ssmuБюллетень сибирской медициныBulletin of Siberian Medicine1682-03631819-3684Siberian State Medical University, the Ministry of Healthcare of the Russian Federation10.20538/1682-0363-2013-3-18-23ssmu-334Research ArticleМЕЖДИСЦИПЛИНАРНЫЕ ФУНДАМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ В МЕДИЦИНЕNTERDISCIPLINARY BASIC RESEARCH IN MEDICINEЭНДОТЕЛИЙПРОТЕКТИВНЫЕ ЭФФЕКТЫ КЛИМАДИНОНА ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ ОВАРИЭКТОМИИENDOTHELIAL PROTECTIVE EFFECTS OF KLYMADINON IN EXPERIMENTAL OVARIECTOMYАнищенкоА. М.AnishchenkoA. M.mbp2001@mail.ruПлотниковаТ. МPlotnikovaT. M.mbp2001@mail.ruНаучно-исследовательский институт фармакологии Сибирского отделения РАМН, ТомскРоссияInstitute of Pharmacology SB RAMS, TomskRussian FederationСибирский государственный медицинский университет, ТомскРоссияSiberian State Medical University, TomskRussian Federation2013280620131231823Copyright © Анищенко А.М., Плотникова Т.М., 20132013Анищенко А.М., Плотникова Т.М.Anishchenko A.M., Plotnikova T.M.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://bulletin.ssmu.ru/jour/article/view/334

Исследованы эндотелийпротективные и антитромбогенные свойства стандартизованного экстракта Cimicifuga racemosa (Klimadynon, Bionorica, Германия) в сравнении с эффектами этинилэстрадиола при экспериментальной овариэктомии. Экстракт Cimicifuga racemosa (климадинон) относится к группе фитоэстрогенов, что явилось основанием для изучения его эффектов в условиях гипоэстрогенемии в качестве альтернативы гормональной заместительной терапии с целью профилактики и лечения сердечно-сосудистых осложнений климактерического синдрома.Установлено, что климадинон при его курсовом введении самкам крыс (100 мг/кг массы тела внутрижелудочно в течение 14 сут) способен замедлять внутрисосудистое тромбообразование, инициированное аппликацией на сонную артерию 10%-го раствора хлорида железа. Этинилэстрадиол в этих условиях оказывал протромбогенное действие: при аппликации 10%-го раствора хлорида железа на сонную артерию кровоток в сосуде прекращался к 5-й мин эксперимента и масса тромба через сутки после его инициации была в среднем на 28% больше, чем у животных контрольной группы. Для изучения возможных механизмов антитромбогенного действия климадинона были выполнены эксперименты по оценке влияния препарата в сравнении с этинилэстрадиолом на антиагрегантную и вазодилатационную активность эндотелия сосудов в условиях овариэктомии у крыс. Климадинон (100 мг/кг массы тела внутрижелудочно в течение 14 сут) практически равноэффективно препарату сравнения этинилэстрадиолу (25 мкг/кг массы тела внутрижелудочно в течение 14 сут) повышал антиагрегантную активность сосудистой стенки, восстанавливая ее активность до значений у ложнооперированных животных. Коэффициент эндотелииальной дисфункции (КЭД) у овариэктомированных крыс определяли как отношение площади над кривой восстановления артериального давления после введения натрия нитропруссида, вызывающего эндотелийнезависимую вазодилатацию, к величине этого показателя после инъекции ацетилхолина, вызывающего эндотелийзависимое расширение сосудов. У крыс после билатеральной овариэктомии КЭД увеличивался на 66% по сравнению со значением у ложнооперированных крыс. У животных, получавших климадинон и этинилэстрадиол, КЭД уменьшался на 42 и 28% соответственно по сравнению со значениями у крыс контрольной группы.Таким образом, климадинон обладает антитромбогенным и эндотелийпротективным эффектами у крыс после овариэктомии. Этинилэстрадиол ослабляет эндотелиальную дисфункцию у овариэктомированных крыс, но в отличие от климадинона оказывает протромбогенное действие. Полученные результаты подтверждают, что климадинон может быть использован для лечения сердечнососудистых осложнений климактерического синдрома.

