ssmuБюллетень сибирской медициныBulletin of Siberian Medicine1682-03631819-3684Siberian State Medical University, the Ministry of Healthcare of the Russian Federation10.20538/1682-0363-2020-1-36-42ssmu-2678Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL PAPERSСистемные гемостатические эффекты фибрин-мономера при ингибировании агрегационной функции тромбоцитов в экспериментеExperimental study of systemic hemostatic effects of fibrin monomer in inhibition of platelet aggregation functionВдовинВ. М.VdovinV. M.

Россия, 630117, г. Новосибирск, ул. Тимакова, 4

40, Lenina Av., Barnaul, 656038, Russian Federation

4, Timakova Str., Novosibirsk, 630117, Russian Federation

erytrab@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-8413-5484МомотА. П.MomotA. P.

д-р мед. наук, профессор, директор; гл. науч. сотрудник, лаборатория физиологии и патологии гемостазаи гемодинамики Россия, 656045, г. Барнаул, ул. Ляпидевского, 1/2

Россия, 630117, г. Новосибирск, ул. Тимакова, 4

1/2, Lyapidevskogo Str., Barnaul, 656045, Russian Federation

4, Timakova Str., Novosibirsk, 630117, Russian Federation

https://orcid.org/0000-0003-0644-6313ОреховД. А.OrekhovD. A.https://orcid.org/0000-0001-5406-9191ТолстокоровИ. Г.TolstokorovI. G.

4a, Baltiyskaya Str., Barnaul, 656006, Russian Federation

https://orcid.org/0000-0002-6488-340XЛычёваН. А.LychevaN. A.

4, Timakova Str., Novosibirsk, 630117, Russian Federation

https://orcid.org/0000-0002-3471-3426ШевченкоВ. О.ShevchenkoV. O.

4a, Baltiyskaya Str., Barnaul, 656006, Russian Federation

https://orcid.org/0000-0002-0979-8560ШахматовИ. И.ShakhmatovI. I.

Россия, 630117, г. Новосибирск, ул. Тимакова, 4

40, Lenina Av., Barnaul, 656038, Russian Federation

4, Timakova Str., Novosibirsk, 630117, Russian Federation

https://orcid.org/0000-0001-5752-3003КрасюковаВ. О.KrasyukovaV. O.

40, Lenina Av., Barnaul, 656038, Russian Federation

ФохтЭ. В.FogtE. V.

40, Lenina Av., Barnaul, 656038, Russian Federation

Алтайский государственный медицинский университет (АГМУ), Научно-исследовательский институт (НИИ) физиологии и фундаментальной медициныРоссияAltai State Medical University (ASMU); Research Institute of Physiology and Fundamental MedicineRussian FederationАлтайский филиал Национального медицинского исследовательского центра гематологии, Научно-исследовательский институт (НИИ) физиологии и фундаментальной медициныРоссияAltai Branch of National Research Center for Hematology; Research Institute of Physiology and Fundamental MedicineRussian FederationАлтайский краевой кардиологический диспансерРоссияAltai Regional Cardiology Health CenterRussian FederationООО КДЦ «Добрый доктор»РоссияConsulting Diagnostic Center «Dobryi Doktor» Ltd.Russian FederationНаучно-исследовательский институт (НИИ) физиологии и фундаментальной медициныРоссияResearch Institute of Physiology and Fundamental MedicineRussian FederationАлтайский государственный медицинский университет (АГМУ)РоссияAltai State Medical University (ASMU)Russian Federation2020160420201913642Copyright © Вдовин В.М., Момот А.П., Орехов Д.А., Толстокоров И.Г., Лычёва Н.А., Шевченко В.О., Шахматов И.И., Красюкова В.О., Фохт Э.В., 20202020Вдовин В.М., Момот А.П., Орехов Д.А., Толстокоров И.Г., Лычёва Н.А., Шевченко В.О., Шахматов И.И., Красюкова В.О., Фохт Э.В.Vdovin V.M., Momot A.P., Orekhov D.A., Tolstokorov I.G., Lycheva N.A., Shevchenko V.O., Shakhmatov I.I., Krasyukova V.O., Fogt E.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://bulletin.ssmu.ru/jour/article/view/2678Цель

Цель. Изучить гемостатические эффекты фибрин-мономера (ФМ) при посттравматическом паренхиматозном кровотечении на фоне фармакологически обусловленного угнетения агрегационной функции тромбоцитов.

