ssmuБюллетень сибирской медициныBulletin of Siberian Medicine1682-03631819-3684Siberian State Medical University, the Ministry of Healthcare of the Russian Federation10.20538/1682-0363-2020-2-171-181ssmu-2874Research ArticleОБЗОРЫ И ЛЕКЦИИREVIEW AND LECTURESНейрогенное воспаление: биохимические маркеры, генетический контроль и болезниNeurogenic inflammation: biochemical markers, genetic control and diseasesКучерА. Н.KucherA. N.

Россия, 634050, г. Томск, Набережная р. Ушайки, 10

10, Nab. Ushaiki Str., Tomsk, 634050, Russian Federation

Научно-исследовательский институт (НИИ) медицинской генетики, Томский национальный исследовательский медицинский центр (НИМЦ) Российской академии наукРоссияResearch Institute of Medical Genetics, Tomsk National Research Medical CenterRussian Federation202012072020192171181Copyright © Кучер А.Н., 20202020Кучер А.Н.Kucher A.N.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://bulletin.ssmu.ru/jour/article/view/2874Актуальность

Актуальность. Нейрогенное воспаление представляет собой патологический процесс, в основе которого находятся двунаправленные взаимодействия между клетками нервной и иммунной систем, а также широкий спектр биологически активных веществ.

Цель

Цель. На основании научных публикаций и информации, представленной в базах данных, проанализировать маркеры нейрогенного воспаления (биохимические, генетические) и охарактеризовать их вовлеченность в патогенез болезней различных систем органов.

Результаты

Результаты. Нейрогенное воспаление, протекающее при развитии различных заболеваний (астма, крапивница, атопический дерматит, псориаз, ревматоидный артрит, болевой синдром, интерстициальный цистит, колит и др.), характеризуется общностью этапов и патофизиологически активных веществ. Выделяемые нервными клетками медиаторы (субстанция Р, кокальцигенин, вазоактивный пептид), воздействуя на специфические рецепторы, способствуют дегрануляции тучных клеток с высвобождением  комплекса биологически активных веществ (гистамин, триптаза, ростовой фактор нервов и др.), которые  активируют воспалительный процесс. Биологически активные вещества и рецепторы, значимые для развития  нейрогенного воспаления, находятся под генетическим контролем. При этом наблюдаются перекрывания спектра заболеваний, для которых доказана значимость в патогенезе нейрогенного воспаления, с одной стороны, и ассоциированность с вариантами генов нейрогенного воспаления – с другой. Это позволяет заключить, что характер течения нейрогенного воспаления будет зависеть не только от этиологических факторов, но и от генетических особенностей ключевых молекул, вовлеченных в процессы нейрогенного воспаления. Общность патогенетических звеньев нейрогенного воспаления (на генетическом и патогенетическом уровнях) при различных патологиях может лежать в основе формирования коморбидных состояний.

Заключение

Заключение. Понимание биохимических и генетических компонент развития нейрогенного воспаления представляет интерес для профилактики и лечения заболеваний (в том числе и коморбидных), в  основе которых лежит данный патологический процесс.

Neurogenic inflammation is a pathological process based on bidirectional interactions between cells of the nervous and immune systems as well as on a wide range of biologically active substances.

Aim

Aim. Basing on scientific publications and information provided in databases, to analyze markers of neurogenic inflammation (biochemical, genetic) and characterize their involvement in the pathogenesis of diseases of various organ systems.

Results

Results. Neurogenic inflammation that occurs during the development of various diseases (asthma, urticaria, atopic dermatitis, psoriasis, rheumatoid arthritis, pain syndrome, interstitial cystitis, colitis, etc.) is characterized by common stages and pathophysiologically active substances. Mediators released by nerve cells (substance P, calcitonin gene-related peptide, vasoactive peptide), acting on specific receptors, contribute to mast cell degranulation with the release of a complex of biologically active substances (histamine, tryptase, nerve growth factor, etc.), which activate inflammatory processes. Biologically active substances and receptors significant for the development of neurogenic inflammation are under genetic control. At the same time, there are overlaps of the spectrum of diseases for which importance in the pathogenesis of neurogenic inflammation is proved and an association between variants of neurogenic inflammation genes. This makes it possible to conclude that the course of neurogenic inflammation will depend not only on the etiological factors, but also on the genetic features of key molecules involved in neurogenic inflammation processes. The similarity of the pathogenetic links of neurogenic inflammation (at the genetic and biochemical levels) in various pathologies may underlie the formation of comorbid conditions.

