ssmuБюллетень сибирской медициныBulletin of Siberian Medicine1682-03631819-3684Siberian State Medical University, the Ministry of Healthcare of the Russian Federation10.20538/1682-0363-2020-3-105-112ssmu-2992Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL PAPERSСодержание гипоксия-индуцируемых факторов и медиаторов иммуносупрессии в крови при заболеваниях, ассоциированных с гипоксиейThe content of hypoxia-inducible factors and mediators of immunosuppression in the blood in diseases associated with hypoxiahttps://orcid.org/0000-0003-3468-6154ЧумаковаС. П.ChumakovaS. P.

д-р мед. наук, профессор, кафедра патофизиологии

Россия, 634050, г. Томск, Московский тракт, 2

2, Moscow Тrakt, Tomsk, 634055, Russian Federation

chumakova_s@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-9457-8879УразоваО. И.UrazovaO. I.

д-р мед. наук, профессор, член-корр. РАН, зав. кафедрой патофизиологии; профессор,кафедра комплексной информационной безопасности электронно-вычислительных систем

Россия, 634050, г. Томск, Московский тракт, 2

634050, г. Томск, пр. Ленина, 40

2, Moscow Тrakt, Tomsk, 634055, Russian Federation

40, Lenina Av., Tomsk, 634050, Russian Federation

https://orcid.org/0000-0003-3076-491XВинсМ. В.VinsM. V.

ассистент, кафедра патофизиологии

Россия, 634050, г. Томск, Московский тракт, 2

2, Moscow Тrakt, Tomsk, 634055, Russian Federation

https://orcid.org/0000-0003-1956-0692ШипулинВ. М.ShipulinV. M.

д-р мед. наук, профессор, заслуженный деятель науки Российской Федерации, науч.руководитель отделения сердечно-сосудистой хирургии НИИ кардиологии;  профессор, кафедра госпитальной хирургии с курсом сердечно-сосудистой хирургии

Россия, 634050, г. Томск, Московский тракт, 2

Россия, 634012, г. Томск, ул. Киевская, 111а

2, Moscow Тrakt, Tomsk, 634055, Russian Federation

111a, Kievskaya Str., Tomsk, 634012, Russian Federation

ПряхинА. С.PryakhinA. S.

аспирант, отделение сердечно-сосудистой хирургии

Россия, 634012, г. Томск, ул. Киевская, 111а

111a, Kievskaya Str., Tomsk, 634012, Russian Federation

https://orcid.org/0000-0002-7699-5492БукрееваЕ. Б.BukreevaE. B.

д-р мед. наук, профессор, кафедра пропедевтики внутренних болезней с курсом терапии

Россия, 634050, г. Томск, Московский тракт, 2

2, Moscow Тrakt, Tomsk, 634055, Russian Federation

https://orcid.org/0000-0002-2600-1621БулановаА. А.BulanovaA. A.

канд. мед. наук, ассистент, кафедра пропедевтики внутренних болезней с курсом терапии

Россия, 634050, г. Томск, Московский тракт, 2

2, Moscow Тrakt, Tomsk, 634055, Russian Federation

https://orcid.org/0000-0001-5337-3183КошельА. П.KoshelA. P.

д-р мед. наук, профессор, зав. кафедрой хирургии с курсом мобилизационной подготовки и медицины катастроф; гл. врач

Россия, 634050, г. Томск, Московский тракт, 2

Россия, 634045, г. Томск, ул. Нахимова, 3

2, Moscow Тrakt, Tomsk, 634055, Russian Federation

3, Nakhimova Str., Tomsk, 634045, Russian Federation

https://orcid.org/0000-0002-9577-8370НовицкийВ. В.NovitskyV. V.

