ssmuБюллетень сибирской медициныBulletin of Siberian Medicine1682-03631819-3684Siberian State Medical University, the Ministry of Healthcare of the Russian Federation10.20538/1682-0363-2020-3-36-43ssmu-2977Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL PAPERSВлияние клинических и терапевтических показателей на выраженность нейрокогнитивного дефицита у пациентов с шизофрениейInfluence of clinical and therapeutic indicators on the severity of neurocognitive deficits in patients with schizophreniahttps://orcid.org/0000-0002-5179-9727КорнетоваЕ. Г.KornetovaE. G.

д-р мед. наук, вед. науч. сотрудник, отделение эндогенных расстройств

Россия, 634014, г. Томск, ул. Алеутская, 4

4, Aleutskaya Str., 634014, Tomsk, Russian Federation

alkornetov@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0001-5260-5245ГончароваА. А.GoncharovaA. A.

аспирант, отделение эндогенных расстройств

Россия, 634014, г. Томск, ул. Алеутская, 4

4, Aleutskaya Str., 634014, Tomsk, Russian Federation

https://orcid.org/0000-0002-7261-3434ДмитриеваЕ. Г.DmitrievaE. G.

научный сотрудник, отделение эндогенных расстройств

Россия, 634014, г. Томск, ул. Алеутская, 4

4, Aleutskaya Str., 634014, Tomsk, Russian Federation

https://orcid.org/0000-0003-4378-272XАржаникА. А.ArzhanikA. A.

студент

Россия, 199034, г. Санкт-Петербург, Университетская набережная, 7/9

7/9, Universitetskaya Emb., Saint-Petersburg, 199034, Russian Federation

https://orcid.org/0000-0002-2342-7504КорнетовА. Н.KornetovA. N.

д-р мед. наук, профессор, зав. кафедрой фундаментальной психологии и поведенческоймедицины

Россия, 634050, Томск, Московский тракт, 2

2, Moscow Trakt, 634055, Tomsk, Russian Federation

https://orcid.org/0000-0002-8698-0251СемкеА. В.SemkeA. V.

д-р мед. наук, профессор, зав. отделением эндогенных расстройств, зам. директора по научной и лечебной работе

Россия, 634014, г. Томск, ул. Алеутская, 4

4, Aleutskaya Str., 634014, Tomsk, Russian Federation

Научно-исследовательский институт (НИИ) психического здоровья, Томский национальный исследовательский медицинский центр (НИМЦ) Российской академии наукРоссияMental Health Research Institute, Tomsk National Research Medical Center, Russian Academy of SciencesRussian FederationСанкт-Петербургский государственный университет (СПбГУ)РоссияSaint-Petersburg State UniversityRussian FederationСибирский государственный медицинский университет (СибГМУ)РоссияSiberian State Medical UniversityRussian Federation2020071020201933643Copyright © Корнетова Е.Г., Гончарова А.А., Дмитриева Е.Г., Аржаник А.А., Корнетов А.Н., Семке А.В., 20202020Корнетова Е.Г., Гончарова А.А., Дмитриева Е.Г., Аржаник А.А., Корнетов А.Н., Семке А.В.Kornetova E.G., Goncharova A.A., Dmitrieva E.G., Arzhanik A.A., Kornetov A.N., Semke A.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://bulletin.ssmu.ru/jour/article/view/2977Цель

Цель. Оценить связь клинических и терапевтических показателей с выраженностью нейрокогнитивного дефицита у пациентов с шизофренией.

Материалы и методы

Материалы и методы. Были обследованы 118 пациентов с шизофренией в возрасте 34  [29; 41] лет, с длительностью заболевания – 10 [4; 16] лет. Конвенциональные  антипсихотические препараты (КАП) получали 33 пациента (28%), атипичные  антипсихотическое препараты (ААП) – 85 (72%) пациентов. В качестве сопутствующей терапии 58 человек (49,1%) принимали тригексифенидил, не принимали его 60 человек (50,9%). Оценка когнитивных функций проведена всем пациентам по шкале краткой оценки когнитивных функций у пациентов с шизофренией (Brief Assessment of Cognition in Schizophrenia, BACS), клинико-психопатологической симптоматики – с  использованием шкалы позитивных и негативных синдромов (Positive and Negative Syndrome Scale, PANSS). Статистический анализ полученных данных выполнен с  использованием критерия Краскела – Уоллиса ANOVA с процедурой множественного  сравнения, критерия χ2 Пирсона и кластерного анализа методом K-средних.