A Endothelial protective and antithrombogenic effects of Cimicifuga racemosa standardized extract (Klimadynon, Bionorica, Germany) in comparison with ethinylestradiol in experimental ovariectomy were investigated. Extract of Cimicifuga racemosa (klimadynon) contents phytoestrogens, that was the basis for studying of its effects in hypoestrogenic conditions for the purpose of prophylaxis and treatment of cardiovascular complications in climacteric syndrome as an alternatively of hormonal replacement therapy.The course administration of klimadynon (100 mg/kg p.o. daily during 14 days) decelerated the formation of intravascular thrombosis which was initiated by application of 10% FeCb solution on carotid artery. The ethinylestradiol in this conditions intensified prothrombogenic effect of application of 10% FeCh: blood flow in carotid artery stoped to 5 minutes of experiment and mass of the thrombus was on 28% more, than in control rats. For studying of possible mechanisms antithrombogenic action of klimadynon antiplatelet and vasodilator activity of endothelium were studied in rats after bilateral ovariectomy in comparison with effects of ethinylestradiol (25 µg/kg p.o. daily during 14 days). Treatment with klimadynon as well as ethinylestradiol increased the antiplatelet activity of endothelium, restoring its activity to level in sham-operated animals. The endothelium-dependent and endothelium-independence vasodilation by using of acetylcholine (5 µg/kg) and of sodium nitroprusside (30 µg/kg). respectively, were investigated. Coefficient of endothelium dysfunctions (CED) was estimated as ratio: area over curve of arterial pressure after sodium nitroprusside intravenous injection to value of this index after injection of acetylcholine. In rats after bilateral ovariectomy CED was increased by 66% in comparison with CED value in sharm-operated rats. The klimadynon and ethinylestradiol treatment decreased CED on 42% and 28% correspondingly in comparison with values of control group.In summary klimadynon has antytrombogenic and endothelial protective activities in the rats after ovariectomy. The ethinylestradiol decreases endothelial disfunction in ovariectomized rats, but unlike klimadynon demonstrates protrombogenic effect. The present findings suggest that klimadynon could be used as a therapeutic agent for menopausal vascular complication.

тромбозэндотелиальная дисфункцияовариэктомияклимадинонэтинилэстрадиолthrombosisendothelial dysfunctionovariectomyklimadynonethynilestradiolReferencesБаркаган З.С., Момот А.П. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза. М., 2001. 296 с.Barkagan Z.S., Momot A.P. Diagnosis and controlles treatment of hemostatic disorders. Moscow, 2001. 296 p. (in Russian).Галаган М.Е., Широколова А.В., Ванин А.Ф. и др. Гипотензивное действие оксида азота, продуцируемого из экзои эндогенных источников // Вопр. мед. химии. 1991. Т. 37, № 1. С. 67–70.Galagan M.E., Shirokolova A.V., Vanin A.F. Hypotensive effect of nitrogen oxide, produced from exogenous and endogenous sources. Questions of Medical Chemistry, 1991, vol. 37, no. 1, pp. 67–70 (in Russian).Киршенблат Я.Д. Практикум по эндокринологии. М., 1969. С. 55–57.Kirshenblat Ya.D. Workshop on Endocrinology. Мoscow, 1969. pp. 55–57 (in Russian).Лакин К.М., Макаров В.А., Новиков А.В. Простациклин – антиагрегантные, сосудорасширяющие свойства // Фармакология и токсикология. 1984. № 2. С. 67–69.Lakin К.М., Makarov V.А., Novikov А.V. Prostacyclin –antiplatelet, vasodilatory properties. Pharmacol. And Toxicology, 1984, no. 2, pp. 67–69 (in Russian).Максименко А.В., Тищенко Е.Г. Антиоксидантная биотерапия для защиты сосудистой стенки производными супероксиддисмутазы и каталазы // Цитология. 1999. Т. 41, № 9. С. 81–82.Maksimenko А.V., Tishchenko Е.G. Antioxidant biotherapy for protection of the vascular wall of derivatives of superoxide dismutase and catalase. Cytology, 1999, vol. 41, no. 9, pp. 81–82 (in Russian).Попков С.А., Гуревич К.Г., Булгаков Р.