ssmuБюллетень сибирской медициныBulletin of Siberian Medicine1682-03631819-3684Siberian State Medical University, the Ministry of Healthcare of the Russian Federation10.20538/1682-0363-2020-3-22-28ssmu-2973Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL PAPERSАберрации числа копий в геноме опухоли молочной железы люминального подтипа BAberrations of the number of copies (CNA) in the genome of luminal B breast tumorhttps://orcid.org/0000-0001-8815-2786ИбрагимоваМ. К.IbragimovaM. K.

мл. науч. сотрудник, лаборатория онковирусологии

Россия, 634009, г. Томск, пер. Кооперативный, 5

5, Kooperativny Str., 634009, Tomsk, Russian Federation

imk1805@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0001-7419-4512ЦыгановМ. М.TsyganovM. M.

канд. биол. наук, ст. науч. сотрудник, лаборатория онковирусологии 

Россия, 634009, г. Томск, пер. Кооперативный, 5

5, Kooperativny Str., 634009, Tomsk, Russian Federation

https://orcid.org/0000-0003-4382-5697СлонимскаяЕ. М.SlonimskayaE. M.

д-р мед. наук, профессор, кафедра онкологии

Россия, 199034, г. Санкт-Петербург, Университетская набережная, 7/9 

7/9, University Emb., 199034, Saint-Petersburg, Russian Federation

https://orcid.org/0000-0002-0714-8927ЛитвяковН. В.LitviakovN. V.

д-р биол. наук, зав. лабораторией онковирусологии

Россия, 634009, г. Томск, пер. Кооперативный, 5

5, Kooperativny Str., 634009, Tomsk, Russian Federation

Научно-исследовательский институт (НИИ) онкологии, Томский национальный исследовательский медицинский центр (НИМЦ) Российской академии наукРоссияСаnсеr Rеsеаrсh Institute, Tomsk National Research Medical Center of Russian Academy of SciencesRussian FederationСанкт-Петербургский государственный университет (СПбГУ)РоссияSaint-Petersburg State UniversityRussian Federation2020071020201932228Copyright © Ибрагимова М.К., Цыганов М.М., Слонимская Е.М., Литвяков Н.В., 20202020Ибрагимова М.К., Цыганов М.М., Слонимская Е.М., Литвяков Н.В.Ibragimova M.K., Tsyganov M.M., Slonimskaya E.M., Litviakov N.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://bulletin.ssmu.ru/jour/article/view/2973Цель

Цель. Описание ландшафта Copy Number Aberration (CNA) опухоли молочной железы люминального подтипа B до лечения.

Материалы и методы

Материалы и методы. В исследование включены 100 больных раком молочной железы (РМЖ) люминального подтипа B, для которых проведен забор биопсийного материала опухоли до проведения неоадъювантной химиотерапии (НХТ). ДНК из опухоли исследована при помощи микроматрицы CytoScan HD Array (Affymetrix, США). Полученные микроматричные данные соотнесены с эффективностью НХТ. 

Результаты

Результаты. Показано, что наибольшая частота амплификаций (более чем у 65% больных) наблюдается в следующих локусах: 1q32.1-32.3, 1q41-42.2, 8q24.21. Наибольшая частота делеций (более чем у 60% больных) была обнаружена в локусах 16q21, 16q22.1, 16q23.1-24.1, 17p13.1, 17p12. Трисомия чаще всего наблюдалась в 7-, 8-, 12- и 17-й хромосомах, моносомия – в 3-, 4-, 9-, 11-, 18-й и Х-хромосомах. Ландшафт CNA опухоли молочной железы люминального подтипа В отличается от трижды негативного РМЖ. Наибольшая разница частоты встречаемости амплификаций между больными с объективным ответом на НХТ и больными с отсутствием ответа на НХТ показана в 1q24.2-42.2 локусах (46%), а наибольшая разница частоты встречаемости делеций (более 30%) – между группами в регионах 6q16.3, 11p15.4, 11q23.1, 16q22.2-22.3. Данные локусы могут быть рассмотрены в качестве потенциальных предиктивных  маркеров.

Заключение

Заключение. Установлены локусы с наибольшей частотой амплификаций и делеций для рака молочной железы люминального подтипа В. Идентифицированы потенциальные предиктивные маркеры для данного молекулярного подтипа.

Aim

Aim. To describe the CNA (Copy Number Aberration) landscape of luminal B breast tumor before treatment.

