/j.trecan.10.002.Reichman H., Karo-Atar D., Munitz A. Emerging roles for eosinophils in the tumor microenvironment. Trends in Cancer. 2016; 2 (11): 664–675. DOI: 10.1016/j.trecan.10.002.Колобовникова Ю.В., Янкович К.И., Романова Е.В., Дмитриева А.И., Новицкий В.В., Уразова О.И. Особенности ýкспрессии CCL11/ýотаксина, рецептора CCR3 и ýозинофильной пероксидазы в опухолевой ткани при раке желудка и толстого кишечника. Бюллетень сибирской медицины. 2018; 17 (3): 80–87. DOI: 10.20538/1682-0363-2018-3-80-87.Kolobovnikova Yu.V., Yankovich K.I., Romanova E.V., Dmitrieva A.I., Noviczkij V.V., Urazova O.I. The expression of CCL11/ eotaxin, CCR3 receptor and eosinophil peroxidase in tumor tissue in gastric and colon cancers. Bulletin of Siberian Мedicine. 2018; 17 (3): 80–87 (in Russ.). DOI: 10.20538/1682-0363-2018-3-80-87.Legrand F., Driss V., Woerly G. Loiseau S., Hermann E., Fournie J.J., Heliot L., Mattot V., Soncin F., Gougeon M.L., Dombrowicz D., Capron M. A functional γδTCR/ CD3 complex distinct from γδT cells is expressed by human eosinophils. PLoS One. 2009; 4 (6). DOI: 10.1371/journal.pone.0005926. URL: http://journals.plos.org/plosone/article/file?id=10.1371/journal.pone.0005926&-type=printable.Legrand F., Driss V., Woerly G. Loiseau S., Hermann E., Fournie J.J., Heliot L., Mattot V., Soncin F., Gougeon M.L., Dombrowicz D., Capron M. A functional γδTCR/ CD3 complex distinct from γδT cells is expressed by human eosinophils. PLoS One. 2009; 4 (6). DOI: 10.1371/journal.pone.0005926. URL: http://journals.plos.org/plosone/article/file?id=10.1371/journal.pone.0005926&-type=printable.Puxeddu I., Alian A., Piliponsky A.M., Ribatti D., Panet A., Levi-Schaffer F. Human peripheral blood eosinophils induce angiogenesis. Int. J. Biochem. Cell Biol. 2005; 37 (3): 628–636. DOI: 10.1016/j.biocel.2004.09.001.Puxeddu I., Alian A., Piliponsky A.M., Ribatti D., Panet A., Levi-Schaffer F. Human peripheral blood eosinophils induce angiogenesis. Int. J. Biochem. Cell Biol. 2005; 37 (3): 628–636. DOI: 10.1016/j.biocel.2004.09.001.Miller S.S., Apostolopoulos V., Nurgali K. Eosinophils in сancer: favourable or unfavourable? Curr. Med. Chem. 2016; 23 (7): 650–666.Miller S.S., Apostolopoulos V., Nurgali K. Eosinophils in сancer: favourable or unfavourable? Curr. Med. Chem. 2016; 23 (7): 650–666.Folkman J. Angiogenesis. Annu. Rev. Med. 2006; 57: 1–18.Folkman J. Angiogenesis. Annu. Rev. Med. 2006; 57: 1–18.Tiash S., Chowdhury E.H. Growth factor receptors: promising drug targets in cancer. J. Cancer Metastasis Treat. 2015; 1: 190–200. DOI: 10.4103/2394-4722.163151.Tiash S., Chowdhury E.H. Growth factor receptors: promising drug targets in cancer. J. Cancer Metastasis Treat. 2015; 1: 190–200. DOI: 10.4103/2394-4722.163151.Rapisarda A., Melillo G. Role of the VEGF/VEGFR axis in cancer biology and therapy. Adv. Cancer Res. 2012; 114: 237–267. DOI: 10.1016/B978-0-12-386503-8.00006-5.Rapisarda A., Melillo G. Role of the VEGF/VEGFR axis in cancer biology and therapy. Adv. Cancer Res. 2012; 114: 237–267. DOI: 10.1016/B978-0-12-386503-8.00006-5.Руководство по иммуногистохимической диагностике опухолей человека; под ред. С.В. Петрова, Н.