ssmuБюллетень сибирской медициныBulletin of Siberian Medicine1682-03631819-3684Siberian State Medical University, the Ministry of Healthcare of the Russian Federation10.20538/1682-0363-2020-1-13-20ssmu-2675Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL PAPERSРоль рецептора эпидермального фактора роста EGFR в эффективности неоадъювантной химиотерапии у больных тройным негативным раком молочной железыThe role of epidermal growth factor receptor (EGFR) in the efficacy of neoadjuvant chemotherapy in triple-negative breast cancer patientshttps://orcid.org/0000-0002-0562-3878БабышкинаН. Н.BabyshkinaN. N.

канд. мед. наук, ст. науч. сотрудник, лаборатория молекулярной онкологии и иммунологииРоссия, 634050, г. Томск, пер. Кооперативный, 5

Россия, 634050, г. Томск, пр. Ленина, 36

5, Kooperativny Str., Tomsk, 634050, Russian Federation

36, Lenin Av., Tomsk, 634050, Russian Federation

nbabyshkina@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-3009-2404ДроноваТ. А.DronovaT. A.

аспирант, лаборатория молекулярной онкологии и иммунологиРоссия, 634050, г. Томск, пер. Кооперативный, 5

Россия, 634050, г. Томск, пр. Ленина, 36

5, Kooperativny Str., Tomsk, 634050, Russian Federation

36, Lenin Av., Tomsk, 634050, Russian Federation

https://orcid.org/0000-0003-3698-8455ЗамбаловаЕ. А.ZambalovaE. A.

аспирант, НИ ТГУ; мл. науч. сотрудник, лаборатория биохимии опухолейРоссия, 634050, г. Томск, пер. Кооперативный, 5

 

5, Kooperativny Str., Tomsk, 634050, Russian Federation

 

https://orcid.org/0000-0001-9429-9813ЗавьяловаМ. В.ZavyalovaM. V.

д-р мед. наук, профессор, зав. кафедрой патологической анатомииРоссия, 634050, г. Томск, пер. Кооперативный, 5

Россия, 634050, г. Томск, пр. Ленина, 36

5, Kooperativny Str., Tomsk, 634050, Russian Federation

36, Lenin Av., Tomsk, 634050, Russian Federation

2, Moscow Trakt, Tomsk, 634050, Russian Federation

https://orcid.org/0000-0003-4382-5697СлонимскаяЕ. М.SlonimskayaE. M.

д-р мед. наук, профессор, зав. отделением общей онкологииРоссия, 634050, г. Томск, пер. Кооперативный, 5

Россия, 634050, г. Томск, Московский тракт, 2

5, Kooperativny Str., Tomsk, 634050, Russian Federation

2, Moscow Trakt, Tomsk, 634050, Russian Federation

https://orcid.org/0000-0003-1526-9013ЧердынцеваН. В.CherdyntsevaN. V.

д-р биол. наук, профессор, член-корреспондент РАН, зав. лабораторией молекулярной онкологии и иммунологииРоссия, 634050, г. Томск, пер. Кооперативный, 5