Conclusion

Conclusion. Understanding the biochemical and genetic components of the development of neurogenic inflammation is of interest for prevention and treatment of diseases (including comorbid ones) based on this pathological process.  

нейрогенное воспалениегенетикаneurogenic inflammationgeneticsИсследование выполнено в рамках государственного задания Министерства науки и высшего образования № 075-00603-19-00.ReferencesNassenstein C., Krasteva-Christ G., Renz H. New aspects of neuroinflammation and neuroimmune crosstalk in the airways. J. Allergy Clin. Immunol. 2018; 142 (5): 1415–1422. DOI: 10.1016/j.jaci.2018.09.011.Nassenstein C., Krasteva-Christ G., Renz H. New aspects of neuroinflammation and neuroimmune crosstalk in the airways. J. Allergy Clin. Immunol. 2018; 142 (5): 1415–1422. DOI: 10.1016/j.jaci.2018.09.011.Tanaka S., Okusa M.D. AKI and the neuroimmune axis. Semin. Nephrol. 2019; 39 (1): 85–95. DOI: 10.1016/j.semnephrol. 2018.10.008.Tanaka S., Okusa M.D. AKI and the neuroimmune axis. Semin. Nephrol. 2019; 39 (1): 85–95. DOI: 10.1016/j.semnephrol. 2018.10.008.Rosa A.C., Fantozzi R. The role of histamine in neurogenic inflammation. Br. J. Pharmacol. 2013; 170 (1): 38-45. DOI: 10.1111/bph.12266.Rosa A.C., Fantozzi R. The role of histamine in neurogenic inflammation. Br. J. Pharmacol. 2013; 170 (1): 38-45. DOI: 10.1111/bph.12266.Лепейко Ю.Б., Невзорова В.А., Гилифанов Е.А., Павлуш Д.Г., Дюйзен И.В. Изменение активности нейрокининовой системы в слизистой оболочке верхних дыхательных путей крыс при моделировании хронического табакокурения. Сибирский научный медицинский журнал. 2015; 35 (1): 19–27.Li M., Fan X., Ji L., Fan Y., Xu L. Exacerbating effects of trimellitic anhydride in ovalbumin-induced asthmatic mice and the gene and protein expressions of TRPA1, TRPV1, TRPV2 in lung tissue. Int. Immunopharmacol. 2019; 69: 159–168. DOI: 10.1016/j.intimp.2019.01.038.Li M., Fan X., Ji L., Fan Y., Xu L. Exacerbating effects of trimellitic anhydride in ovalbumin-induced asthmatic mice and the gene and protein expressions of TRPA1, TRPV1, TRPV2 in lung tissue. Int. Immunopharmacol. 2019; 69: 159–168. DOI: 10.1016/j.intimp.2019.01.038.Voisin T., Bouvier A., Chiu I.M. Neuro-immune interactions in allergic diseases: novel targets for therapeutics. Int. Immunol. 2017; 29 (6): 247–261. DOI: 10.1093/intimm/dxx040.Voisin T., Bouvier A., Chiu I.M. Neuro-immune interactions in allergic diseases: novel targets for therapeutics. Int. Immunol. 2017; 29 (6): 247–261. DOI: 10.1093/intimm/dxx040.Galdiero M.R., Varricchi G., Seaf M., Marone G., Levi-Schaffer F., Marone G. Bidirectional mast cell-eosinophil interactions in inflammatory disorders and cancer. Front. Med. (Lausanne). 2017; 4: 103. DOI: 10.3389/fmed.2017.00103.Galdiero M.R., Varricchi G., Seaf M., Marone G., Levi-Schaffer F., Marone G. Bidirectional mast cell-eosinophil interactions in inflammatory disorders and cancer. Front. Med. (Lausanne). 2017; 4: 103. DOI: 10.3389/fmed.2017.00103.Okamura Y., Mishima S., Kashiwakura J.I., Sasaki-Sakamoto T.. Toyoshima S., Kuroda K., Saito S., Tokuhashi Y., Okayama Y. The dual regulation of substance P-mediated inflammation via human synovial mast cells in rheumatoid arthritis. Allergol. Int. 2017; 66: S9–20. DOI: 10.1016/j.alit.2017.03.002.Орлова Е.А., Молотилов Б.А. Участие нейрогенного воспаления в патогенезе хронической психогенной крапивницы. Практическая медицина. 