Результаты

Результаты. Нейрокогнитивный дефицит образовал три кластера нарушений,  отличающихся между собой клинической выраженностью: 1) легкий, 2) умеренно  выраженный, 3) выраженный. По субшкале позитивных симптомов PANSS пациенты с легким нейрокогнитивным дефицитом имели меньший средний суммарный балл по сравнению с больными с выраженным нейрокогнитивным дефицитом (p = 0,011), которые, в свою очередь, значимо дольше получали антипсихотическую терапию по сравнению с пациентами с умеренным (p = 0,014) и легким (p = 0,01) нейрокогнитивным дефицитом. При этом длительность приема КАП не различалась между кластерами, следовательно, имеющиеся результаты по антипсихотикам в целом получены за счет ААП (p = 0,005 и p = 0,001 соответственно). Тригексифенидил не оказал влияния на выраженность нейрокогнитивного дефицита.

Заключение

Заключение. Выраженность позитивных симптомов шизофрении была ниже у пациентов с легким нейрокогнитивным дефицитом. Наиболее выраженные нейрокогнитивные  нарушения отмечаются у пациентов, получающих ААП.

Aim

Aim. To assess the association of clinical and therapeutic parameters with the severity of the neurocognitive deficits in patients with schizophrenia.

Materials and methods

Materials and methods. We examined 118 patients with schizophrenia, aged 34 [29; 41] years, and with a disease duration of 10 [4; 16] years. 33 patients (28%) received conventional antipsychotic drugs (CAD), and 85 (72%) patients received atypical antipsychotic drugs (AAD). As concomitant therapy, 58 people (49.1%) took trihexyphenidyl, 60 people did not take it (50.9%). Assessment of cognitive functions was carried out for all patients using the Brief Assessment of Cognition in Schizophrenia (BACS), and clinical psychopathological symptomatology was evaluated using the Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS). Statistical analysis of the data was performed using the Kruskal-Wallis test ANOVA with the multiple comparison procedure, the Pearson’s chi-squared test, and K-means cluster analysis.

Results

Results. Neurocognitive deficits formed three clusters of disturbances that differ in clinical severity: 1) mild, 2) moderate, 3) severe. According to the subscale of positive PANSS symptoms, patients with mild neurocognitive deficits had a lower average total score compared to patients with severe neurocognitive deficits (p = 0.011), who, in turn, received significantly longer antipsychotic therapy compared with patients with moderate (p = 0.014) and mild (p = 0.01) neurocognitive deficits. Herewith, the duration of CAD treatment did not differ between clusters; consequently, the obtained results on antipsychotics as a whole were obtained due to AAD (p = 0.005 and p = 0.001, respectively). Trihexyphenidyl did not affect the severity of neurocognitive deficits.

Conclusion

Conclusion. The severity of positive symptoms of schizophrenia was lower in patients with mild neurocognitive deficits. The most pronounced neurocognitive deficits are observed in patients receiving AAD. 

