ssmuБюллетень сибирской медициныBulletin of Siberian Medicine1682-03631819-3684Siberian State Medical University, the Ministry of Healthcare of the Russian Federation10.20538/1682-0363-2020-2-55-62ssmu-2860Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL PAPERSНарушение целостности эндотелиального монослоя биопротезов клапанов сердца как триггер развития первичной тканевой несостоятельностиEndothelial monolayer disruption in bioprosthetic heart valve as a trigger of primary tissue failurehttps://orcid.org/0000-0002-5558-3229МухамадияровР. А.MukhamadiyarovR. A.

6, Sosnoviy Blvd., Kemerovo, 650002, Russian Federation

rem57@rambler.ruhttps://orcid.org/0000-0002-8829-0481РутковскаяН. В.RutkovskayaN. V.

23, Marshal Novikova Str., Moscow, 123098, Russian Federation

https://orcid.org/0000-0001-8679-4857КутихинА. Г.KutikhinA. G.

6, Sosnoviy Blvd., Kemerovo, 650002, Russian Federation

https://orcid.org/0000-0002-9764-4392МильтоИ. В.MiltoI. V.

д-р биол. наук, доцент, кафедра морфологии и общей патологии; рук. отдела молекулярной и клеточной радиобиологии

Россия, 634050, г. Томск, Московский тракт, 2

Россия, 636013, г. Северск, пер. Чекист, 7, корп. 2

2, Mosсow Traкt, Tomsk, 634050, Russian Federation

7, Chekist Lane, Seversk, 636013, Russian Federation

https://orcid.org/0000-0003-2731-6294СидороваО. Д.SidorovaO. D.

22а, Voroshilova Str., Kemerovo, 650029, Russian Federation

https://orcid.org/0000-0001-6981-9661БарбарашЛ. С.BarbarashL. S.

6, Sosnoviy Blvd., Kemerovo, 650002, Russian Federation

Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний (НИИ КПССЗ)РоссияResearch Institute for Complex Issues of Cardiovascular DiseasesRussian FederationФедеральный медицинский биофизический центр (ФМБЦ) имени А.И. БурназянаРоссияA.I. Burnazyan Federal Medical Biophysical CenterRussian FederationСибирский государственный медицинский университет (СибГМУ); Северский биофизический научный центр (СБН Центр)РоссияSiberian State Medical University; Seversk Biophysical Research CentreRussian FederationКемеровский государственный медицинский университет (КемГМУ)РоссияKemerovo State Medical UniversityRussian Federation2020120720201925562Copyright © Мухамадияров Р.А., Рутковская Н.В., Кутихин А.Г., Мильто И.В., Сидорова О.Д., Барбараш Л.С., 20202020Мухамадияров Р.А., Рутковская Н.В., Кутихин А.Г., Мильто И.В., Сидорова О.Д., Барбараш Л.С.Mukhamadiyarov R.A., Rutkovskaya N.V., Kutikhin A.G., Milto I.V., Sidorova O.D., Barbarash L.S.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://bulletin.ssmu.ru/jour/article/view/2860

Цель – морфологическое исследование поверхности и клеточного состава створок некальцинированных биопротезов клапанов сердца (БКС) с различной степенью их повреждения для  определения возможных механизмов развития первичной тканевой несостоятельности (ПТН).

Материалы и методы

Материалы и методы. Исследовано шесть ксеноаортальных клапанов «КемКор» и «ПериКор», извлеченных из митральной позиции по причине развития ПТН. Структуру створок БКС и особенности ее изменения изучали гистологическим (окраска гематоксилин-эозином) и иммуногистохимическим методами. Иммуногистохимическое исследование БКС включало идентификацию маркеров: СD3 (Т-лимфоциты), СD20 (В- лимфоциты), СD31 и СD34 (эндотелиальные клетки), СD68 (моноциты/макрофаги), виментин (клетки мезенхимального ряда), α-гладкомышечный актин (гладкомышечные клетки).

Результаты

Результаты. Степень нарушения структуры створок БКС при ПТН существенно различалась: определялись  относительно сохранные образцы с интактным эндотелиальным монослоем на поверхности створки, образцы с минимальным или умеренным нарушением структуры эндотелиального слоя и образцы с выраженной деструкцией эндотелиального слоя створки БКС. В составе БКС были идентифицированы эндотелиальные клетки (монослой с сохраненной или нарушенной целостностью), макрофаги, гладкие миоциты и прочие клетки мезенхимального происхождения. Следует отметить, что нами не обнаружено Т- и B-лимфоцитов в створках БКС.