Т. Райхлина. 3-е изд., доп. и перераб. Казань: Титул, 2004: 456.Manual of immunohistochemical methods in diagnosis of human tumors; ed. S.V. Petrov, N.T. Rayhlin. 3th issue, Kazan: Titul Publ., 2004: 456 (in Russ.).Туманский В.А., Евсеев А.В. Сравнительная оценка ýкспрессии ростовых рецепторов семейства ErbB, Кі-67 и Е-кадгерина клетками протоковой аденокарциномы поджелудочной железы. Патология. 2014; 3 (32): 55–59.Tumanskiy V.A., Evseev A.V. Comparative evaluation of growth factors ErbB, Кі-67 and Е-cadherin expression in cells of pancreatic adenocarcinoma. Pathology. 2014; 3 (32): (in Russ.).Niyaz M., Anwer J., Liu H. Zhang L., Shayhedin I., Awut I. Characterization of the expression and clinical features of epidermal growth factor receptor and vascular endothelial growth factor receptor 2 in esophageal carcinoma. Oncol. Lett. 2015; 10 (6): 3696–3704. DOI: 10.3892/ol.2015.3747.Niyaz M., Anwer J., Liu H. Zhang L., Shayhedin I., Awut I. Characterization of the expression and clinical features of epidermal growth factor receptor and vascular endothelial growth factor receptor 2 in esophageal carcinoma. Oncol. Lett. 2015; 10 (6): 3696–3704. DOI: 10.3892/ol.2015.3747.Ciardiello F., Troiani T., Bianco R., Orditura M., Morgillo F., Martinelli E., Morelli M.P., Cascone T., Tortora G. Interaction between the epidermal growth factor receptor (EGFR) and the vascular endothelial growth factor (VEGF) pathways: a rational approach for multi-target anticancer therapy. Ann. Oncol. 2006; 17 (7): 109–114. DOI: 10.1093/annonc/mdl962.Ciardiello F., Troiani T., Bianco R., Orditura M., Morgillo F., Martinelli E., Morelli M.P., Cascone T., Tortora G. Interaction between the epidermal growth factor receptor (EGFR) and the vascular endothelial growth factor (VEGF) pathways: a rational approach for multi-target anticancer therapy. Ann. Oncol. 2006; 17 (7): 109–114. DOI: 10.1093/annonc/mdl962.Niu G., Chen X. Vascular endothelial growth factor as an anti-angiogenic target for cancer therapy. Current Drug Targets. 2010; 11 (8): 1000–1017.Niu G., Chen X. Vascular endothelial growth factor as an anti-angiogenic target for cancer therapy. Current Drug Targets. 2010; 11 (8): 1000–1017.Rosenberg H.F., Dyer K.D., Foster P.S. Eosinophils: changing perspectives in health and disease. Nat. Rev. Immunol. 2013; 13 (1): 9–22. DOI: 10.1038/nri3341.Rosenberg H.F., Dyer K.D., Foster P.S. Eosinophils: changing perspectives in health and disease. Nat. Rev. Immunol. 2013; 13 (1): 9–22. DOI: 10.1038/nri3341.Shamri, R., Xenakis J.J., Spencer L.A. Eosinophils in innate immunity: an evolving story. J. Cell and Tissue Research. 2010; 343 (1): 57–83. DOI: 10.1007/s00441-010-1049-6.Shamri, R., Xenakis J.J., Spencer L.A. Eosinophils in innate immunity: an evolving story. J. Cell and Tissue Research. 2010; 343 (1): 57–83. DOI: 10.1007/s00441-010-1049-6.Lee S.H., Jeong D., Han Y.S., Baek M.J. Pivotal role of vascular endothelial growth factor pathway in tumor angiogenesis. Annals of Surgical Treatment and Research. 2015; 89 (1): 1–8. DOI: 10.4174/astr.2015.89.1.1.Lee S.H., Jeong D., Han Y.S., Baek M.J. Pivotal role of vascular endothelial growth factor pathway in tumor angiogenesis. Annals of Surgical Treatment and Research. 