2012; 6 (61): 51–55.Siniscalco D., Schultz S., Brigida A.L., Antonucci N. Inflammation and neuro- immune dysregulations in autism spectrum disorders. Pharmaceuticals (Basel). 2018; 11 (2): e56. DOI: 10.3390/ph11020056.Чумасов Е.И., Майстренко Н.А., Коржевский Д.Э., Петрова Е.С., Довганюк В.С., Прядко А.С., Бойко И.Ю. Особенности нейроиммунных межклеточных взаимоотношений в поджелудочной железе при хроническом панкреатите. Вестник Российской военно-медицинской академии. 2013; 3 (43): 135–139.Godinho-Silva C., Cardoso F., Veiga-Fernandes H. Neuro-immune cell units: a new paradigm in physiology. Annu. Rev. Immunol. 2019; 37: 19–46. DOI: 10.1146/annurev-immunol-042718-041812.Куц Л.В. Значение сигнально-рецепторных ноцицептивных связей при псориазе. Украинский журнал дерматологии, венерологии, косметологии. 2013; 3 (50): 47–51.Delvalle N.M., Dharshika C., Morales-Soto W., Fried D.E., Gaudette L., Gulbransen B.D. Communication between enteric neurons, glia, and nociceptors underlies the effects of tachykinins on neuroinflammation. Cell Mol. Gastroenterol. Hepatol. 2018; 6 (3): 321–344. DOI: 10.1016/j.jcmgh.2018.05.009.Okamura Y., Mishima S., Kashiwakura J.I., Sasaki-Sakamoto T.. Toyoshima S., Kuroda K., Saito S., Tokuhashi Y., Okayama Y. The dual regulation of substance P-mediated inflammation via human synovial mast cells in rheumatoid arthritis. Allergol. Int. 2017; 66: S9–20. DOI: 10.1016/j.alit.2017.03.002.Green D.P., Limjunyawong N., Gour N., Pundir P., Dong X. A mast-cell-specific receptor mediates nurogenic inflammation and pain. Neuron. 2019; 101 (3): 412–420. DOI: 10.1016/j.neuron.2019.01.012.Siniscalco D., Schultz S., Brigida A.L., Antonucci N. Inflammation and neuro- immune dysregulations in autism spectrum disorders. Pharmaceuticals (Basel). 2018; 11 (2): e56. DOI: 10.3390/ph11020056.Mehta D., Granstein R.D. Immunoregulatory effects of neuropeptides on endothelial cells: relevance to dermatological disorders. Dermatology. 2019; 235 (3): 175186. DOI: 10.1159/000496538.Павлуш Д.Г., Павлуш Е.Н., Матвеева Н.Ю., Калиниченко С.Г., Дюйзен И.В. Хронический полипозный риносинусит: этиопатогенетические механизмы его возникновения. Медицина. 2018; 6 (2): 69–78. DOI: 10.29234/2308-9113-2018-6-2-69-78.Rudick C.N., Bryce P.J., Guichelaar L.A., Berry R.E., Klumpp D.J. Mast cell-derived histamine mediates cystitis pain. PLoS One. 2008; 3 (5): e2096. DOI: 10.1371/journal.pone.0002096Godinho-Silva C., Cardoso F., Veiga-Fernandes H. Neuro-immune cell units: a new paradigm in physiology. Annu. Rev. Immunol. 2019; 37: 19–46. DOI: 10.1146/annurev-immunol-042718-041812.Smolinska S., Jutel M., Crameri R., Mahony L.O. Histamine and gut mucosal immune regulation. Allergy. 2014; 69 (3): 273–281. DOI: 10.1111/all.12330.Delvalle N.M., Dharshika C., Morales-Soto W., Fried D.E., Gaudette L., Gulbransen B.D. Communication between enteric neurons, glia, and nociceptors underlies the effects of tachykinins on neuroinflammation. Cell Mol. Gastroenterol. Hepatol. 2018; 6 (3): 321–344. DOI: 10.1016/j.jcmgh.2018.05.009.Kempuraj D., Thangavel R., Natteru P.A., Selvakumar G.P., Saeed D., Zahoor H., Zaheer S., Iyer S.S., Zaheer A. Neuroinflammation induces neurodegeneration. J. Neurol. Neurosurg. Spine. 2016; 1 (1): 1003.Green D.P., Limjunyawong N., Gour N., Pundir P., Dong X. A mast-cell-specific receptor mediates nurogenic inflammation and pain. Neuron. 