Заключение

Заключение. Характерным признаком структуры БКС, эксплантированных по причине ПТН, является нарушение целостности эндотелиального монослоя в участках дезинтеграции экстрацеллюлярного матрикса. Кроме того, в сравнении с другими типами протезных дисфункций ПТН отличается отсутствием лимфоцитарной инфильтрации. На основании полученных данных можно сделать вывод о триггерной роли дезинтеграции эндотелиального монослоя в развитии ПТН.

Aim

Aim. To study the surface and cellular composition of non-calcified bioprosthetic heart valve (BHV) leaflets with varying degrees of structural deterioration to determine the possible mechanisms of primary tissue failure development.

Materials and methods

Materials and methods. An examination of six bioprosthetic heart valves (KemCor and PeriCor) extracted from mitral position due to the structural valve deterioration was performed. The structure of BHV leaflets was studied by hematoxylin – eosin staining and immunohistochemistry assay (with the following indicators – CD3, T lymphocytes; CD20, B lymphocytes; CD31, mature endothelial cells; CD34, endothelial progenitor cells; CD68, monocytes/macrophages; vimentin, mesenchymal cells; α-smooth muscle actin, vascular smooth muscle cells).

Results

Results. The degree of disruption of BHV leaflets in primary tissue failure differed significantly: relatively intact samples with the intact endothelial monolayer, areas with impairment of the surface layers (minimal and moderate damage) and areas with the spread of destruction into the extracellular matrix of the leaflet (expressed degeneration) were determined. Endothelial cells (monolayer with preserved or impaired integrity), macrophages, smooth muscle cells and other mesenchymal lineage cells were identified in BHV. T- and B-lymphocytes were not detected in the BHV leaflets.

Conclusions

Conclusions. A characteristic feature of structurally deteriorated BHVs is impairment of endothelial monolayer integrity in areas of degraded extracellular matrix. In contrast to other types of bioprosthetic dysfunctions, structural valve deterioration was characterized by the absence of lymphocyte infiltration. Therefore, we suppose that endothelial mololayer injury is a trigger of structural BHV deterioration.

