ssmuБюллетень сибирской медициныBulletin of Siberian Medicine1682-03631819-3684Siberian State Medical University, the Ministry of Healthcare of the Russian Federation10.20538/1682-0363-2019-2-80-88ssmu-2307Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL PAPERSНейропротективные свойства ингибитора C-Jun N-terminal kinase (JNK) при гипоксической гипоксииNeuroprotective properties of the C-Jun N-terminal kinase (JNK) inhibitor in hypoxic hypoxiahttps://orcid.org/0000-0003-0384-333XЗюзьковГ. Н.Zyuz’kovG. N.

Зюзьков Глеб Николаевич, д-р мед. наук, профессор РАН, зав. лабораторией патофизиологии и экспериментальной терапии

634028, г. Томск, пр. Ленина, 3

zgn@pharmso.ruhttps://orcid.org/0000-0002-6104-4782УдутЕ. В.UdutE. V.https://orcid.org/0000-0002-3684-5510МирошниченкоЛ. А.MiroshnichenkoL. A.https://orcid.org/0000-0003-0971-7844ПоляковаТ. Ю.PoljakovaT. Ju.https://orcid.org/0000-0003-1890-6946СиманинаЕ. В.SimaninaE. V.https://orcid.org/0000-0002-4729-6406СтавроваЛ. А.StavrovaL. A.https://orcid.org/0000-0001-9800-0487АгафоновВ. И.AgafonovV. I.https://orcid.org/0000-0002-9516-0204ЖдановВ. В.ZhdanovV. V.Научно-исследовательский институт фармакологии и регенеративной медицины (НИИФиРМ) имени Е.Д. Гольдберга, Томский национальный исследовательский медицинский центр (НИМЦ) Российской академии наукРоссияGoldberg Research Institute of Pharmacology and Regenerative Medicine (GRIPRM), Tomsk National Research Medical Center (NRMC) of Russian Academy of SciencesRussian Federation2019110820191828088Copyright © Зюзьков Г.Н., Удут Е.В., Мирошниченко Л.А., Полякова Т.Ю., Симанина Е.В., Ставрова Л.А., Агафонов В.И., Жданов В.В., 20192019Зюзьков Г.Н., Удут Е.В., Мирошниченко Л.А., Полякова Т.Ю., Симанина Е.В., Ставрова Л.А., Агафонов В.И., Жданов В.В.Zyuz’kov G.N., Udut E.V., Miroshnichenko L.A., Poljakova T.J., Simanina E.V., Stavrova L.A., Agafonov V.I., Zhdanov V.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://bulletin.ssmu.ru/jour/article/view/2307

Цель исследования – выявить влияние ингибитора JNK на формирование нарушений психоневрологического статуса экспериментальных животных при моделировании постгипоксической энцефалопатии и вскрыть механизмы его действия, связанные с функционированием нейральных стволовых клеток (СК) головного мозга.

Материалы и методы. Эксперименты проведены на 96 аутбредных самцахмышей. Постгипоксическая энцефалопатия моделировалась у беспородных мышей с помощью гипоксии гермообъема. Ингибитор JNK вводили мышам однократно перед гипоксическим воздействием подкожно в дозе 15 мг/кг.Изучали психоневрологический статус, содержание нейральных СК в субвентрикулярной зоне головного мозга экспериментальных животных и прямое влияние ингибитора JNK на интактные нейральные СК в условиях in vitro. Результаты. Выявили выраженное церебропротекторное действие фармакологического агента, заключающееся в нормализации показателей ориентировочно-исследовательского поведения и условно-рефлекторной деятельности у экспериментальных животных. Указанные эффекты развивались на фоне значительного увеличения содержания нейральных СК в субвентрикулярной зоне головного мозга. При этом в экспериментах in vitro обнаружено прямое стимулирующее влияние ингибитора JNK на нейральные СК. Заключение. Полученные результаты свидетельствуют о выраженном нейропротекторном действии ингибитора JNK. При этом в основе предупреждения развития нарушений деятельности ЦНС и их компенсации, очевидно, лежит сохранность способности нервной ткани к репарации, связанной с функционированием резидентных нейральных СК.

The aim of the study was to reveal the influence of the JNK inhibitor on the induction of disturbances in the psychoneurological status of experimental animals in the modeling of posthypoxic encephalopathy and to reveal the mechanisms of its action related to the functioning of the neural stem cells of the brain. Materials and methods. The experiments were performed on 64 male outbred mice. Posthypoxic encephalopathy was modeled in non-native mice with hypoxia of the hermetic volume. The JNK inhibitor was administered to mice subcutaneously at a dose of 15 mg/kg once before hypoxic exposure. We studied the neuropsychiatric status, the content of neuronal stem cells in the subventricular zone of the brain of experimental animals, and the direct effect of the JNK inhibitor on intact neural stem cells in vitro. Results. The expressed cerebroprotective action of the pharmacological agent was revealed, which consisted of normalizing the indices of orientation and exploratory behavior and conditioned activity in experimental animals. These effects developed against a background of a significant increase in the content of neural stem cells in the subventricular zone of the brain. In the experiments in vitro, a direct stimulating effect of the JNK inhibitor on neural stem cells was found. Conclusions. The obtained results showed a neuroprotective action of the JNK inhibitor. At the same time, the prevention and compensation of the development of disturbances in the activity of the central nervous system is based on the preservation of the ability of the nerve tissue to repair andassociated with the functioning of resident neural stem cells.