2019; 101 (3): 412–420. DOI: 10.1016/j.neuron.2019.01.012.Fischer L., Lavoranti M.I., de Oliveira Borges M., Miksza A.F., Sardi N.F., Martynhak B.J., Tambeli C.H., Parada C.A. TRPA1, substance P, histamine and 5-hydroxytryptamine interact in an interdependent way to induce nociception. Inflamm. Res. 2017; 66 (4): 311–322. DOI: 10.1007/s00011-016-1015-1.Mehta D., Granstein R.D. Immunoregulatory effects of neuropeptides on endothelial cells: relevance to dermatological disorders. Dermatology. 2019; 235 (3): 175186. DOI: 10.1159/000496538.Peacock B.N., Scheiderer D.J., Kellermann G.H. Biomolecular aspects of depression: a retrospective analysis. Compr. Psychiatry. 2017; 73: 168–180. DOI: 10.1016/j.comppsych.2016.11.002.Rudick C.N., Bryce P.J., Guichelaar L.A., Berry R.E., Klumpp D.J. Mast cell-derived histamine mediates cystitis pain. PLoS One. 2008; 3 (5): e2096. DOI: 10.1371/journal.pone.0002096Maintz L., Novak N. Histamine and histamine intolerance. Am. J. Clin. Nutr. 2007; 85 (5): 1185–1196. DOI: 10.1093/ajcn/85.5.1185Smolinska S., Jutel M., Crameri R., Mahony L.O. Histamine and gut mucosal immune regulation. Allergy. 2014; 69 (3): 273–281. DOI: 10.1111/all.12330.Yuan H., Silberstein S.D. Histamine and migraine. Headache. 2018; 58 (1): 184–193. DOI: 10.1111/head.13164.Kempuraj D., Thangavel R., Natteru P.A., Selvakumar G.P., Saeed D., Zahoor H., Zaheer S., Iyer S.S., Zaheer A. Neuroinflammation induces neurodegeneration. J. Neurol. Neurosurg. Spine. 2016; 1 (1): 1003.Gene-disease association data retrieved from DisGeNET. V 6.0. Integrative biomedical informatics group GRIB/IMIM/UPF. URL: http://www.disgenet.org/Fischer L., Lavoranti M.I., de Oliveira Borges M., Miksza A.F., Sardi N.F., Martynhak B.J., Tambeli C.H., Parada C.A. TRPA1, substance P, histamine and 5-hydroxytryptamine interact in an interdependent way to induce nociception. Inflamm. Res. 2017; 66 (4): 311–322. DOI: 10.1007/s00011-016-1015-1.Piñero J., Bravo À., Queralt-Rosinach N., Gutiérrez-Sacristán A., Deu-Pons J., Centeno E., García-García J., Sanz .F, Furlong L.I. DisGeNET: a comprehensive platform integrating information on human disease-associated genes and variants. Nucleic Acids Res. 2017; 45 (D1): D833–839. DOI: 10.1093/nar/gkw943.Peacock B.N., Scheiderer D.J., Kellermann G.H. Biomolecular aspects of depression: a retrospective analysis. Compr. Psychiatry. 2017; 73: 168–180. DOI: 10.1016/j.comppsych.2016.11.002.Higuchi S., Tanimoto A., Arima N., Xu H., Murata Y., Hamada T., Makishima K., Sasaguri Y. Effects of histamine and interleukin-4 synthesized in arterial intima on phagocytosis by monocytes/macrophages in relation to atherosclerosis. FEBS Lett. 2001; 505 (2): 217–222. DOI: 10.1016/S0014-5793(01)02823-X.Захарчук Н.В., Невзорова В.А., Шуматов В.Б., Шестакова Н.В., Гончар Е.Ю. Субстанция P в механизмах развития церебральной дисфункции при хроническом табакокурении. Тихоокеанский медицинский журнал. 2016; 2 (64): 62–66.WEB-based GEne SeT AnaLysis Toolkit. Dr. Bing Zhang’s Lab at the Baylor College of medicine. URL: http://www.webgestalt.org/Стагниева И.В. Роль субстанции Р в патогенезе лицевой боли при риносинусите. Российская ринология. 