Materials and methods

Materials and methods. The study included 100 patients with breast cancer (BC) of luminal B subtype for which a biopsy of the tumor material was performed prior to neoadjuvant chemotherapy (NAC). The tumor DNA was examined using a CytoScan HD Array microarray (Affymetrix, USA). The obtained microarray data were correlated with NAC efficacy.

Results

Results. The study showed that loci 1q32.1-32.3, 1q41-42.2, and 8q24.21 had the highest frequency of  amplifications (in more than 65% of patients). The highest deletion frequency (in more than 60% of patients) was found in loci 16q21, 16q22.1, 16q23.1-24.1, 17p13.1, and 17p12. Trisomy was most often observed in chromosomes 7, 8, 12, and 17, and monosomy in chromosomes 3, 4, 9, 11, 18, and X-chromosomes. The CNA landscape of luminal B subtype breast tumors is different from triple-negative breast cancer. The largest difference in the frequency of amplifications between patients with an objective response to NAC and patients with no response to NAC was shown in 1q24.2-42.2 loci (46%), and the largest difference in the frequency of deletions (more than 30%) between groups was in regions 6q16. 3, 11p15.4, 11q23.1, and 16q22.2-22.3. These loci can be considered potential predictive markers.

Conclusion

Conclusion. The research determined loci with the highest amplification and deletion frequencies for luminal B breast cancer. Potential predictive markers for the given molecular subtype were identified.