Материалы и методы

Материалы и методы. В экспериментах in vivo на кроликах-самцах оценивали гемостатические эффекты фибрин-мономера (0,25 мг/кг) в сравнении с транексамовой кислотой (ТК) (15 мг/кг) при посттравматическом паренхиматозном кровотечении на фоне предварительного угнетения агрегационной функции тромбоцитов ацетилсалициловой кислотой (2,0 мг/кг) и клопидогрелем (8,0 мг/кг). Оценивали объем и темп кровопотери, а также показатели системы гемостаза.

Результаты

Результаты. Установлено, что ФМ в сравнении с плацебо при внутривенном введении за 1 ч до травмы способен профилактировать тяжелое кровотечение, связанное с приемом антиагрегантов. Объем кровопотери после введения ФМ снижался по медиане в 6,0 раз, темп кровопотери – в 5,9 раза, а при использовании ТК – в 2,4 (РФМ-ТК < 0,02) и 4,8 раза соответственно. Гемостатические эффекты ТК реализовывались при смещении гемостатического равновесия в сторону усиления фибринообразования (увеличение уровня D-димера в плазме крови). Применение ФМ не сопровождалось сколько-нибудь значимыми изменениями в системе свертывания крови.

Заключение

Заключение. Фибрин-мономер в дозе 0,25 мг/кг способен при внутривенном введении профилактировать тяжелое посттравматическое паренхиматозное кровотечение, вызываемое сочетанным приемом препаратов, обладающих различными механизмами антиагрегантного действия. Механизм гемостатических эффектов, связанных с ФМ, в настоящее время изучается.

Aim

Aim. The study objective was to examine fibrin monomer hemostatic effects in post-traumatic parenchymal hemorrhage in the setting of pharmacologically associated platelet aggregation inhibition.

Materials and methods

Materials and methods. In the in vivo experimental study on male rabbits, the hemostatic effects of fibrin monomer (FM) (0.25 mg/kg) were evaluated in comparison with tranexamic acid (TA) (15 mg/kg) in post-traumatic parenchymal hemorrhage against the background of preliminary inhibition of platelet aggregation function with acetylsalicylic acid (2.0 mg/kg) and clopidogrel (8.0 mg/kg). Volume and rate of blood loss were estimated, as well as the parameters of the hemostatic system.

Results

Results. It has been established that FM versus placebo when administered intravenously 1 hour before the injury can prevent severe bleeding associated with taking antiplatelet agents. The volume of blood loss after FM administration decreased in median by 6.0 times, the rate of blood loss – by 5.9 times, and when using TA – by 2.4 (РFM-TA < 0.02) and 4.8 times respectively. The hemostatic effects of TA were realized when the hemostatic balance was shifted towards the increased fibrin formation (an increase in the level of D-dimer in the blood plasma). The use of FM was not accompanied by any significant changes in the blood coagulation system.

Conclusion

Conclusion. The fibrin monomer at a dose of 0.25 mg/kg i.v. is capable of preventing severe  posttraumatic parenchymal bleeding caused by the combined use of drugs with different antiplatelet action. The phenomenon is not completely clear and needs to be analyzed in further research. The mechanism of hemostatic effects associated with FM is currently being studied.