2015; 23 (1): 33–35.Wang J., Vasaikar S., Shi Z., Greer M., Zhang B. WebGestalt 2017: a more comprehensive, powerful, flexible and interactive gene set enrichment analysis toolkit. Nucleic Acids Res. 2017; 45 (W1): W130–137. DOI: 10.1093/nar/gkx356.Maintz L., Novak N. Histamine and histamine intolerance. Am. J. Clin. Nutr. 2007; 85 (5): 1185–1196. DOI: 10.1093/ajcn/85.5.1185An online catalog of human genes and genetic disorders. URL: http://www.omim.orgYuan H., Silberstein S.D. Histamine and migraine. Headache. 2018; 58 (1): 184–193. DOI: 10.1111/head.13164.White W.M., Sun Z., Borowski K.S., Brost B.C., Davies N.P., Rose C.H., Garovic V.D. Preeclampsia/eclampsia candidate genes show altered methylation in maternal leukocytes of preeclamptic women at the time of delivery. Hypertens Pregnancy. 2016; 35 (3): 394–404. DOI: 10.3109/10641955.2016.1162315.Gene-disease association data retrieved from DisGeNET. V 6.0. Integrative biomedical informatics group GRIB/IMIM/UPF. URL: http://www.disgenet.org/Gupta P., Sil S., Ghosh R., Ghosh A., Ghosh T. Intracerebroventricular Aβ- induced neuroinflammation alters peripheral immune responses in rats. J. Mol. Neurosci. 2018; 66 (4): 572–586. DOI: 10.1007/s12031-018-1189-9.Piñero J., Bravo À., Queralt-Rosinach N., Gutiérrez-Sacristán A., Deu-Pons J., Centeno E., García-García J., Sanz .F, Furlong L.I. DisGeNET: a comprehensive platform integrating information on human disease-associated genes and variants. Nucleic Acids Res. 2017; 45 (D1): D833–839. DOI: 10.1093/nar/gkw943.Abdelfattah E.M., Karousa M.M., Schutz M.M., Lay D.C. Jr., Marchant-Forde J.N., Eicher S.D. Acute phase cytokines, TAC1, and toll-like receptor4 mRNA expression and health associated with group size in veal calves. Vet. Immunol. Immunopathol. 2015; 164 (3–4): 118–26. DOI: 10.1016/j.vetimm.2015.01.008.Higuchi S., Tanimoto A., Arima N., Xu H., Murata Y., Hamada T., Makishima K., Sasaguri Y. Effects of histamine and interleukin-4 synthesized in arterial intima on phagocytosis by monocytes/macrophages in relation to atherosclerosis. FEBS Lett. 2001; 505 (2): 217–222. DOI: 10.1016/S0014-5793(01)02823-X.Zhang Y., De S., Garne J.R. et al. Systematic analysis, comparison, and integration of disease based human genetic association data and mouse genetic phenotypic information. BMC Med. Genomics. 2010; 3: 1. DOI: 10.1186/1755-8794-3-1.WEB-based GEne SeT AnaLysis Toolkit. Dr. Bing Zhang’s Lab at the Baylor College of medicine. URL: http://www.webgestalt.org/Welter D., MacArthur J., Morales J., Burdett T., Hall P., Junkins H., Klemm A., Flicek P., Manolio T., Hindorff L., Parkinson H. The NHGRI GWAS Catalog, a curated resource of SNP-trait associations. Nucleic Acids Res. 2014; 42: D1001–1006. DOI: 10.1093/nar/gkt1229.Wang J., Vasaikar S., Shi Z., Greer M., Zhang B. WebGestalt 2017: a more comprehensive, powerful, flexible and interactive gene set enrichment analysis toolkit. Nucleic Acids Res. 2017; 45 (W1): W130–137. DOI: 10.1093/nar/gkx356.Wang J., Vasaikar S., Shi Z., Greer M., Zhang B. WebGestalt 2017: a more comprehensive, powerful, flexible and interactive gene set enrichment analysis toolkit. Nucleic Acids Res. 2017; 45 (W1): W130–137. DOI: 10.1093/nar/gkx356.An online catalog of human genes and genetic disorders. URL: http://www.omim.orgAn online catalog of human genes and genetic disorders. URL: http://www.omim.orgWhite W.M., Sun Z., Borowski K.S., Brost B.C., Davies N.P., Rose C.H., Garovic V.D. Preeclampsia/eclampsia candidate genes show altered methylation in maternal leukocytes of preeclamptic women at the time of delivery. Hypertens Pregnancy. 