д-р мед. наук, профессор, академик РАН, заслуженный деятель науки Российской Федерации, кафедра патофизиологии; профессор, кафедра комплексной информационной безопасности электронно-вычислительных систем

Россия, 634050, г. Томск, Московский тракт, 2

634050, г. Томск, пр. Ленина, 40

2, Moscow Тrakt, Tomsk, 634055, Russian Federation

40, Lenina Av., Tomsk, 634050, Russian Federation

Сибирский государственный медицинский университет (СибГМУ)РоссияSiberian State Medical UniversityRussian FederationСибирский государственный медицинский университет (СибГМУ); Томский государственный университет систем управления и радиоэлектроники (ТУСУР)РоссияSiberian State Medical University; Tomsk State University of Control Systems and RadioelectronicsRussian FederationСибирский государственный медицинский университет (СибГМУ); Научно-исследовательский институт (НИИ) кардиологии, Томский национальный исследовательский медицинский центр (НИМЦ) Российской Академии наукРоссияSiberian State Medical University; Cardiology Research Institute, Tomsk National Research Medical CenterRussian FederationНаучно-исследовательский институт (НИИ) кардиологии, Томский национальный исследовательский медицинский центр (НИМЦ) Российской Академии наукРоссияCardiology Research Institute, Tomsk National Research Medical CenterRussian FederationСибирский государственный медицинский университет (СибГМУ); Городская клиническая больница (ГКБ) № 3 им. Б.И. АльперовичаРоссияSiberian State Medical University; City Clinical Hospital № 3 named after B.I. AlperovichRussian Federation202007102020193105112Copyright © Чумакова С.П., Уразова О.И., Винс М.В., Шипулин В.М., Пряхин А.С., Букреева Е.Б., Буланова А.А., Кошель А.П., Новицкий В.В., 20202020Чумакова С.П., Уразова О.И., Винс М.В., Шипулин В.М., Пряхин А.С., Букреева Е.Б., Буланова А.А., Кошель А.П., Новицкий В.В.Chumakova S.P., Urazova O.I., Vins M.V., Shipulin V.M., Pryakhin A.S., Bukreeva E.B., Bulanova A.A., Koshel A.P., Novitsky V.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://bulletin.ssmu.ru/jour/article/view/2992Цель

Цель. Выявить общие закономерности и особенности изменений содержания гипоксия-индуцируемых факторов-1 и -2 в ассоциации с дисбалансом цитокинов (интерлейкина (IL)-10, IL-13, галектина-2 и -9, интерферона γ (IFNγ)) в крови при заболеваниях, ассоциированных с гипоксией.

Материалы и методы

Материалы и методы. Обследованы 25 пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) с сердечной недостаточностью II–III по NYHА; 16 пациентов с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) вне обострения; 16 больных с инфильтративным туберкулезом легких (ТЛ) до проведения противотуберкулезной терапии; 18  относительно здоровых доноров. В плазме крови определяли концентрацию HIF-1α, HIF-2α, IL-10 и -13, галектина-2 и -9, IFNγ методом иммуноферментного анализа.

Результаты

Результаты. При заболеваниях, ассоциированных с хронической гипоксией (у больных ИБС, ХОБЛ, ТЛ), обнаруживаются положительные результаты определения HIF-1α в крови (у 24,00 ± 8,54; 75,00 ± 10,83; 43,75 ± 12,40% больных соответственно при «нулевых» значениях показателя у здоровых доноров) на фоне нормальной плазменной концентрации HIF-1α, а также признаки иммуносупрессии. Иммунологическая недостаточность при ИБС и ТЛ обусловлена дефицитом IFNγ и галектина-2 в ассоциации с избытком галектина-9 (у больных ИБС 1,10 [0,52; 2,60] пг/мл; р = 0,038) или IL-13 (у пациентов с ТЛ 0,81 [0,79; 1,40] пг/мл; р = 0,043), а у больных ХОБЛ – профицитом галектина-9 и IL-13 (8,50 [3,96; 15,00] пг/мл; р = 0,001 и 2,62 [1,20; 7,58] пг/мл; р = 0,002 соответственно) при нормальной концентрации IFNγ и галектина-2. Содержание IL-10 в крови проявляет тенденцию к увеличению при ИБС и ХОБЛ.