2015; 89 (1): 1–8. DOI: 10.4174/astr.2015.89.1.1.Wang K., Peng H.L., Li L.K. Prognostic value of vascular endothelial growth factor expression in patients with prostate cancer: a systematic review with meta-analysis. Asian Pacific Journal of Cancer Prevention. 2012; 13 (11): 5665–5669. DOI: 10.7314/APJCP.2012.13.11.5665.Wang K., Peng H.L., Li L.K. Prognostic value of vascular endothelial growth factor expression in patients with prostate cancer: a systematic review with meta-analysis. Asian Pacific Journal of Cancer Prevention. 2012; 13 (11): 5665–5669. DOI: 10.7314/APJCP.2012.13.11.5665.Rodriguez-Antona C., Pallares J., Montero-Conde C., Inglada-Perez L., Castelblanco E., Landa I., Leskela S., Leandro-Garcia L. J., Lopez-Jimenez E., Leton R., Cascon A., Lerma E., Martin M.C., Carralero M.C., Mauricio D., Cigudosa J.C., Matias-Guiu X., Robledo M. Overexpression and activation of EGFR and VEGFR2 in medullary thyroid carcinomas is related to metastasis. Endocr. Relat. Cancer. 2010; 17 (1): 7–16. DOI: 10.1677/ERC-08-0304.Rodriguez-Antona C., Pallares J., Montero-Conde C., Inglada-Perez L., Castelblanco E., Landa I., Leskela S., Leandro-Garcia L. J., Lopez-Jimenez E., Leton R., Cascon A., Lerma E., Martin M.C., Carralero M.C., Mauricio D., Cigudosa J.C., Matias-Guiu X., Robledo M. Overexpression and activation of EGFR and VEGFR2 in medullary thyroid carcinomas is related to metastasis. Endocr. Relat. Cancer. 2010; 17 (1): 7–16. DOI: 10.1677/ERC-08-0304.Pallares J., Rojo F., Iriarte J., Morote J., Armadans L.I., de Torres I. Study of microvessel density and the expression of the angiogenic factors VEGF, bFGF and the receptors Flt-1 and FLK-1 in benign, premalignant and malignant prostate tissues. Histol. Histopathol. 2006; 21 (8): 857–865. DOI: 10.14670/HH-21.857.Pallares J., Rojo F., Iriarte J., Morote J., Armadans L.I., de Torres I. Study of microvessel density and the expression of the angiogenic factors VEGF, bFGF and the receptors Flt-1 and FLK-1 in benign, premalignant and malignant prostate tissues. Histol. Histopathol. 2006; 21 (8): 857–865. DOI: 10.14670/HH-21.857.Carmeliet P., Jain R.K. Molecular mechanisms and clinical applications of angiogenesis. Nature. 2011; 473 (7347): 298–307. DOI: 10.1038/nature10144.Carmeliet P., Jain R.K. Molecular mechanisms and clinical applications of angiogenesis. Nature. 2011; 473 (7347): 298–307. DOI: 10.1038/nature10144.Rafii S., Lyden D., Benezra R., Hattori K., Heissig B. Vascular and haematopoietic stem cells: novel targets for anti-angiogenesis therapy? Nat. Rev. Cancer. 2002; 2 (11): 826–835. DOI: 10.1038/nrc925.Rafii S., Lyden D., Benezra R., Hattori K., Heissig B. Vascular and haematopoietic stem cells: novel targets for anti-angiogenesis therapy? Nat. Rev. Cancer. 2002; 2 (11): 826–835. DOI: 10.1038/nrc925.Пивень Н.В., Бураковский А.И., Прохорова В.И., Красный С.А., Шишло Л.М. Эпидермальный фактор роста и его рецепторы как перспективные клинико-диагностические и прогностические маркеры онкопатологии. Онкологический журнал. 