шизофрениянейрокогнитивный дефицитантипсихотикитригексифенидилschizophrenianeurocognitive deficitsantipsychoticstrihexyphenidylИсследование выполнено при поддержке гранта РФФИ 18-315-20019 «Новые подходы к генетике клинического полиморфизма и нейрокогнитивного дефицита при шизофрении».The study was conducted with the support from the grant of RFBR 18-315-20019 “New approaches to the genetics of clinical polymorphism and neurocognitive deficits in schizophrenia”.ReferencesServonnet A., Samaha A.N. Antipsychotic-evoked dopamine supersensitivity. Neuropharmacology. 2020; 163: 107630. DOI: 10.1016/j.neuropharm.2019.05.007.Servonnet A., Samaha A.N. Antipsychotic-evoked dopamine supersensitivity. Neuropharmacology. 2020; 163: 107630. DOI: 10.1016/j.neuropharm.2019.05.007.Stępnicki P., Kondej M., Kaczor A.A. Current сoncepts and treatments of schizophrenia. Molecules. 2018; 23(8): e2087. DOI: 10.3390/molecules23082087.Stępnicki P., Kondej M., Kaczor A. A. Current Concepts and Treatments of Schizophrenia. Molecules. 2018; 23(8): E2087. DOI: 10.3390/molecules23082087.Ogino S., Miyamoto S., Tenjin T., Kitajima R., Ojima K., Miyake N. Effects of discontinuation of long-term biperiden use on cognitive function and quality of life in schizophrenia. Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry. 2011; 35: 78–83. DOI: 10.1016/j.pnpbp.2010.08.030.Ogino S., Miyamoto S., Tenjin T., Kitajima R., Ojima K., Miyake N. Effects of discontinuation of long-term biperiden use on cognitive function and quality of life in schizophrenia. Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry. 2011; 35: 78–83. DOI: 10.1016/j.pnpbp.2010.08.030.Keefe R.S.E., Harvey P.D. Cognitive impairment in schizophrenia. Handbook of Experimantal Pharmacology. Novel Antischizophrenia Treatments, 2012: 11–37. DOI: 10.1007/978-3-642-25758-2_2.Keefe R.S.E., Harvey P.D. Cognitive impairment in schizophrenia. Handbook of Experimantal Pharmacology. 2012; Novel Antischizophrenia Tratments: 11–37.Wojtalik J.A., Eack S.M., Pollock B.G., Keshavan M.S. Prefrontal gray matter morphology mediates the association between serum anticholinergicity and cognitive functioning in early course schizophrenia. Psychiatry Research. 2012; 204 (2-3): 61–67. DOI: 10.1016/j.pscychresns.2012.04.014.Wojtalik J.A., Eack S.M., Pollock B.G., Keshavan M.S. Prefrontal gray matter morphology mediates the association between serum anticholinergicity and cognitive functioning in early course schizophrenia. Psychiatry Research. 2012; 204 (2-3): 61–67. DOI: 10.1016/j.pscychresns.2012.04.014.Desmarais J.E., Beauclair L., Annable L., Belanger M.C., Kolivakis T.T., Margolese H.C. Effects of discontinuing anticholinergic treatment on movement disorders, cognition and psychopathology in patients with schizophrenia. Therapeutic Advances in Psychopharmacology. 2014; 4 (6): 257–267. DOI: 10.1177/2045125314553611.Desmarais J.E., Beauclair L., Annable L., Belanger M.C., Kolivakis T.T., Margolese H.C. Effects of discontinuing anticholinergic treatment on movement disorders, cognition and psychopathology in patients with schizophrenia. Therapeutic Advances in Psychopharmacology. 2014; 4(6): 257-67. DOI: 10.1177/2045125314553611.Jann M.W. Implications for atypical antipsychotics in the treatment of schizophrenia: neurocognition effects and a neuroprotective hypothesis. Pharmacotherapy. 2004; 24: 1759–1783. DOI: 10.1592/phco.24.17.1759.52346.Jann M.W. Implications for atypical antipsychotics in the treatment of schizophrenia: neurocognition effects and a neuroprotective hypothesis. Pharmacotherapy. 