Заключение

Заключение. У больных ИБС, ХОБЛ и ТЛ хроническая гипоксия ассоциирована с иммуносупрессией, опосредованной дисбалансом IL-10, IL-13, IFNγ, галектина-2 и -9, в крови и секрецией HIF-2α, который обладает свойством стимулировать дифференциацию М2-макрофагов, синтезирующих противовоспалительные цитокины.

The aim of the study was to identify general patterns and features of changes in the content of hypoxia-inducible factors-1 and -2 in association with an imbalance of cytokines (IL-10, IL-13, galectin-2 and -9, IFN-gamma) in the blood in diseases associated with hypoxia.

Materials and methods

Materials and methods. We examined 25 patients with coronary heart disease (CHD) with heart failure II-III according to NYHA, 16 patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD) without exacerbation, 16 patients with infiltrative pulmonary tuberculosis (TB) before anti-TB therapy, and 18 relatively healthy donors. Plasma concentrations of HIF-1alpha, HIF-2alpha, IL-10, IL-13, galectins-2 and -9, and IFN-gamma were determined by enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA).

Results

Results. Positive outcomes of quantity determination of HIF-2alpha in the blood (24.00 ± 8.54 %, 75.00 ± 10.83%, 43.75 ± 12.40% of patients, respectively, against «zero» values in healthy donors) and also signs of immunosuppression at normal plasma concentrations of HIF-1alpha were determined in diseases associated  with chronic hypoxia (in patients with CHD, COPD, TB). Immunological insufficiency in CHD and TB is caused by a deficiency of IFN-gamma and galectin-2 in association with an excess of galectin-9 (in patients with CHD 1.10 [0.52; 2.60] pg/ml p = 0.038) or IL-13 (in patients with TB 0.81 [0.79; 1.40] pg/ml, p = 0.043), and in patients with COPD it is caused by a surplus of galectin-9 and IL-13 (8.50 [3.96; 15.00] pg/ml, p = 0.001 and 2.62 [1.20; 7.58] pg/ml, p = 0.002, respectively) at normal concentrations of IFN-gamma and galectin-2. The content of IL-10 in the blood tends to increase in CHD and COPD.

Conclusion

Conclusion. In patients with CHD, COPD and TB, chronic hypoxia is associated with immunosuppression mediated by an imbalance of IL-10, IL-13, IFN-gamma, galectins (2 and 9) in the blood and the secretion of HIF-2alpha, which has the property to stimulate the differentiation of M2-macrophages synthesizing anti-inflammatory cytokines.