рак молочной железымикроматричный анализделецииамплификациинеоадъювантная химиотерапияbreast cancermicroarray analysisdeletionsamplificationsneoadjuvant chemotherapyИсследование выполнено при финансовой поддержке Российского научного фонда, проект № 17-15-01203ReferencesGarraway L.A., Lander E.S. Lessons from the cancer genome. Cell. 2013; 153 (1): 17–37. DOI: 10.1016/j.cell.2013.03.002.Garraway L.A., Lander E.S. Lessons from the cancer genome. Cell. 2013; 153 (1): 17–37. DOI: 10.1016/j.cell.2013.03.002.Abbas T., Keaton M.A., Dutta A. Genomic instability in cancer. Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 2013; 5 (3): a012914. DOI: 10.1101/cshperspect.a012914.Abbas T., Keaton M.A., Dutta A. Genomic instability in cancer. Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 2013; 5 (3): a012914. DOI: 10.1101/cshperspect.a012914.Xu Y., Duan Mu H., Chang Z., Zhang S., Li Z., Li Z., Liu Y., Li K., Qiu F., Li X. The application of gene co-expression network reconstruction based on CNVs and gene expression microarray data in breast cancer. Molecular Biology Reports. 2012; 39 (2): 1627–1637. DOI: 10.1007/s11033-011-0902-3.Xu Y., Duan Mu H., Chang Z., Zhang S., Li Z., Li Z., Liu Y., Li K., Qiu F., Li X. The application of gene co-expression network reconstruction based on CNVs and gene expression microarray data in breast cancer. Molecular Biology Reports. 2012; 39 (2): 1627–1637. DOI: 10.1007/s11033-011-0902-3.Kaveh F., Baumbusch L.O., Nebdal D., Borresen-Dale A.-L., Lingjærde O.C., Edvardsen H., Kristensen V.N., Solvang H.K. A systematic comparison of copy number alterations in four types of female cancer. BMC Cancer. 2016; 16 (1): 913. DOI: 10.1186/s12885-016-2899-4.Kaveh F., Baumbusch L.O., Nebdal D., Borresen-Dale A.-L., Lingjærde O.C., Edvardsen H., Kristensen V.N., Solvang H.K. A systematic comparison of copy number alterations in four types of female cancer. BMC Cancer. 2016; 16 (1): 913. DOI: 10.1186/s12885-016-2899-4.Iddawela M., Rueda O., Eremin J., Eremin O., Cowley J., Earl H.M., Caldas C. Integrative analysis of copy number and gene expression in breast cancer using formalin-fixed paraffin-embedded core biopsy tissue: a feasibility study. BMC Genomics. 2017; 18 (1): 526. DOI: 10.1186/s12864-017-3867-3.Iddawela M., Rueda O., Eremin J., Eremin O., Cowley J., Earl H.M., Caldas C. Integrative analysis of copy number and gene expression in breast cancer using formalin-fixed paraffin-embedded core biopsy tissue: a feasibility study. BMC Genomics. 2017; 18 (1): 526. DOI: 10.1186/s12864-017-3867-3.Grade M., Difilippantonio M.J., Camps J. Patterns of chromosomal aberrations in solid tumors. Chromosomal Instability in Cancer Cells. 2015; 200: 115–142. DOI: 10.1007/978-3-319-20291-4_6.Grade M., Difilippantonio M.J., Camps J. Patterns of chromosomal aberrations in solid tumors. Chromosomal Instability in Cancer Cells. 2015; 200: 115–142. DOI: 10.1007/978-3-319-20291-4_6.Goh J.Y., Feng M., Wang W., Oguz G., Yatim S.M.J.M., Lee P.L.,Bao Y., Lim T.H., Wang P., Tam W.L., Kodahl A.R., Lyng M.B., Sarma S., Lin S.Y., Lezhava A., Yap Y.S., Lim A.S.T., Hoon D.S.B., Ditzel H.J., Lee S.C., Tan E.Y., Yu Q. Chromosome 1q21.3 amplification is a trackable biomarker and actionable target for breast cancer recurrence. Nature Medicine. 2017; 23: 1319–1330. DOI: 10.1038/nm.4405.Goh J.Y., Feng M., Wang W., Oguz G., Yatim S.M.J.M., Lee P.L.,Bao Y., Lim T.H., Wang P., Tam W.L., Kodahl A.R., Lyng M.B., Sarma S., Lin S.Y., Lezhava A., Yap Y.S., Lim A.S.T., Hoon D.S.B., Ditzel H.J., Lee S.C., Tan E.Y., Yu Q. Chromosome 1q21.3 amplification is a trackable biomarker and actionable target for breast cancer recurrence. Nature Medicine. 2017; 23: 1319–1330. DOI: 10.1038/nm.4405.Gao R., Davis A., McDonald T.O., Sei E., Shi X., Wang Y., Tsai P.-C., Casasent A., Waters J., Zhang H., Meric-Bernstam F., Michor F., Navin N.E. Punctuated copy number evolution and clonal stasis in triple-negative breast cancer. Nature Genetics. 2016; 48: 1119–1130. DOI: 10.1038/ng.3641.Gao R., Davis A., McDonald T.O., Sei E., Shi X., Wang Y., Tsai P.-C., Casasent A., Waters J., Zhang H., Meric-Bernstam F., Michor F., Navin N.E. Punctuated copy number evolution and clonal stasis in triple-negative breast cancer. Nature Genetics. 2016; 48: 1119–1130. DOI: 10.1038/ng.3641.Burstein M.D., Tsimelzon A., Poage G.M., Covington K.R., Contreras A., Fuqua S.A.W., Savage M.I., Osborne C.K., Hilsenbeck S.G., Chang J.C., Mills G.B., Lau C.C., Brown P.H. Comprehensive genomic analysis identifies novel subtypes and targets of triple-negative breast cancer. Clinical Cancer Research. 2015; 21 (7): 1688–1699. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-14-0432.Burstein M.D., Tsimelzon A., Poage G.M., Covington K.R., Contreras A., Fuqua S.A.W., Savage M.I., Osborne C.K., Hilsenbeck S.G., Chang J.C., Mills G.B., Lau C.C., Brown P.H. Comprehensive genomic analysis identifies novel subtypes and targets of triple-negative breast cancer. Clinical Cancer Research. 2015; 21 (7): 1688–1699. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-14-0432.Казанцева П.В., Цыганов М.М., Слонимская Е.М., Литвяков Н.В., Чердынцева Н.В., Ибрагимова М.К., Дорошенко А.В., Тарабановская Н.А., Паталяк С.В. Молекулярно-генетические маркеры эффективности неоадъювантной химиотерапии с применением антрациклинов у больных раком молочной железы. Сибирский онкологический журнал. 2016; 15 (2): 29–35. DOI: 10.21294/1814-4861-2016-15-2-29-35.Kazantseva P.V., Tsyganov M.M., Slonimskaya E.M., Litvyakov N.V., Cherdyntseva N.V., Ibragimova M.K., Doroshenko A.V., Tarabanovskaya N.A., Patalyak S.V. Molecular-genetic markers of response to neoadjuvant chemotherapy with anthracyclines in breast cancer patients. Siberian Journal of Oncology. 2016; 15 (2): 29–35. DOI: 10.21294/1814-4861-2016-15-2-29-35.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.