регенеративная медицинацеребропротекторные средстваингибитор JNKсигнальная трансдукцияэнцефалопатиянейральные стволовые клеткиregenerative medicinecerebroprotective drugsinhibitor JNKsignal transductionencephalopathyneural stem cellsИсследование выполнено в рамках темы № 0550-2014-0207 государ- ственного задания ФАНО России и при финансовой поддержке РФФИ в рамках научного проекта № 18-015-00013The study was approved by theethics committee at GRIPRM, TNRMC of RAS (Protocol No. 514092017 of 14.09.2017).ReferencesДыгай А.М., Çюзьков Г.Н., Жданов В.В., Удут Е.В., Хричкова Т.Ю., Мирошниченко Л.А., Симанина Е.В., Ставрова Л.А. Методические рекомендации по изучению специфической активности средств для регенеративной медицины. Руководство по проведению доклинических исследований новых лекарственных средств; под ред. А.Н. Миронова. М.: Гриф и К, 2013: 776–787.Dygai A.M., Zyuz’kov G.N., Zhdanov V.V., Udut E.V., Khrichkova T.Y., Miroshnichenko L.A., Simanina E.V., Stavrova L.A. Methodological recommendations for studying the specific activity of agents for regenerative medicine; edited by A.N. Mironova. M.: Grif i K Publ., 2013: 776–787 (in Russ.).Воронина Т.А., Середенин С.Б. Ноотропные и нейропротекторные средства. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2007; 70 (4): 44–58.Voronina T.A., Seredenin S.B. Nootropic and neuroprotective agents. Experimental and Сlinical Рharmacology. 2007; 70 (4): 44–58 (in Russ.).Гольдберг Е.Д., Дыгай А.М., Çюзьков Г.Н. Гипоксия и система крови. Томск: Изд-во Том. ун-та, 2006: 142.Gol’dberg E.D., Dygai A.M., Zyuz’kov G.N. Hypoxia and the blood system. Tomsk: Publishing house of Tomsk State University, 2006: 142 (in Russ.).Faden A.I., Wu J.F., Stoica B.A., Loane D.J. Progressive inflammation-mediated neuro-degeneration after traumatic brain or spinal cord injury. British Journal of Pharmacology. 2016; 173: 681–691. DOI: 10.1111/bph.13179.Faden A.I., Wu J.F., Stoica B.A., Loane D.J. Progressive inflammation-mediated neuro-degeneration after traumatic brain or spinal cord injury. British Journal of Pharmacology. 2016; 173: 681–691. DOI: 10.1111/bph.13179.Binan L., Ajji A., De Crescenzo G., Jolicoeur M. Approaches for neural tissue re-generation. Stem Cell Reviews and Reports. 2014; 10 (1): 44–59. DOI: 10.1007/s12015-013-9474-z.Binan L., Ajji A., De Crescenzo G., Jolicoeur M. Approaches for neural tissue re-generation. Stem Cell Reviews and Reports. 2014; 10 (1): 44–59. DOI: 10.1007/s12015-013-9474-z.Yuan T.F., Gu S., Shan C., Marchado S., Arias-Carriуn O. Oxidative Stress and Adult Neurogenesis. Stem Cell Reviews and Reports. 2015; 11 (5): 706–709. DOI: 10.1007/s12015-015-9603-y.Yuan T.F., Gu S., Shan C., Marchado S., Arias-Carriуn O. Oxidative Stress and Adult Neurogenesis. Stem Cell Reviews and Reports. 2015; 11 (5): 706–709. DOI: 10.1007/s12015-015-9603-y.Çюзьков Г.Н., Жданов В.В., Данилец М.Г., Мирошниченко Л.А., Удут Е.В., Дыгай А.М. Пат. 2599289 RU. Средства, стимулирующие регенерацию тканей. № 2013156908; Çаявл. 14.09.2016; Опубл. 10.10.2016. Бюл. № 28.Zjuz’kov G.N., Zhdanov V.V., Danilec M.G., Miroshnichenko L.A., Udut E.V., Dygaj A.M. Patent 2599289 RU, Agents that stimulate the regeneration of tissues. № 2013156908; Stated 14.09.2016; Published 10.10.2016. Bulletin № 28 (in Russ.).Zyuz’kov G.N., Udut E.V., Miroshnichenko L.A., Polyakova T.Y., Simanina E.V., Stavrova L.A., Chaikovskii A.V., Agafonov V.I., Borodulina E.V., Timofeev M.S., Zyuz’kova Y.N., Danilets M.G., Zhdanov V.V., Udut V.V. Particular role of JAK/STAT3 signaling in functional control of mesenchymal progenitor cells. Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2018; 164 (3): 316–319. DOI: 10.1007/s10517-018-3980-6.Zyuz’kov G.N., Udut E.V., Miroshnichenko L.A., Polyakova T.Y., Simanina E.V., Stavrova L.A., Chaikovskii A.V., Agafonov V.I., Borodulina E.V., Timofeev M.S., Zyuz’kova Y.N., Danilets M.G., Zhdanov V.V., Udut V.V. Particular role of JAK/STAT3 signaling in functional control of mesenchymal progenitor cells. Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2018; 164 (3): 316–319. DOI: 10.1007/s10517-018-3980-6.Лукьянова Л.Д., Кирова Ю.И., Сукоян Г.В. Новое о сигнальных механизмах адаптации к гипоксии и их роли в системной регуляции. Патогенез. 2011; 9 (3): 4–14.Luk’janova L.D., Kirova Ju.I., Sukojan G.V. [New on the signal mechanisms of adaptation to hypoxia and their role in systemic regulation. Pathogenesis. 2011; 9 (3): 4–14 (in Russ.)].Zyuz’kov G.N., Suslov N.I., Povet’eva T.N., Nesterova Y.V., Afanas’eva O.G., Udut E.V., Miroshnichenko L.A., Simanina E.V., Polyakova T.Y., Stavrova L.A., Chaikovskii A.V., Kul’pin P.V., Udut V.V., Dygai A.M., Zhdanov V.V. Psychopharmacological effects of JNK inhibitor in posthypoxic encephalopathy and mechanisms of their development. Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2017; 163 (1): 18–21. DOI: 10.1007/s10517-017-3727-9.Zyuz’kov G.N., Suslov N.I., Povet’eva T.N., Nesterova Y.V., Afanas’eva O.G., Udut E.V., Miroshnichenko L.A., Simanina E.V., Polyakova T.Y., Stavrova L.A., Chaikovskii A.V., Kul’pin P.V., Udut V.V., Dygai A.M., Zhdanov V.V. Psychopharmacological effects of JNK inhibitor in posthypoxic encephalopathy and mechanisms of their development. Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2017; 163 (1): 18–21. DOI: 10.1007/s10517-017-3727-9.Curzon P., Zhang M., Radek R.J., Fox G.B. The behavioral assessment of sensorimotor processes in the mouse: acoustic startle, sensory gating, locomotor activity, rotarod, and beam walking / in «Methods of behavior analysis in neuroscience». Second Edition, ed. J.J. Buccafusco. Boca Raton–London–New York: Taylor & Francis Group, LLC, 2009: 145–178. PMID: 21204341.Curzon P., Zhang M., Radek R.J., Fox G.B. The behavioral assessment of sensorimotor processes in the mouse: acoustic startle, sensory gating, locomotor activity, rotarod, and beam walking / in «Methods of behavior analysis in neuroscience». Second Edition, ed. J.J. Buccafusco. Boca Raton–London–New York: Taylor & Francis Group, LLC, 2009: 145–178. PMID: 21204341.Guo W., Patzlaff N.E., Jobe E.M., Zhao X. Isolation of multipotent neural stem or progenitor cells from both the dentate gyrus and subventricular zone of a single adult mouse. Nature Protocols. 2012; 7 (11): 2005–2012. DOI: 10.1038/nprot.2012.123.Guo W., Patzlaff N.E., Jobe E.M., Zhao X. Isolation of multipotent neural stem or progenitor cells from both the dentate gyrus and subventricular zone of a single adult mouse. Nature Protocols. 2012; 7 (11): 2005–2012. DOI: 10.1038/nprot.2012.123.Zhou L., Yang Z., Lu X., Li X., An X., Chai J., Yang Q., Yan S., Li Y. JNK inhibitor alleviates apoptosis of fetal neural stem cells induced by emulsified isoflurane. Oncotarget. 2017; 8 (55): 94009–94019. DOI: 10.18632/oncotarget.21505.Zhou L., Yang Z., Lu X., Li X., An X., Chai J., Yang Q., Yan S., Li Y. JNK inhibitor alleviates apoptosis of fetal neural stem cells induced by emulsified isoflurane. Oncotarget. 2017; 8 (55): 94009–94019. DOI: 10.18632/oncotarget.21505.Kucinski I., Dinan M., Kolahgar G., Piddini E. Chronic activation of JNK JAK/STAT and oxidative stress signalling causes the loser cell status. Nat. Commun. 2017; 8 (1):136. DOI: 10.1038/s41467-017-00145-y.Kucinski I., Dinan M., Kolahgar G., Piddini E. Chronic activation of JNK JAK/STAT and oxidative stress signalling causes the loser cell status. Nat. Commun. 2017; 8 (1):136. DOI: 10.1038/s41467-017-00145-y.Bergantiсos C., Corominas M., Serras F. Cell death-induced regeneration in wing imaginal discs requires JNK signaling. Development. 2010; 137 (7): 1169–1179. DOI: 10.1242/dev.045559.Bergantiсos C., Corominas M., Serras F. Cell death-induced regeneration in wing imaginal discs requires JNK signaling. Development. 2010; 137 (7): 1169–1179. DOI: 10.1242/dev.045559.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.