гипоксиягипоксия-индуцируемый фактор (HIF)ишемическая болезнь сердцахроническая обструктивная болезнь легкихтуберкулезинтерлейкиныгалектиныиммуносупрессияhypoxiahypoxia-inducible factor (HIF)coronary heart diseasechronic obstructive pulmonary diseasetuberculosisinterleukingalectinimmunosuppressionРабота выполнена при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований, проект № 18-015-00160The study was supported by the Russian Foundation of Basic Research, project No. 18-015-00160.ReferencesKoh M.Y., Powis G. Passing the baton: the HIF switch. Trends Biochem. Sci. 2012; 37 (9): 364–372. DOI: 10.1016/j.tibs.2012.06.004.Koh M.Y., Powis G. Passing the baton: the HIF switch. Trends Biochem. Sci. 2012; 37 (9): 364–72. DOI: 10.1016/j.tibs.2012.06.004.Wan D.Y., Zhang Z., Yang H.H. Cardioprotective effect of miR-214 in myocardial ischemic postconditioning by down-regulation of hypoxia inducible factor 1, alpha subunit inhibitor. Cell Mol. Biol. (Noisy-le-grand). 2015; 61 (2): 1–6.Wan D.Y., Zhang Z., Yang H.H. Cardioprotective effect of miR-214 in myocardial ischemic postconditioning by down-regulation of hypoxia inducible factor 1, alpha subunit inhibitor. Cell Mol. Biol. (Noisy-le-grand). 2015; 61 (2): 1–6.Kang J.G., Sung H.J., Amar M.J., Pryor M., Remaley A.T., Allen M.D., Noguchi A.C., Springer D.A., Kwon J., Chen J., Park J.H., Wang P.Y., Hwang P.M. Low ambient oxygen prevents atherosclerosis. J. Mol. Med. (Berl.). 2016; 94 (3): 277–286. DOI: 10.1007/s00109-016-1386-3.Kang J.G., Sung H.J., Amar M.J., Pryor M., Remaley A.T., Allen M.D., Noguchi A.C., Springer D.A., Kwon J., Chen J., Park J.H., Wang P.Y., Hwang P.M. Low ambient oxygen prevents atherosclerosis. J. Mol. Med. (Berl.). 2016; 94 (3): 277–86. DOI: 10.1007/s00109-016-1386-3Lin N., Simon M.C. Hypoxia-inducible factors: key regulators of myeloid cells during inflammation. J. Clin. Invest. 2016; 126 (10): 3661–3671. DOI: 10.1172/JCI84426.Lin N., Simon M.C. Hypoxia-inducible factors: key regulators of myeloid cells during inflammation. J. Clin. Invest. 2016; 126 (10): 3661–3671. DOI: 10.1172/JCI84426.Cappuzzello C., Di Vito L., Melchionna R., Melillo G., Silvestri L., Cesareo E., Crea F., Liuzzo G., Facchiano A., Capogrossi M.C., Napolitano M. Increase of plasma IL-9 and decrease of plasma IL-5, IL-7, and IFN-γ in patients with chronic heart failure. J. Transl. Med. 2011; 9: 28. DOI: 10.1186/1479-5876-9-28.Cappuzzello C., Di Vito L., Melchionna R., Melillo G., Silvestri L., Cesareo E., Crea F., Liuzzo G., Facchiano A., Capogrossi M.C., Napolitano M. Increase of plasma IL-9 and decrease of plasma IL-5, IL-7, and IFN-γ in patients with chronic heart failure. J. Transl. Med. 2011; 9: 28. DOI: 10.1186/1479-5876-9-28.Чурина Е.Г., Уразова О.И., Новицкий В.В., Есимова И.Е. Вторичная иммунологическая недостаточность у больных туберкулезом легких. Иммунодиагностика и иммунотерапия. Томск: Изд-во «Печатная мануфактура», 2013: 84.Churina E.G., Urazova O.I., Novitskiy V.V., Esimova I.E. Secondary immunological deficiency in patients with pulmonary tuberculosis. Immunodiagnostics and immunotherapy. Tomsk: Printing Manufactory Publ., 2013: 84 (in Russ.).Москалёв А.В., Рудой А.С., Апчел А.В., Зуева В.О., Казымова О.Э. Особенности биологии трансформирующего ростового фактора β и иммунопатология. Вестник Российской военно-медицинской академии. 2016; 2 (54): 206–216.Moskalev A.V., Rudoy A.S., Apchel A.V., Zueva V.O., Kazymova O.E. Features of biology of transforming growth factor β and immunopathology. Bulletin of the Russian Military Medical Academy. 