Россия, 634050, г. Томск, пр. Ленина, 36

5, Kooperativny Str., Tomsk, 634050, Russian Federation

36, Lenin Av., Tomsk, 634050, Russian Federation

Научно-исследовательский институт (НИИ) онкологии, Томский национальный исследовательский медицинский центр (НИМЦ) Российской академии наук; Национальный исследовательский Томский государственный университет (НИ ТГУ)РоссияCancer Research Institute, Tomsk National Research Medical Center (NRMC) of Russian Academy of Sciences; National Research Tomsk State University (NR TSU)Russian FederationНаучно-исследовательский институт (НИИ) онкологии, Томский национальный исследовательский медицинский центр (НИМЦ) Российской академии наукРоссияCancer Research Institute, Tomsk National Research Medical Center (NRMC) of Russian Academy of SciencesRussian FederationНаучно-исследовательский институт (НИИ) онкологии, Томский национальный исследовательский медицинский центр (НИМЦ) Российской академии наук; Национальный исследовательский Томский государственный университет (НИ ТГУ)РоссияCancer Research Institute, Tomsk National Research Medical Center (NRMC) of Russian Academy of Sciences; National Research Tomsk State University (NR TSU); Siberian State Medical University (SSMU)Russian FederationНаучно-исследовательский институт (НИИ) онкологии, Томский национальный исследовательский медицинский центр (НИМЦ) Российской академии наук; Сибирский государственный медицинский университет (СибГМУ)РоссияCancer Research Institute, Tomsk National Research Medical Center (NRMC) of Russian Academy of Sciences; Siberian State Medical University (SSMU)Russian Federation2020160420201911320Copyright © Бабышкина Н.Н., Дронова Т.А., Замбалова Е.А., Завьялова М.В., Слонимская Е.М., Чердынцева Н.В., 20202020Бабышкина Н.Н., Дронова Т.А., Замбалова Е.А., Завьялова М.В., Слонимская Е.М., Чердынцева Н.В.Babyshkina N.N., Dronova T.A., Zambalova E.A., Zavyalova M.V., Slonimskaya E.M., Cherdyntseva N.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://bulletin.ssmu.ru/jour/article/view/2675Актуальность

Актуальность. Выявление предсказательных молекулярных маркеров тройного негативного рака молочной железы позволит оценить эффективность неоадъювантной химиотерапии (НАХТ) и определить оптимальные подходы к прогнозированию течения заболевания.

Цель исследования

Цель исследования. Изучить взаимосвязь экспрессии рецептора эпидермального фактора роста EGFR и полиморфных вариантов его гена с эффективностью неоадъювантной химиотерапии у больных тройным негативным раком молочной железы.

Материалы и методы

Материалы и методы. В исследование включены 70 пациенток с тройным негативным раком молочной железы, получавших 2–4 курса НАХТ по схеме FAC или CAX. Оценка эффективности НАХТ проводилась по шкале RECIST. Уровень экспрессии EGFR в опухоли до и после НАХТ оценивался иммуногистохимическим методом. Анализ полиморфных вариантов гена EGFR в локусах rs2227983 и rs1468727 проведен с помощью полимеразной цепной реакции в режиме реального времени.

Результаты

Результаты. Выявлено, что в процессе НАХТ уровень экспрессии EGFR в опухоли значимо снижается (p = 0,000). Показано, что достижение объективного клинического и полного патоморфологического ответа опухоли ассоциировано с низким уровнем экспрессии EGFR (p = 0,007 и p = 0,000 соответственно). Отсутствие эффективного ответа на НАХТ у больных тройным негативным раком молочной железы связано с носительством мутантных генотипов EGFRCC в локусе rs1468727 (p = 0,042). Кроме того, среди пациентов, несущих мутантный вариант гена EGFRCC, чаще встречаются опухоли с высокой экспрессией EGFR по сравнению с больными, имеющими дикий вариант EGFRTT (p = 0,047).

Заключение

Заключение. Уровень экспрессии EGFR в опухоли и полиморфные варианты его гена в локусе rs1468727 могут рассматриваться в качестве потенциальных молекулярных маркеров с предсказательной значимостью в отношении эффективности НАХТ у больных тройным негативным раком молочной железы.

Background

Background. Identification of predictive molecular markers of triple-negative breast cancer (TNBC) will enable the evaluation of the efficacy of neoadjuvant chemotherapy (NACT) and define optimum approaches for the prognosis of the disease course in TNBC patients.

The aim of the study was to examine the correlation between the expression of the epidermal growth factor receptor (EGFR), its gene’s polymorphic variants and the neoadjuvant chemotherapy (NACT) efficacy in triple-negative breast cancer (TNBC) patients.