биопротезы клапанов сердцапервичная тканевая несостоятельностьэкстрацеллюлярный матриксbioprosthetic heart valvesstructural valve deteriorationextracellular matrixРабота выполнена при поддержке комплексной программы фундаментальных научных исследований СО РАН в рамках фундаментальной темы Научно-исследовательского института комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний № 0546-2015-0011 «Патогенетическое обоснование разработки имплантатов для сердечно-сосудистой хирургии на основе биосовместимых материалов, с реализацией пациент-ориентированного подхода с использованием математического моделирования, тканевой инженерии и геномных предикторов».The study was supported by the Complex Program of Basic Research under the Siberian Branch of the Russian Academy of Sciences within the Basic Research Topic of Research Institute for Complex Issues of Cardiovascular Diseases No. 0546-2019-0002 “Pathogenetic basis for the development of cardiovascular implants from biocompatible materials using patient-oriented approach, mathematical modeling, tissue engineering, and genomic predictors”.ReferencesBarbarash O., Rutkovskaya N., Hryachkova O., Gruzdeva O., Uchasova E., Ponasenko A., Kondyukova N., Odarenko Y., Barbarash L. Impact of recipient-related factors on structural dysfunction of xenoaortic bioprosthetic heart valves. Patient Prefer Adherence. 2015; 9: 389–399. DOI: 10.2147/PPA.S76001.Barbarash O., Rutkovskaya N., Hryachkova O., Gruzdeva O., Uchasova E., Ponasenko A., Kondyukova N., Odarenko Y., Barbarash L. Impact of recipient-related factors on structural dysfunction of xenoaortic bioprosthetic heart valves. Patient Prefer Adherence. 2015; 9: 389–399. DOI: 10.2147/PPA.S76001.Барбараш Л.С., Рогулина Н.В., Рутковская Н.В., Овчаренко Е.А. Механизмы развития дисфункций биологических протезов клапанов сердца. Комплексные проблемы сердечно-сосудистых заболеваний. 2018; 7 (2): 10–24. DOI: 10.17802/2306-1278-2018-7-2-10-24.Nair V., Law K.B., Li A.Y., Phillips K.R., David T.E., Butany J. Characterizing the inflammatory reaction in explanted medtronic freestyle stentless porcine aortic bioprosthesis over a 6-year period. Cardiovasc. Pathol. 2012; 21 (3): 158–168. DOI: 10.1016/j.carpath.2011.05.003.Рутковская Н.В., Стасев А.Н., Одаренко Ю.Н. Биопротезирование клапанов сердца: реалии, проблемы, пути решения. Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. 2013; 6 (6): 70–77.Tillquist M.N., Maddox T.M. Cardiac crossroads: deciding between mechanical or bioprosthetic heart valve replacement. Patient Prefer Adherence. 2011; 5: 91–99. DOI: 10.2147/PPA.S16420.Nair V., Law K.B., Li A.Y., Phillips K.R., David T.E., Butany J. Characterizing the inflammatory reaction in explanted medtronic freestyle stentless porcine aortic bioprosthesis over a 6-year period. Cardiovasc. Pathol. 2012; 21 (3): 158–168. DOI: 10.1016/j.carpath.2011.05.003.Soares J.S., Feaver K.R., Zhang W., Kamensky D., Aggarwal A., Sacks M.S. Biomechanical behavior of bioprosthetic heart valve heterograft tissues: characterization, simulation, and performance. Cardiovasc. Eng. Technol. 2016; 7 (4): 309–351. DOI: 10.1007/s13239-016-0276-8Мухамадияров Р.А., Рутковская Н.В., Сидорова О.Д., Барабраш Л.С. Исследование клеточного состава кальцинированных биопротезов клапанов сердца. Вестник РАМН. 2015; 70 (6): 662–668. DOI: 10.15690/vramn560.Brown B.A., Williams H., George S.J. Evidence for the involvement of matrix-degrading metalloproteinases (mmps) in atherosclerosis. Prog. Mol. Biol. Transl. Sci. 2017; 147: 197–237. DOI: 10.1016/bs.pmbts.2017.01.004.Мухамадияров Р.А., Рутковская Н.В., Мильто И.В., Сидорова О.Д., Кудрявцева Ю.А., Барбараш Л.С. Исследование структуры функционально сохранного ксеноперикардиального биопротеза после продолжительного периода имплантации. Архив патологии. 2017; 79 (5): 25–33. DOI: 10.17116/patol201779525-33.Heo K.S., Fujiwara K., Abe J. Shear stress and atherosclerosis. Mol. Cells. 2014; 37 (6): 435–440. DOI: 10.14348/molcells.2014.0078.Мухамадияров Р.А., Рутковская Н.В., Мильто И.В., Васюков И.В., Барбараш Л.С. Патогенетическиe параллели между развитием кальцификации нативных клапанов аорты и ксеногенных биопротезов клапанов сердца. Гены и клетки. 2016; 11 (3): 72–79.Manji R.A., Hara H., Cooper D.K. Characterization of the cellular infiltrate in bioprosthetic heart valves explanted from patients with structural valve deterioration. Xenotransplantation. 2015; 22 (5): 406–407. DOI: 10.1111/xen.12187.Tillquist M.N., Maddox T.M. Cardiac crossroads: deciding between mechanical or bioprosthetic heart valve replacement. Patient Prefer Adherence. 2011; 5: 91–99. DOI: 10.2147/PPA.S16420.Beziere N., Fuchs K., Maurer A., Reischl G., Brück J., Ghoreschi K., Fehrenbacher B., Berrio D.C., Schenke-Layland K., Kohlhofer U., Quintanilla-Martinez L., Gawaz M., Kneilling M., Pichler B. Imaging fibrosis in inflammatory diseases: targeting the exposed extracellular matrix. Theranostics. 