2014; 1 (29): 82–92.Piven’ N.V., Burakovskiy A.I., Prohorova V.I., Krasniy S.A., Shishlo L.M. Epidermal growth factor and its receptors as perspective clinical-diagnostic and prognostic markers of oncopathology. Journal of Oncology. 2014; 1 (29): 82–92 (in Russ.).Normanno N., De Luca A., Bianco C., Strizzi L., Mancino M., Maiello M.R., Carotenuto A., De Feo G., Caponigro F., Salomon D.S. Epidermal growth factor receptor (EGFR) signaling in cancer. Gene. 2006; 366 (1): 2–16. DOI: 10.1016/j.gene.2005.10.018.Normanno N., De Luca A., Bianco C., Strizzi L., Mancino M., Maiello M.R., Carotenuto A., De Feo G., Caponigro F., Salomon D.S. Epidermal growth factor receptor (EGFR) signaling in cancer. Gene. 2006; 366 (1): 2–16. DOI: 10.1016/j.gene.2005.10.018.Mendelsohn J., Baselga J. Status of epidermal growth factor receptor antagonists in the biology and treatment of cancer. J. Clin. Oncol. 2003; 21 (14): 2787–2799. DOI: 10.1200/JCO.2003.01.504.Mendelsohn J., Baselga J. Status of epidermal growth factor receptor antagonists in the biology and treatment of cancer. J. Clin. Oncol. 2003; 21 (14): 2787–2799. DOI: 10.1200/JCO.2003.01.504.Lieto E., Ferraraccio F., Orditura M., Castellano P., Mura A.L., Pinto M., Zamboli A., De Vita F., Galizia G. Expression of vascular endothelial growth factor (VEGF) and epidermal growth factor receptor (EGFR) is an independent prognostic indicator of worse outcome in gastric cancer patients. Ann. Surg. Oncol. 2008; 15 (1): 69–79. DOI: 10.1245/s10434-007-9596-0.Lieto E., Ferraraccio F., Orditura M., Castellano P., Mura A.L., Pinto M., Zamboli A., De Vita F., Galizia G. Expression of vascular endothelial growth factor (VEGF) and epidermal growth factor receptor (EGFR) is an independent prognostic indicator of worse outcome in gastric cancer patients. Ann. Surg. Oncol. 2008; 15 (1): 69–79. DOI: 10.1245/s10434-007-9596-0.Niyaz M., Anwer J., Liu H., Zhang L., Shayhedin I., Awut I. Characterization of the expression and clinical features of epidermal growth factor receptor and vascular endothelial growth factor receptor 2 in esophageal carcinoma. Oncol. Lett. 2015; 10 (6): 3696–3704. DOI: 10.3892/ol.2015.3747.Niyaz M., Anwer J., Liu H., Zhang L., Shayhedin I., Awut I. Characterization of the expression and clinical features of epidermal growth factor receptor and vascular endothelial growth factor receptor 2 in esophageal carcinoma. Oncol. Lett. 2015; 10 (6): 3696–3704. DOI: 10.3892/ol.2015.3747.Galizia G., Lieto E., Ferraraccio F., De Vita F., Castellano P., Orditura M., Imperatore V., La Mura A., La Manna G., Pinto M., Catalano G., Pignatelli C., Ciardiello F. Prognostic significance of epidermal growth factor receptor expression in colon cancer patients undergoing curative surgery. Ann. Surg. Oncol. 2006; 13 (6): 823– 835. DOI: 10.1245/ASO.2006.05.052.Galizia G., Lieto E., Ferraraccio F., De Vita F., Castellano P., Orditura M., Imperatore V., La Mura A., La Manna G., Pinto M., Catalano G., Pignatelli C., Ciardiello F. Prognostic significance of epidermal growth factor receptor expression in colon cancer patients undergoing curative surgery. Ann. Surg. Oncol. 2006; 13 (6): 823– 835. DOI: 10.1245/ASO.2006.05.052.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.