Materials and methods

Materials and methods. The study included 70 patients with triple-negative breast cancer, who had received 2-4 cycles of FAC and CAX regimens. The efficacy of the neoadjuvant chemotherapy was assessed according to the RECIST scale. The EGFR expression level in tumors before and after the NACT was evaluated with the help of immunohistochemistry. Genotypes for EGFR (rs2227983 and rs1468727) were detected by a real-time PCR.

Results

Results. It was found that NCT significantly decreases the EGFR expression level in the tumor (p = 0.000). The research associates the objective clinical response as well as the pathological complete response with the low EGFR expression level (p = 0.007 and p = 0.000 respectively). Patients carrying the EGFRCC mutant genotype of rs1468727 did not achieve a pathological complete response (p = 0.042). In addition, patients with EGFRCC mutant genotype are more likely to have tumors with a high EGFR expression compared to EGFRTT wild-type genotype patients (p = 0.047).

Conclusion

Conclusion. The EGFR expression level in tumor tissue and the polymorphic variants of its gene in the rs1468727 locus can be considered as potential molecular markers with predictive significance in relation to the NACT efficacy in triple-negative breast cancer patients.

тройной негативный рак молочной железынеоадъювантная химиотерапиярецептор эпидермального фактора роста EGFRполиморфизм геновtriple-negative breast cancerneoadjuvant chemotherapyepidermal growth factor receptor (EGFR)gene polymorphismsРабота выполнена при финансовой поддержке гранта РНФ № 19-75- 30016 «Новая технология прогнозирования и профилактики отдаленного метастазирования на основе детекции циркулирующих метастаз-инициирующих и нишеобразующих клеток и их специфических мишеней».The research was conducted under financial support from the Russian Science Foundation (RSF), Grant No. 19-75-30016 “New strategy for the prediction and prevention of distant metastasis based on the detection of circulating metastasis-initiating and niche-forming cells and their specific targets”.ReferencesDe Ruijter T.C., Veeck J., de Hoon J.P., van Engeland M., Tjan-Heijnen V.C. Characteristics of triple-negative breast cancer. Clin. Oncol. 2011; 137 (2): 183–192. DOI: 10.1007/s00432-010-0957-x.De Ruijter T.C., Veeck J., de Hoon J.P., van Engeland M., Tjan-Heijnen V.C. Characteristics of triple-negative breast cancer. Clin. Oncol. 2011; 137 (2): 183–192. DOI: 10.1007/s00432-010-0957-x.Wahba H.A., El-Hadaad H.A. Current approaches in treatment of triple-negative breast cancer. Cancer Biol. Med. 2015; 12 (2): 106–116. DOI: 10.7497/j.issn.2095-3941.2015.0030.Wahba H.A., El-Hadaad H.A. Current approaches in treatment of triple-negative breast cancer. Cancer Biol. Med. 2015; 12 (2): 106–116. DOI: 10.7497/j.issn.2095-3941.2015.0030.Oualla K., El-Zawahry H.M., Arun B., Reuben J.M., Woodward W.A., Gamal El-Din H., Lim B., Mellas N., Ueno N.T., Fouad T.M. Novel therapeutic strategies in the treatment of triple-negative breast cancer. Ther. Adv. Med. Oncol. 