Фибрин-мономерацетилсалициловая кислотаклопидогрелтранексамовая кислотагемостатический ýффектfibrin monomeracetylsalicylic acidclopidogreltranexamic acidhemostatic effectИсследование выполнено за счет средств гранта РФФИ (№ 18-415- 220001), при финансовой поддержке ООО фирмы «Технология-Стандарт» и ФГБОУ ВО АГМУ МЗ России.The study was supported by a grant from the Russian Foundation for Basic Research (No. 18-415-220001), «Technology-Standard» Ltd., Altai State Medical University.ReferencesRossaint R., Bouillon B., Cerny V., Coats T.J., Duranteau J., Fernández-Mondéjar E., Filipescu D., Hunt B.J., Komadina R., Nardi G., Neugebauer E.A., Ozier Y., Riddez L., Schultz A., Vincent J.L., Spahn D.R. The European guideline on management of major bleeding and coagulopathy following trauma: fourth edition. Crit. Care. 2016; 20: 100. DOI: 10.1186/s13054-016-1265-x.Rossaint R., Bouillon B., Cerny V., Coats T.J., Duranteau J., Fernández-Mondéjar E., Filipescu D., Hunt B.J., Komadina R., Nardi G., Neugebauer E.A., Ozier Y., Riddez L., Schultz A., Vincent J.L., Spahn D.R. The European guideline on management of major bleeding and coagulopathy following trauma: fourth edition. Crit. Care. 2016; 20: 100. DOI: 10.1186/s13054-016-1265-x.Gaussem P., Martin A.C., Belleville-Rolland T., Helley D., Bachelot-Loza C., Godier A. Antiplatelet agents and transfusion. Transfus. Clin. Biol. 2017; 24 (3): 160–165. DOI: 10.1016/j.tracli.2017.05.014.Gaussem P., Martin A.C., Belleville-Rolland T., Helley D., Bachelot-Loza C., Godier A. Antiplatelet agents and transfusion. Transfus. Clin. Biol. 2017; 24 (3): 160–165. DOI: 10.1016/j.tracli.2017.05.014.Alamelu J., Liesner R. Modern management of severe platelet function disorders. Br. J. Haematol. 2010; 149 (6): 813–823. DOI: 10.1111/j.1365-2141.2010.08191.x.Alamelu J., Liesner R. Modern management of severe platelet function disorders. Br. J. Haematol. 2010; 149 (6): 813–823. DOI: 10.1111/j.1365-2141.2010.08191.x.Shi J., Ji H., Ren F., Wang G., Xu M., Xue Y., Chen M., Qi J., Li L. Protective effects of tranexamic acid on clopidogrel before coronary artery bypass grafting: a multicenter randomized trial. JAMA Surg. 2013; 148 (6): 538–547. DOI: 10.1001/jamasurg.2013.1560.Shi J., Ji H., Ren F., Wang G., Xu M., Xue Y., Chen M., Qi J., Li L. Protective effects of tranexamic acid on clopidogrel before coronary artery bypass grafting: a multicenter randomized trial. JAMA Surg. 2013; 148 (6): 538–547. DOI: 10.1001/jamasurg.2013.1560.Zahed R., Mousavi Jazayeri M.H., Naderi A., Naderpour Z., Saeedi M. Topical tranexamic acid compared with anterior nasal packing for treatment of epistaxis in patients taking antiplatelet drugs: randomized controlled trial. Acad. Emerg. Med. 2018; 25 (3): 261–266. DOI: 10.1111/acem.13345.Zahed R., Mousavi Jazayeri M.H., Naderi A., Naderpour Z., Saeedi M. Topical tranexamic acid compared with anterior nasal packing for treatment of epistaxis in patients taking antiplatelet drugs: randomized controlled trial. Acad. Emerg. Med. 2018; 25 (3): 261–266. DOI: 10.1111/acem.13345.Вдовин В.М., Момот А.П., Орехов Д.А., Толстокоров И.Г., Шевченко В.О., Красюкова В.