2016; 2 (54): 206–216 (in Russ.).Белова О.В., Арион В.Я., Сергиенко В.И. Роль цитокинов в иммунологической функции кожи. Иммунопатология, аллергология, инфектология. 2008; 1: 41–55.Belova O.V., Arion V.Ya., Sergienko V.I. The role of cytokines in the immunological function of the skin. International Journal of Immunopathology, Allergology, Infectology. 2008; 1: 41–55 (in Russ.).Сапичева Ю.Ю., Кассиль В.Л. Анализы глазами реаниматолога; под ред. А.М. Овезова. М.: МЕДпресс-информ, 2018: 224.Sapicheva Yu.Yu., Kassil V.L. Analyzes through the eyes of a resuscitator; edited by A.M. Ovezova. M.: MEDpress-inform, 2018: 224 (in Russ.).Калягин А.Н., Аснер Т.В. Понятие о недостаточности функции внешнего дыхания. Спирография. Диагностика обструктивной и рестриктивной дыхательной недостаточности; под ред. Ю.А. Горяева. Иркутск, 2005: 23.Kalyagin A.N., Asner T.V. The concept of insufficiency of the function of external respiration. Spirography. Diagnosis of obstructive and restrictive respiratory failure; edited by Yu.A. Goryaeva. Irkutsk, 2005: 23 (in Russ.).Hsiao H.W., Hsu T.S., Liu W.H., Hsieh W.C., Chou T.F., Wu Y.J., Jiang S.T. Lai M.Z. Deltex1 antagonizes HIF-1α and sustains the stability of regulatory T cells in vivo. Nat. Commun. 2015; 6: 6353. DOI: 10.1038/ncomms7353.Hsiao H.W., Hsu T.S., Liu W.H., Hsieh W.C., Chou T.F., Wu Y.J., Jiang S.T., Lai M.Z. Deltex1 antagonizes HIF-1α and sustains the stability of regulatory T cells in vivo. Nat. Commun. 2015; 6: 6353. DOI: 10.1038/ncomms7353.Никонова А.А., Хаитов М.Р., Хаитов Р.М. Характеристика и роль различных популяций макрофагов в патогенезе острых и хронических заболеваний легких Медицинская иммунология. 2017; 19 (6): 657–672. DOI: 10.15789/1563-0625-2017-6-657-672.Nikonova A.A., Haitov M.R., Haitov R.M. Characterization and role of various macrophage populations in the pathogenesis of acute and chronic lung diseases. Medical Immunology. 2017; 19 (6): 657–672 (in Russ.).Чумакова С.П., Шипулин В.М., Уразова О.И., Погонченкова Д.А., Винс М.В., Пряхин А.С., Колобовникова Ю.В., Чурина Е.Г., Новицкий В.В. Ишемическая кардиомиопатия: моноциты и медиаторы их дифференциации. Вестник российской академической медицинской науки. 2019; 74 (6): 396–404. DOI: 10.15690/vramn1185.Chumakova S.P., Shipulin V.M., Urazova O.I., Pogonchenkova D.A., Vins M.V., Pryakhin A.S., Kolobovnikova Yu.V., Churina E.G., Novickij V.V Ischemic cardiomyopathy: blood monocytes and mediators of their differentiation. Bulletin of the Russian Academic Medical Science. 2019; 74 (6): 396–404 (in Russ.).Enninga E.A., Nevala W.K., Holtan S.G., Leontovich A.A., Markovic S.N. Galectin-9 modulates immunity by promoting Th2/M2 differentiation and impacts survival in patients with metastatic melanoma. Melanoma Res. 2016; 26 (5): 429–441. DOI: 10.1097/CMR.0000000000000281.Enninga E.A., Nevala W.K., Holtan S.G., Leontovich A.A., Markovic S.N. Galectin-9 modulates immunity by promoting Th2/M2 differentiation and impacts survival in patients with metastatic melanoma. Melanoma Res. 2016; 26 (5): 429–441. DOI: 10.1097/CMR.0000000000000281.John S., Mishra R. Galectin-9: From cell biology to complex disease dynamics. J. Biosci. 2016; 41 (3): 507–534. DOI: 10.1007/s12038-016-9616-y.John S., Mishra R. Galectin-9: From cell biology to complex disease dynamics. J. Biosci. 2016; 41 (3): 507–534. DOI: 10.1007/s12038-016-9616-y.Saigusa R., Asano Y., Nakamura K., Hirabayashi M., Miura S., Yamashita T., Taniguchi T., Ichimura Y., Takahashi T., Yoshizaki A., Miyagaki T., Sugaya M., Sato S. Systemic sclerosis dermal fibroblasts suppress Th1 cytokine production via galectin-9 overproduction due to Fli1 deficiency. J. Invest. Dermatol. 