2019; 9 (10): 2868–2881. DOI: 10.7150/thno.28892.Soares J.S., Feaver K.R., Zhang W., Kamensky D., Aggarwal A., Sacks M.S. Biomechanical behavior of bioprosthetic heart valve heterograft tissues: characterization, simulation, and performance. Cardiovasc. Eng. Technol. 2016; 7 (4): 309–351. DOI: 10.1007/s13239-016-0276-8Wu Y., Grande-Allen K.J., West J.L. Adhesive peptide sequences regulate valve interstitial cell adhesion, phenotype and extracellular matrix deposition. Cell Mol. Bioeng. 2016; 9 (4): 479–495. DOI: 10.1007/s12195-016-0451-x.Овчаренко Е.А., Клышников К.Ю., Саврасов Г.В., Глушкова Т.В., Барбараш Л.С. Исследование гидродинамической функции малоинвазивного биопротеза клапана аорты. Комплексные проблемы сердечно-сосудистых заболеваний. 2016; 5 (2): 39–45. DOI: 10.17802/2306-1278-2016-2-39-45.Amin M., Pushpakumar S., Muradashvili N., Kundu S., Tyagi S.C., Sen U. Regulation and involvement of matrix metalloproteinases in vascular diseases. Front Biosci. (Landmark Ed.). 2016; 1 (21): 89–118. DOI: 10.2741/4378.Brown B.A., Williams H., George S.J. Evidence for the involvement of matrix-degrading metalloproteinases (mmps) in atherosclerosis. Prog. Mol. Biol. Transl. Sci. 2017; 147: 197–237. DOI: 10.1016/bs.pmbts.2017.01.004.Ohukainen P, Ruskoaho H, Rysac J. Cellular mechanisms of valvular thickening in early and intermediate calcific aortic valve disease. Curr Cardiol. Rev. 2018; 14 (4): 264–271. DOI: 10.2174/1573403X14666180820151325.Heo K.S., Fujiwara K., Abe J. Shear stress and atherosclerosis. Mol. Cells. 2014; 37 (6): 435–440. DOI: 10.14348/molcells.2014.0078.Yang L., Gao L., Nickel T., Yang J., Zhou J., Gilbertsen A., Geng Z., Johnson C., Young B., Henke C., Gourley G.R., Zhang J. Lactate promotes synthetic phenotype in vascular smooth muscle cells. Circ. Res. 2017; 121 (11): 1251–1262. DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.117.311819.Manji R.A., Hara H., Cooper D.K. Characterization of the cellular infiltrate in bioprosthetic heart valves explanted from patients with structural valve deterioration. Xenotransplantation. 2015; 22 (5): 406–407. DOI: 10.1111/xen.12187.Manji R.A., Hara H., Cooper D.K. Characterization of the cellular infiltrate in bioprosthetic heart valves explanted from patients with structural valve deterioration. Xenotransplantation. 2015; 22 (5): 406–407. DOI: 10.1111/xen.12187.Beziere N., Fuchs K., Maurer A., Reischl G., Brück J., Ghoreschi K., Fehrenbacher B., Berrio D.C., Schenke-Layland K., Kohlhofer U., Quintanilla-Martinez L., Gawaz M., Kneilling M., Pichler B. Imaging fibrosis in inflammatory diseases: targeting the exposed extracellular matrix. Theranostics. 2019; 9 (10): 2868–2881. DOI: 10.7150/thno.28892.Beziere N., Fuchs K., Maurer A., Reischl G., Brück J., Ghoreschi K., Fehrenbacher B., Berrio D.C., Schenke-Layland K., Kohlhofer U., Quintanilla-Martinez L., Gawaz M., Kneilling M., Pichler B. Imaging fibrosis in inflammatory diseases: targeting the exposed extracellular matrix. Theranostics. 2019; 9 (10): 2868–2881. DOI: 10.7150/thno.28892.Wu Y., Grande-Allen K.J., West J.L. Adhesive peptide sequences regulate valve interstitial cell adhesion, phenotype and extracellular matrix deposition. Cell Mol. Bioeng. 2016; 9 (4): 479–495. DOI: 10.1007/s12195-016-0451-x.Wu Y., Grande-Allen K.J., West J.L. Adhesive peptide sequences regulate valve interstitial cell adhesion, phenotype and extracellular matrix deposition. Cell Mol. Bioeng. 2016; 9 (4): 479–495. DOI: 10.1007/s12195-016-0451-x.Amin M., Pushpakumar S., Muradashvili N., Kundu S., Tyagi S.C., Sen U. Regulation and involvement of matrix metalloproteinases in vascular diseases. Front Biosci. (Landmark Ed.). 2016; 1 (21): 89–118. DOI: 10.2741/4378.Amin M., Pushpakumar S., Muradashvili N., Kundu S., Tyagi S.C., Sen U. Regulation and involvement of matrix metalloproteinases in vascular diseases. Front Biosci. (Landmark Ed.). 2016; 1 (21): 89–118. DOI: 10.2741/4378.Ohukainen P, Ruskoaho H, Rysac J. Cellular mechanisms of valvular thickening in early and intermediate calcific aortic valve disease. Curr Cardiol. Rev. 2018; 14 (4): 264–271. DOI: 10.2174/1573403X14666180820151325.Ohukainen P, Ruskoaho H, Rysac J. Cellular mechanisms of valvular thickening in early and intermediate calcific aortic valve disease. Curr Cardiol. Rev. 2018; 14 (4): 264–271. DOI: 10.2174/1573403X14666180820151325.Yang L., Gao L., Nickel T., Yang J., Zhou J., Gilbertsen A., Geng Z., Johnson C., Young B., Henke C., Gourley G.R., Zhang J. Lactate promotes synthetic phenotype in vascular smooth muscle cells. Circ. Res. 2017; 121 (11): 1251–1262. DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.117.311819.Yang L., Gao L., Nickel T., Yang J., Zhou J., Gilbertsen A., Geng Z., Johnson C., Young B., Henke C., Gourley G.R., Zhang J. Lactate promotes synthetic phenotype in vascular smooth muscle cells. Circ. Res. 2017; 121 (11): 1251–1262. DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.117.311819.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.