2017; 9 (7): 493–511. DOI: 10.1177/1758834017711380.Oualla K., El-Zawahry H.M., Arun B., Reuben J.M., Woodward W.A., Gamal El-Din H., Lim B., Mellas N., Ueno N.T., Fouad T.M. Novel therapeutic strategies in the treatment of triple-negative breast cancer. Ther. Adv. Med. Oncol. 2017; 9 (7): 493–511. DOI: 10.1177/1758834017711380.Voduc K.D., Cheang M.C., Tyldesley S., Gelmon K., Nielsen T.O., Kennecke H. Breast cancer subtypes and the risk of local and regional relapse. Journal of Clinical Oncology. 2010; 28 (10): 1684–1691. DOI: 10.1200/JCO.2009.24.9284.Voduc K.D., Cheang M.C., Tyldesley S., Gelmon K., Nielsen T.O., Kennecke H. Breast cancer subtypes and the risk of local and regional relapse. Journal of Clinical Oncology. 2010; 28 (10): 1684–1691. DOI: 10.1200/JCO.2009.24.9284.Cortazar P., Zhang L., Untch M., Mehta K., Costantino J.P., Wolmark N., Bonnefoi H., Cameron D., Gianni L., Valagussa P., Swain S.M., Prowell T., Loibl S., Wickerham D.L., Bogaerts J., Baselga J., Perou C., Blumenthal G., Blohmer J., Mamounas E.P., Bergh J., Semiglazov V., Justice R., Eidtmann H., Paik S., Piccart M., Sridhara R., Fasching P.A., Slaets L., Tang S., Gerber B., Geyer C.E. Jr., Pazdur R., Ditsch N., Rastogi P., Eiermann W., von Minckwitz G. Pathological complete response and long-term clinical benefit in breast cancer: the CTNeoBC pooled analysis. Lancet. 2014; 384 (9938): 164–172. DOI: 10.1016/S0140-6736(13)62422-8.Cortazar P., Zhang L., Untch M., Mehta K., Costantino J.P., Wolmark N., Bonnefoi H., Cameron D., Gianni L., Valagussa P., Swain S.M., Prowell T., Loibl S., Wickerham D.L., Bogaerts J., Baselga J., Perou C., Blumenthal G., Blohmer J., Mamounas E.P., Bergh J., Semiglazov V., Justice R., Eidtmann H., Paik S., Piccart M., Sridhara R., Fasching P.A., Slaets L., Tang S., Gerber B., Geyer C.E. Jr., Pazdur R., Ditsch N., Rastogi P., Eiermann W., von Minckwitz G. Pathological complete response and long-term clinical benefit in breast cancer: the CTNeoBC pooled analysis. Lancet. 2014; 384 (9938): 164–172. DOI: 10.1016/S0140-6736(13)62422-8.Osborne C.K., Schiff R. Mechanisms of endocrine resistance in breast cancer. Ann. Rev. Med. 2011; 62: 233–247. DOI: 10.1146/annurev-med-070909-182917.Osborne C.K., Schiff R. Mechanisms of endocrine resistance in breast cancer. Ann. Rev. Med. 2011; 62: 233–247. DOI: 10.1146/annurev-med-070909-182917.Chong K., Subramanian A., Sharma A., Mokbel K. Measuring IGF-1, ER-α and EGFR expression can predict tamoxifen-resistance in ER-positive breast cancer. Anticancer Res. 2011; 31 (1):23–32.Chong K., Subramanian A., Sharma A., Mokbel K. Measuring IGF-1, ER-α and EGFR expression can predict tamoxifen-resistance in ER-positive breast cancer. Anticancer Res. 2011; 31 (1):23–32.Дронова Т.А., Бабышкина Н.Н., Завьялова М.В., Паталяк С.В., Слонимская Е.М., Чердынцева Н.В., Кжышковска Ю.Г. Взаимосвязь компонентов EGFR/PI3K/AKT-сигнального пути с эффективностью терапии тамоксифеном у больных эстрогензависимым раком молочной железы. Успехи молекулярной онкологии. 2018; 5 (3): 40–50. DOI: 10.17650/2313-805X-2018-5-3-40-50.Дронова Т.А., Бабышкина Н.Н., Завьялова М.В., Паталяк С.В., Слонимская Е.М., Чердынцева Н.В., Кжышковска Ю.