2016; 35 (3): 394–404. DOI: 10.3109/10641955.2016.1162315.White W.M., Sun Z., Borowski K.S., Brost B.C., Davies N.P., Rose C.H., Garovic V.D. Preeclampsia/eclampsia candidate genes show altered methylation in maternal leukocytes of preeclamptic women at the time of delivery. Hypertens Pregnancy. 2016; 35 (3): 394–404. DOI: 10.3109/10641955.2016.1162315.Кучер А.Н., Бабушкина Н.П. Гены гистаминового метаболического пути и болезни: коморбидность и клиническая гетерогенность. В сб.: Молекулярно-биологические технологии в медицинской практике; под ред. А.Б. Масленникова. Новосибирск: Академиздат, 2017; 26: 66–89.Кучер А.Н., Бабушкина Н.П. Гены гистаминового метаболического пути и болезни: коморбидность и клиническая гетерогенность. В сб.: Молекулярно-биологические технологии в медицинской практике; под ред. А.Б. Масленникова. Новосибирск: Академиздат, 2017; 26: 66–89.Луценко М.Т., Шматок М.И. Морфофункциональная характеристика слизистой желудка у больных с бронхиальной астмой. Бюллетень физиологии и патологии дыхания. 2008; 28: 46–50.Луценко М.Т., Шматок М.И. Морфофункциональная характеристика слизистой желудка у больных с бронхиальной астмой. Бюллетень физиологии и патологии дыхания. 2008; 28: 46–50.Gupta P., Sil S., Ghosh R., Ghosh A., Ghosh T. Intracerebroventricular Aβ- induced neuroinflammation alters peripheral immune responses in rats. J. Mol. Neurosci. 2018; 66 (4): 572–586. DOI: 10.1007/s12031-018-1189-9.Gupta P., Sil S., Ghosh R., Ghosh A., Ghosh T. Intracerebroventricular Aβ- induced neuroinflammation alters peripheral immune responses in rats. J. Mol. Neurosci. 2018; 66 (4): 572–586. DOI: 10.1007/s12031-018-1189-9.Abdelfattah E.M., Karousa M.M., Schutz M.M., Lay D.C. Jr., Marchant-Forde J.N., Eicher S.D. Acute phase cytokines, TAC1, and toll-like receptor4 mRNA expression and health associated with group size in veal calves. Vet. Immunol. Immunopathol. 2015; 164 (3–4): 118–26. DOI: 10.1016/j.vetimm.2015.01.008.Abdelfattah E.M., Karousa M.M., Schutz M.M., Lay D.C. Jr., Marchant-Forde J.N., Eicher S.D. Acute phase cytokines, TAC1, and toll-like receptor4 mRNA expression and health associated with group size in veal calves. Vet. Immunol. Immunopathol. 2015; 164 (3–4): 118–26. DOI: 10.1016/j.vetimm.2015.01.008.Zhang Y., De S., Garne J.R. et al. Systematic analysis, comparison, and integration of disease based human genetic association data and mouse genetic phenotypic information. BMC Med. Genomics. 2010; 3: 1. DOI: 10.1186/1755-8794-3-1.Zhang Y., De S., Garne J.R. et al. Systematic analysis, comparison, and integration of disease based human genetic association data and mouse genetic phenotypic information. BMC Med. Genomics. 2010; 3: 1. DOI: 10.1186/1755-8794-3-1.Welter D., MacArthur J., Morales J., Burdett T., Hall P., Junkins H., Klemm A., Flicek P., Manolio T., Hindorff L., Parkinson H. The NHGRI GWAS Catalog, a curated resource of SNP-trait associations. Nucleic Acids Res. 2014; 42: D1001–1006. DOI: 10.1093/nar/gkt1229.Welter D., MacArthur J., Morales J., Burdett T., Hall P., Junkins H., Klemm A., Flicek P., Manolio T., Hindorff L., Parkinson H. The NHGRI GWAS Catalog, a curated resource of SNP-trait associations. Nucleic Acids Res. 2014; 42: D1001–1006. DOI: 10.1093/nar/gkt1229.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.