О., Шахматов И.И., Лычёва Н.А., Белозерская Г.Г. Времязависимые системные гемостатические эффекты фибрин-мономера при дозированной травме печени. Казанский медицинский журнал. 2019; 100 (2): 257–263. DOI: 10.17816/KMJ2019-257.Вдовин В.М., Момот А.П., Орехов Д.А., Толстокоров И.Г., Шевченко В.О., Красюкова В.О., Шахматов И.И., Лычёва Н.А., Белозерская Г.Г. Времязависимые системные гемостатические эффекты фибрин-мономера при дозированной травме печени. Казанский медицинский журнал. 2019; 100 (2): 257–263. DOI: 10.17816/KMJ2019-257.Момот А.П., Вдовин В.М., Шахматов И.И., Толстокоров И.Г., Орехов Д.А., Шевченко В.О., Лычёва Н.А., Кудинов А.В., Белозерская Г.Г., Киселев В.И. Системные гемостатические и протромботические эффекты фибрин-мономера в эксперименте при дозированной травме печени. Сибирский научный медицинский журнал. 2019; 39 (1): 6–12. DOI: 10.15372/SSMJ20190101.Момот А.П., Вдовин В.М., Шахматов И.И., Толстокоров И.Г., Орехов Д.А., Шевченко В.О., Лычёва Н.А., Кудинов А.В., Белозерская Г.Г., Киселев В.И. Системные гемостатические и протромботические эффекты фибрин-мономера в эксперименте при дозированной травме печени. Сибирский научный медицинский журнал. 2019; 39 (1): 6–12. DOI: 10.15372/SSMJ20190101.Вдовин В.М., Момот А.П., Красюкова В.О., Толстокоров И.Г., Орехов Д.А., Шевченко В.О., Шахматов И.И., Лычёва Н.А. Системные гемостатические и гемостазиологические эффекты фибрин-мономера при прямом ингибировании тромбина в эксперименте. Российский физиологический журнал. 2019; 105 (2): 207–2015. DOI: 10.1134/S0869813919020109.Вдовин В.М., Момот А.П., Красюкова В.О., Толстокоров И.Г., Орехов Д.А., Шевченко В.О., Шахматов И.И., Лычёва Н.А. Системные гемостатические и гемостазиологические эффекты фибрин-мономера при прямом ингибировании тромбина в эксперименте. Российский физиологический журнал. 2019; 105 (2): 207–2015. DOI: 10.1134/S0869813919020109.Kyoung-Jin P., Eui-Hoon K., Hee-Jin K., Sun-Hee K. Evaluation of the diagnostic performance of fibrin monomer in disseminated intravascular coagulation. Korean J. Lab. Med. 2011; 31 (3): 143–147. DOI: 10.3343/kjlm.2011.31.3.143.Kyoung-Jin P., Eui-Hoon K., Hee-Jin K., Sun-Hee K. Evaluation of the diagnostic performance of fibrin monomer in disseminated intravascular coagulation. Korean J. Lab. Med. 2011; 31 (3): 143–147. DOI: 10.3343/kjlm.2011.31.3.143.Миронов А.Н. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. М.: Гриф и К, 2012; 1: 944.Миронов А.Н. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. М.: Гриф и К, 2012; 1: 944.Момот А.П., Шахматов И.И., Ломаев И.С., Терехов С.С. Способ промышленного получения фибрин-мономера из плазмы крови. Патент РФ № 2522237. 10.07.2014. Бюл. № 19.Момот А.П., Шахматов И.И., Ломаев И.С., Терехов С.С. Способ промышленного получения фибрин-мономера из плазмы крови. Патент РФ № 2522237. 10.07.2014. Бюл. № 19.Зиганшин А.У. Новые антиагреганты – блокаторы тромбоцитарных Р2-рецепторов. Казанский медицинский журнал. 2010; 91 (1): 73–79.Зиганшин А.У. Новые антиагреганты – блокаторы тромбоцитарных Р2-рецепторов. Казанский медицинский журнал. 2010; 91 (1): 73–79.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.