2004; 24: 1759–83. DOI: 10.1592/phco.24.17.1759.52346.Tandon R., Greden J.F., Silk K.R. Treatment of negative schizophrenic symptoms with trihexyphenidyl. Journal of Clinical Psychopharmacology. 1988; 8 (3): 212–215.Tandon R., Greden J.F., Silk K.R. Treatment of negative schizophrenic symptoms with trihexyphenidyl. Journal of Clinical Psychopharmacology. 1988; 8(3): 212-215. DOI: 10.1097/00004714-198806000-00012.Baitz H.A., Thornton A.E., Procyshyn R.M., Smith G.N., MacEwan G.W., Kopala L.C., Barr A.M., Lang D.J., Honer W.G. Antipsychotic medications: linking receptor antagonism to neuropsychological functioning in first episode psychosis. Journal of the International Neuropsychological Society. 2012; 18: 717–727. DOI: 10.1017/S1355617712000343.Baitz H.A., Thornton A.E., Procyshyn R.M., Smith G.N., MacEwan G.W., Kopala L.C., Barr A.M., Lang D.J., Honer W.G. Antipsychotic medications: linking receptor antagonism to neuropsychological functioning in first episode psychosis. Journal of the International Neuropsychological Society. 2012; 18: 717–727. DOI: 10.1017/S1355617712000343.Eum S., Hill S.K., Rubin L.H., Carnahan R.M., Reilly J.L., Ivleva E.I., Keedy S.K., Tamminga C.A., Pearlson G.D., Clementz B.A., Gershon E.S., Keshavan M.S., Keefe R.S.E., Sweeney J.A., Bishop J.R. Cognitive burden of anticholinergic medications in psychotic disorders. Schizophrenia Research. 2017; 190: 129–135. DOI: 10.1016/j.schres.2017.03.034.Eum S., Hill S.K., Rubin L.H., Carnahan R.M., Reilly J.L., Ivleva E.I., Keedy S.K., Tamminga C.A., Pearlson G.D., Clementz B.A., Gershon E.S., Keshavan M.S., Keefe R.S.E., Sweeney J.A., Bishop J.R. Cognitive burden of anticholinergic medications in psychotic disorders. Schizophrenia Research. 2017; 190: 129–135. DOI: 10.1016/j.schres.2017.03.034.World Health Organization: The ICD-10 Classification of Mental and Behavioural Disorders – Diagnostic Criteria for Research. Geneva: WHO, 1993.World Health Organization: The ICD-10 Classification of Mental and Behavioural Disorders – Diagnostic Criteria for Research. Geneva: WHO, 1993.Andreasen N.C., Pressler M., Nopoulos P., Miller D., Ho B.C. Antipsychotic dose equivalents and dose-years: a standardized method for comparing exposure to different drugs. Biological Psychiatry. 2010; 67: 255–262. DOI: 10.1016/j.biopsych.2009.08.040.Andreasen N.C., Pressler M., Nopoulos P., Miller D., Ho B.C. Antipsychotic dose equivalents and dose-years: a standardized method for comparing exposure to different drugs. Biological Psychiatry. 2010; 67: 255–262. DOI: 10.1016/j.biopsych.2009.08.040.Keefe R.S., Harvey P.D., Goldberg T.E. Norms and standardization of the Brief Assessment of Cognition in Schizophrenia (BACS). Schizophrenia Research. 2008; 102 (1–3): 108–115. DOI: 10.1016/j.schres.2008.03.024.Keefe R.S., Harvey P.D., Goldberg T.E. Norms and standardization of the Brief Assessment of Cognition in Schizophrenia (BACS). Schizophrenia Research. 2008; 102 (1–3): 108–115. DOI: 10.1016/j.schres.2008.03.024.Саркисян Г.Р., Гурович И.Я., Киф Р.С. Нормативные данные для российской популяции и стандартизация шкалы «Краткая оценка когнитивных функций у пациентов с шизофренией». Социальная и клиническая психиатрия. 2010; 20 (3): 13–19.Sarkisyan G.R., Gurovich I.Ya., Keefe R.S. Normative data for the Russian population and standardization of the brief assessment of cognition in schizophrenia (BACS) scale. Social and Clinical Psychiatry. 2010; 20 (3): 13–19 (in Russ.).Kay S.R., Fiszbein A., Opler L.A. The positive and negative syndrome scale (PANSS) for schizophrenia. Schizophrenia Bulletin. 1987; 13 (2): 261–276. DOI: 10.1093/schbul/13.2.261.Kay S.R., Fiszbein A., Opler L.A. The positive and negative syndrome scale (PANSS) for schizophrenia. Schizophrenia Bulletin. 