2017; 137 (9): 1850– 1859. DOI: 10.1016/j.jid.2017.04.035.Saigusa R., Asano Y., Nakamura K., Hirabayashi M., Miura S., Yamashita T., Taniguchi T., Ichimura Y., Takahashi T., Yoshizaki A., Miyagaki T., Sugaya M., Sato S. Systemic sclerosis dermal fibroblasts suppress Th1 cytokine production via galectin-9 overproduction due to Fli1 deficiency. J. Invest. Dermatol. 2017; 137 (9): 1850–1859. DOI: 10.1016/j.jid.2017.04.035.O’Brien M.J., Shu Q., Stinson W.A., Tsou P.S., Ruth J.H., Isozaki T., Campbell P.L., Ohara R.A., Koch A.E., Fox D.A., Amin M.A. A unique role for galectin-9 in angiogenesis and inflammatory arthritis. Arthritis Res. Ther. 2018; 20 (1): 31. DOI: 10.1186/s13075-018-1519-x.O’Brien M.J., Shu Q., Stinson W.A., Tsou P.S., Ruth J.H., Isozaki T., Campbell P.L., Ohara R.A., Koch A.E., Fox D.A., Amin M.A. A unique role for galectin-9 in angiogenesis and inflammatory arthritis. Arthritis Res. Ther. 2018; 20 (1): 31. DOI: 10.1186/s13075-018-1519-x.Seyfizadeh N., Seyfizadeh N., Gharibi T., Babaloo Z. Interleukin-13 as an important cytokine: a review on its roles in some human diseases. Acta Microbiol. Immunol. Hung. 2015; 62 (4): 341–378. DOI: 10.1556/030.62.2015.4.2.Seyfizadeh N., Seyfizadeh N., Gharibi T., Babaloo Z. Interleukin-13 as an important cytokine: A review on its roles in some human diseases. Acta Microbiol. Immunol. Hung. 2015; 62 (4): 341–378. DOI: 10.1556/030.62.2015.4.2.Потапнев М.П. Аутофагия, апоптоз, некроз клеток и иммунное распознавание своего и чужого. Иммунология. 2014; 35 (2): 95–102.Potapnev M.P. Autophagy, apoptosis, necrosis and immune recognition of self and nonself. Immunology. 2014; 35 (2): 95–102 (in Russ).Kak G., Raza M., Tiwari B.K. Interferon-gamma (IFN- γ): Exploring its implications in infectious diseases. Biomol. Concepts. 2018; 9 (1): 64–79. DOI: 10.1515/bmc-2018-0007.Kak G., Raza M., Tiwari B.K. Interferon-gamma (IFN-γ): Exploring its implications in infectious diseases. Biomol. Concepts. 2018; 9 (1): 64–79. DOI: 10.1515/bmc-2018-0007.Yildirim C., Vogel D.Y., Hollander M.R., Baggen J.M., Fontijn R.D., Nieuwenhuis S., Haverkamp A., de Vries M.R., Quax P.H., Garcia-Vallejo J.J., van der Laan A.M., Dijkstra C.D., van der Pouw Kraan T.C., van Royen N., Horrevoets A.J.. Galectin-2 induces a proinflammatory, anti-arteriogenic phenotype in monocytes and macrophages. PLoS One. 2015; 10 (4). URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4401781/. DOI: 10.1371/journal.pone.0124347.Yildirim C., Vogel D.Y., Hollander M.R., Baggen J.M., Fontijn R.D., Nieuwenhuis S., Haverkamp A., de Vries M.R., Quax P.H., Garcia-Vallejo J.J., van der Laan A.M., Dijkstra C.D., van der Pouw Kraan T.C., van Royen N., Horrevoets A.J.. Galectin-2 induces a proinflammatory, anti-arteriogenic phenotype in monocytes and macrophages. PLoS One. 2015; 10 (4). URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4401781/. DOI: 10.1371/journal.pone.0124347.Paclik D., Werner L., Guckelberger O, Wiedenmann B, Sturm A. Galectins distinctively regulate central monocyte and macrophage function. Cell Immunol. 2011; 271 (1): 97–103. DOI: 10.1016/j.cellimm.2011.06.003.Paclik D., Werner L., Guckelberger O, Wiedenmann B, Sturm A. Galectins distinctively regulate central monocyte and macrophage function. Cell Immunol. 2011; 271 (1): 97–103. DOI: 10.1016/j.cellimm.2011.06.003.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.