Г. Взаимосвязь компонентов EGFR/PI3K/AKT-сигнального пути с эффективностью терапии тамоксифеном у больных эстрогензависимым раком молочной железы. Успехи молекулярной онкологии. 2018; 5 (3): 40–50. DOI: 10.17650/2313-805X-2018-5-3-40-50.Tischkowitz M., Brunet J.S., Begin L.R., Huntsman D.G., Cheang M.C., Akslen L.A., Nielsen T.O., Foulkes W.D. Use of immunohistochemical markers can refine prognosis in triple negative breast cancer. BMC Cancer. 2007; 7: 134. DOI: 10.1186/1471-2407-7-134.Tischkowitz M., Brunet J.S., Begin L.R., Huntsman D.G., Cheang M.C., Akslen L.A., Nielsen T.O., Foulkes W.D. Use of immunohistochemical markers can refine prognosis in triple negative breast cancer. BMC Cancer. 2007; 7: 134. DOI: 10.1186/1471-2407-7-134.Park H.S., Jang M.H., Kim E.J., Kim H.J., Lee H.J., Kim Y.J., Kim J.H., Kang E., Kim S.W., Kim I.A., Park S.Y. High EGFR gene copy number predicts poor outcome in triple-negative breast cancer. Mod. Pathol. 2014; 27 (9): 1212–1222. DOI: 10.1038/modpathol.2013.251.Park H.S., Jang M.H., Kim E.J., Kim H.J., Lee H.J., Kim Y.J., Kim J.H., Kang E., Kim S.W., Kim I.A., Park S.Y. High EGFR gene copy number predicts poor outcome in triple-negative breast cancer. Mod. Pathol. 2014; 27 (9): 1212–1222. DOI: 10.1038/modpathol.2013.251.Zhang M., Zhang X., Zhao S., Wang Y., Di W., Zhao G., Yang M., Zhang Q. Prognostic value of survivin and EGFR protein expression in triple-negative breast cancer (TNBC) patients. Target Oncol. 2014; 9 (4): 349–357. DOI: 10.1007/s11523-013-0300-y.Zhang M., Zhang X., Zhao S., Wang Y., Di W., Zhao G., Yang M., Zhang Q. Prognostic value of survivin and EGFR protein expression in triple-negative breast cancer (TNBC) patients. Target Oncol. 2014; 9 (4): 349–357. DOI: 10.1007/s11523-013-0300-y.Yue Y., Astvatsaturyan K., Cui X., Zhang X., Fraass B., Bose S. Stratification of prognosis of triple-negative breast cancer patients using combinatorial biomarkers. PLoS One. 2016; 11 (3): e0149661. DOI: 10.1371/journal.pone.0149661.Yue Y., Astvatsaturyan K., Cui X., Zhang X., Fraass B., Bose S. Stratification of prognosis of triple-negative breast cancer patients using combinatorial biomarkers. PLoS One. 2016; 11 (3): e0149661. DOI: 10.1371/journal.pone.0149661.Abdelrahman A.E., Rashed H.E., Abdelgawad M., Abdelhamid M. Prognostic impact of EGFR and cytokeratin 5/6 immunohistochemical expression in triple-negative breast cancer. Ann. Diagn. Pathol. 2017; 28: 43–53. DOI: 10.1016/j.anndiagpath.2017.01.009.Abdelrahman A.E., Rashed H.E., Abdelgawad M., Abdelhamid M. Prognostic impact of EGFR and cytokeratin 5/6 immunohistochemical expression in triple-negative breast cancer. Ann. Diagn. Pathol. 2017; 28: 43–53. DOI: 10.1016/j.anndiagpath.2017.01.009.Foidart P., Yip C., Radermacher J., Blacher S., Lienard M., Montero-Ruiz L., Maquoi E., Montaudon E., Château-Joubert S., Collignon J., Coibion M., Jossa V., Marangoni E., Noël A., Sounni N.E., Jerusalem G. Expression of MT4-MMP, EGFR, and RB in triple-negative breast cancer strongly sensitizes tumors to erlotinib and palbociclib combination therapy. Clin. Cancer Res. 2019; 25 (6): 1838–1850. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-18-1880.Foidart P., Yip C., Radermacher J., Blacher S., Lienard M., Montero-Ruiz L., Maquoi E., Montaudon E., Château-Joubert S., Collignon J., Coibion M., Jossa V., Marangoni E., Noël A., Sounni N.E., Jerusalem G. Expression of MT4-MMP, EGFR, and RB in triple-negative breast cancer strongly sensitizes tumors to erlotinib and palbociclib combination therapy. Clin. Cancer Res. 2019; 25 (6): 1838–1850. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-18-1880.Лушников Е.Ф. Лучевой патоморфоз опухолей человека. M.: Медицина, 1977: 327.Лушников Е.Ф. Лучевой патоморфоз опухолей человека. M.: Медицина, 1977: 327.Van Reesema L.L.S., Zheleva V., Winston J.S., Jansen R.J., O’Connor C.F., Isbell A.J., Bian M., Qin R., Bassett P.T., Hinson V.J., Dorsch K.A., Kirby B.W., van Sciver R.E., Tang-Tan A.M., Harden E.A., Chang D.Z., Allen C.A., Perry R.R., Hoefer R.A., Tang A.H. SIAH and EGFR, two RAS pathway biomarkers, are highly prognostic in locally advanced and metastatic breast cancer. EBioMedicine. 2016; 11: 183–198. DOI: 10.1016/j.ebiom.2016.08.014.Van Reesema L.L.S., Zheleva V., Winston J.S., Jansen R.J., O’Connor C.F., Isbell A.J., Bian M., Qin R., Bassett P.T., Hinson V.J., Dorsch K.A., Kirby B.W., van Sciver R.E., Tang-Tan A.M., Harden E.A., Chang D.Z., Allen C.A., Perry R.R., Hoefer R.A., Tang A.H. SIAH and EGFR, two RAS pathway biomarkers, are highly prognostic in locally advanced and metastatic breast cancer. EBioMedicine. 2016; 11: 183–198. DOI: 10.1016/j.ebiom.2016.08.014.Tang Y., Zhu L., Li Y., Ji J., Li J., Yuan F., Wang D., Chen W., Huang O., Chen X., Wu J., Shen K., Loo W.T., Chow L.W. Overexpression of epithelial growth factor receptor (EGFR) predicts better response to neo-adjuvant chemotherapy in patients with triple-negative breast cancer. J. Transl. Med. 2012; 10 (1): S4. DOI: 10.1186/1479-5876-10-S1-S4.Tang Y., Zhu L., Li Y., Ji J., Li J., Yuan F., Wang D., Chen W., Huang O., Chen X., Wu J., Shen K., Loo W.T., Chow L.W. Overexpression of epithelial growth factor receptor (EGFR) predicts better response to neo-adjuvant chemotherapy in patients with triple-negative breast cancer. J. Transl. Med. 2012; 10 (1): S4. DOI: 10.1186/1479-5876-10-S1-S4.Li B., Zhao W., Li J., Yan M., Xie Z., Zhu Y., Chen C., Jin T. Effect of epidermal growth factor receptor gene polymorphisms on prognosis inglioma patients. Oncotarget. 2016; 7(39): 63054–63064. DOI: 10.18632/oncotarget.10666.Li B., Zhao W., Li J., Yan M., Xie Z., Zhu Y., Chen C., Jin T. Effect of epidermal growth factor receptor gene polymorphisms on prognosis inglioma patients. Oncotarget. 2016; 7(39): 63054–63064. DOI: 10.18632/oncotarget.10666.Wang X., Zhang H., Wang D., Li X. Association of genetic polymorphisms of EGFR with glioma in a Chinese population. Genet. Test Mol. Biomarkers. 2015; 19 (1): 59–62. DOI:10.1089/gtmb.2014.0228.Wang X., Zhang H., Wang D., Li X. Association of genetic polymorphisms of EGFR with glioma in a Chinese population. Genet. Test Mol. Biomarkers. 2015; 19 (1): 59–62. DOI:10.1089/gtmb.2014.0228.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.