1987; 13 (2): 261–76. DOI: 10.1093/schbul/13.2.261.Мосолов С. Н. Шкалы психометрической оценки симптоматики шизофрении и концепция позитивных и негативных расстройств. М., 2001: 238.Mosolov S.N. Psychometric rating scales of symptoms of schizophrenia and concept of cognitive and negative disorders. Moscow, 2001: 238 (in Russ.).Мельников М.Е., Безматерных Д.Д., Петровский Е.Д., Козлова Л.И., Штарк М.Б., Савелов А.А., Шубина О.С., Натарова К.А. Время реакции в ответ на эмоциональные стимулы (включая фотопортреты с различной мимикой) в ходе фМРТ-исследования лиц с легкой и умеренной депрессией, дистимией. Бюллетень сибирской медицины. 2018; 17 (1): 130–138. DOI: 10.20538/1682-0363-2018-1-130-138.Mel’nikov M.Y., Bezmaternykh D.D., Petrovskiy E.D., Kozlova L.I., Shtark M.B., Savelov A.A., Shubina O.S., Natarova K.A. The response time to emotional stimuli (including facial expressions photos) during the fMRI scanning in affective disorders: mild and moderate depression and dysthymic disorder. Bulletin of Siberian Medicine. 2018; 17 (1): 130–138 (in Russ.). DOI: 10.20538/1682-0363-2018-1-130-138.Поляков В.М., Рычкова Л.В., Белогорова Т.А., Михнович В.И., Бугун О.В., Бердина О.Н., Прохорова Ж.В., Тетерина Т.А., Лебедева Л.Н., Колесникова Л.И. Влияние применения L-триптофана на динамику когнитивных функций в комплексной терапии задержек психоречевого развития у детей. Бюллетень сибирской медицины. 2018;17 (2): 71–79. DOI: 10.20538/1682-0363-2018-2-71-79.Polyakov V.M., Rychkova L.V., Belogorova T.A., Mikhnovich V.I., Bugun O.V., Berdina O.N., Prokhorova Z.V., Teterina T.A., Lebedeva L.N., Lebedeva L.I. Influence of L-tryptophan use on the dynamics of cognitive functions in the complex therapy of delayed psycho-speech development in children. Bulletin of Siberian Medicine. 2018; 17 (2): 71–79 (in Russ.). DOI: 10.20538/1682-0363-2018-2-71-79.Лебедева Е.В., Горохов А.С., Счастный Е.Д., Репин А.Н., Симуткин Г.Г., Шишнева Е.В., Перчаткин В.А., Суровцева А.К., Винтер Ш., Карпов Р.С., Бохан Н.А. Динамика когнитивной дисфункции и биохимического маркера повреждения ЦНС S100ß при коронарном шунтировании. Бюллетень сибирской медицины. 2018; 17 (4): 72–84. DOI: 10.20538/1682-0363-2018-4-72-84.Lebedeva E.V., Gorokhov A.S., Schastnyy E.D., Repin A.N., Simutkin G.G., Shishneva E.V., Perchatkin V.A., Surovtseva A.K., Winter S., Karpov R.S., Bokhan N.A. Time course of cognitive dysfunction and biochemical marker of CNS lesions S100ß in coronary artery bypass graft. Bulletin of Siberian Medicine. 2018; 17 (4): 72–84 (in Russ.). DOI: 10.20538/1682-0363-2018-4-72-84.Brébion G., Bressan R.A., Amador X., Malaspina D., Gorman J.M. Medications and verbal memory impairment in schizophrenia: the role of anticholinergic drugs. Psychological Medicine. 2004; 34 (2): 369–374. DOI: 10.1017/s0033291703008900.Brébion G., Bressan R.A., Amador X., Malaspina D., Gorman J.M. Medications and verbal memory impairment in schizophrenia: the role of anticholinergic drugs. Psychological Medicine. 2004; 34(2): 369-374. DOI: 10.1017/s0033291703008900.Останко В.Л., Калачева Т.П., Калюжина Е.В., Лившиц И.К., Шаловай А.А., Черногорюк Г.Э., Беспалова И.Д., Юнусов Р.Ш., Лукашова Л.В., Помогаева А.П., Тепляков А.Т., Калюжин В.В. Биологические маркеры в стратификации риска развития и прогрессирования сердечно-сосудистой патологии: настоящее и будущее. Бюллетень сибирской медицины. 2018; 17 (4): 264–280. DOI: 10.20538/1682-0363-2018-4-264-280.Ostanko V.L., Kalacheva T.P., Kalyuzhina E.V., Livshits I.K., Shalovay A.A., Chernogoryuk G.E., Bespalova I.D., Yunusov R.S., Lukashova L.V., Pomogaeva A.P., Teplyakov A.T., Kalyuzhin V.V. Biological markers in risk stratification and progression of cardiovascular disease: present and future. Bulletin of Siberian Medicine. 2018; 17 (4): 264–280 (in Russ.). DOI: 10.20538/1682-0363-2018-4-264-280.Lupu A.M., Clinebell K., Gannon J.M., Ellison J.C., Chengappa K.N.R. Reducing anticholinergic medication burden in patients with psychotic or bipolar disorders. The Journal of Clinical Psychiatry. 2017; 78 (9): e1270–e1275. DOI: 10.4088/JCP.16m11269.Lupu A.M., Clinebell K., Gannon J.M., Ellison J.C., Chengappa K.N.R. Reducing anticholinergic medication burden in patients with psychotic or bipolar disorders. The Journal of Clinical Psychiatry. 2017; 78(9): e1270–e1275. DOI: 10.4088/JCP.16m11269.Harvey P.D. Cognitive and functional effects of atypical antipsychotic medications. The Journal of Clinical Psychiatry. 2006; 67: e13. DOI: 10.4088/JCP.1006e13.Harvey P.D. Cognitive and functional effects of atypical antipsychotic medications. The Journal of Clinical Psychiatry. 2006; 67: e13. DOI: 10.4088/JCP.1006e13.Mishara A.L., Goldberg T.E. A meta-analysis and critical review of the effects of conventional neuroleptic treatment on cognition in schizophrenia: opening a closed book. Biological Psychiatry. 2004; 55: 1013–1022. DOI: 10.1016/j.biopsych.2004.01.027.Mishara A.L., Goldberg T.E. A meta-analysis and critical review of the effects of conventional neuroleptic treatment on cognition in schizophrenia: opening a closed book. Biological Psychiatry. 2004; 55: 1013–1022. DOI: 10.1016/j.biopsych.2004.01.027.Mariyan K., Topolov M.K., Getova D.P. Cognitive impairment in schizophrenia, neurotransmitters and the new atypical antipsychotic aripiprazole. Folia Medica. 2016; 58 (1): 12–18. DOI: 10.1515/folmed-2016-0002.Mariyan K. Topolov M.K., Getova D.P. Cognitive impairment in schizophrenia, neurotransmitters and the new atypical antipsychotic aripiprazole. Folia Medica. 2016; 58(1): 12–18. DOI: 10.1515/folmed-2016-0002.Nielsen R.E., Levander S., Kjaersdam T.G., Jensen S.O., Ostergaard Ch.T., Leucht S. Second-generation antipsychotic effect on cognition in patients with schizophrenia – A meta-analysis of randomized clinical trials. Acta Psychiatrica Scandinavica. 2015; 131 (3): 185–196. DOI: 96. 10.1111/acps.12374.Nielsen R.E., Levander S., Kjaersdam T.G., Jensen S.O., Ostergaard Ch.T., Leucht S. Second-generation antipsychotic effect on cognition in patients with schizophrenia – A meta-analysis of randomized clinical trials. Acta Psychiatrica Scandinavica. 2015; 131: 185. DOI: 96. 10.1111/acps.12374.Keefe R.S.E., Harvey P.D., Khan A., Saoud J.B., Staner C., Davidson M., Luthringer R. Cognitive Effects of MIN-101 in Patients with Schizophrenia and Negative Symptoms: Results from a Randomized Controlled Trial. Journal of Clinical Psychiatry. 2018; 79 (3). DOI: 10.4088/JCP.17m11753.Keefe R.S.E., Harvey P.D., Khan A., Saoud J.B., Staner C., Davidson M., Luthringer R. Cognitive Effects of MIN-101 in Patients with Schizophrenia and Negative Symptoms: Results from a Randomized Controlled Trial. Journal of Clinical Psychiatry. 2018; 79 (3). DOI: 10.4088/JCP.17m11753.Шмуклер А.Б., Семенкова Е.А. Возрастные особенности нейрокогнитивного дефицита у больных шизофренией и расстройствами шизофренического спектра на начальных этапах заболевания. Социальная и клиническая психиатрия. 2013; 23 (4): 19–23.Shmukler A.B., Semenkova E.A. Age-related characteristics of neurocognitive deficit at early stages of schizophrenia and schizophrenia spectrum disorders. Social and Clinical Psychiatry. 2010; 23 (4): 19–23 (in Russ.).

The authors declare that there are no conflicts of interest present.