В. и др. Нарушения антитромбогенной активности стенок сосудов и их фармакологическая коррекция при климактерическом синдроме // Вопр. биологии, медицины и фарм. химии. 2004. № 2. С. 21–24.Popkov S.А., Gurevich К.G., Bulgakov Р.V. et al. Disorders antithrombogenic activity of vascular walls and their pharmacological correction at menopause syndrome. Questions. biol., honey. and pharmacist. chemistry, 2004, no. 2, pp. 21–24 (in Russian).Сметник В.П. Климактерические расстройства и методы их коррекции // Consilium medicum. 2007. Т. 9, № 6. С. 65–70.Smetnik V.P. Menopausal disorders and methods for their correction. Consilium medicum, 2007, vol. 9, no. 6, pp. 65–70 (in Russian).Шаповалов В.И. Влияние эстрогена (этинилэстрадиола) и гестагена (левоноргестрела) на гемостаз // Тромбоз, гемостаз и реология. 2000. Т. 2, № 2. С. 28–33.Shapovalov V.I. Effect of estrogen (ethinylestradiol) and progestin (levonorgestrela) on hemostasis. Thrombosis, hemostasis and rheology, 2000, vol. 2, no. 2, pp. 28–33 (in Russian).Arnal J.F., Laurell H., Fontaine C. et al. Estrogen receptor actions on vascular biology and inflammation: implications in vascular pathophysiology // Climacteric. 2009. V. 12, № 1. P. 12–17.Arnal J.F., Laurell H., Fontaine C. et al. Estrogen receptor actions on vascular biology and inflammation: implications in vascular pathophysiology. Climacteric, 2009. vol. 12, no. 1, pp. 12–17.Born G.V.R. Aggregation of blood platelets by adenosine diphosphate and its reversal // Nature. 1962. V. 194, № 4832. P. 927–929.Born G.V.R. Aggregation of blood platelets by adenosine diphosphate and its reversal. Nature, 1962, vol. 194, no. 4832, pp. 927–929.Cleuren A.C., van Oerle R., Reitsma P.H. et al. Long-term estrogen treatment of mice with a prothrombotic phenotype induces sustained increases in thrombin generation without affecting tissue fibrin deposition // J. Thromb. Haemost. 2012. V. 10, № 11. Р. 2392–2394.Cleuren A.C., van Oerle R., Reitsma P.H. et al. Long-term estrogen treatment of mice with a prothrombotic phenotype induces sustained increases in thrombin generation without affecting tissue fibrin deposition. J. Thromb. Haemost., 2012, vol. 10, no. 11, pp. 2392–2394.Dixon R.A. Phytoestrogens // Annu. Rev. Plant Biol. 2004. Vol. 55. P. 225–261.Dixon R.A. Phytoestrogens. Annu. Rev. Plant. Biol., 2004, vol. 55, pp. 225–261.Kang L.S., Chen B., Reyes R.A. et al. Aging and estrogen alter endothelial reactivity to reactive oxygen species in coronary arterioles // Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. 2011. V. 300, № 6. P. 2105–2015.Kang LS, Chen B, Reyes RA. et al. Aging and estrogen alter endothelial reactivity to reactive oxygen species in coronary arterioles. Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol., 2011, vol. 300, no. 6, pp. 2105–2015.Kim E.Y., Lee Y.J., Rhyu M.R. Black cohosh (Cimicifuga racemosa) relaxes the isolated rat thoracic aorta through endothelium-dependent and -independent mechanisms // J. Ethnopharmacol. 2011. V. 138, № 2. P. 537–542.Kim E.Y., Lee Y.J., Rhyu M.R. Black cohosh (Cimicifuga racemosa) relaxes the isolated rat thoracic aorta through endothelium-dependent and -independent mechanisms. J. Ethnopharmacol., 2011, vol. 138., № 2. pp. 537–542.Moreau K.L., Hildreth K.L., Meditz A.L. et al. Endothelial function is impaired across the stages of the menopause transition in healthy women // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2012. V. 97, № 12. P. 4692–4700.Moreau K.L., Hildreth K.L., Meditz A.L. et al. Endothelial function is impaired across the stages of the menopause transition in healthy women. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2012, vol. 97, no. 12, pp. 4692–4700.Novella S., Dantas A.P., Segarra G. et al. Vascular Aging in Women: is Estrogen the Fountain of Youth? // Front Physiol. 2012. V. 3. P. 165–173.Novella S., Dantas A.P., Segarra G. et al. Vascular Aging in Women: is Estrogen the Fountain of Youth? Front Physiol., 2012, vol. 3, pp. 165–173.Park J., Shim M., Rhyu M.R. et al. Estrogen receptor mediated effects of Cimicifuga extracts on human breast cancer cells // Pharmazie. 2012. V. 67, № 11. P. 947–950.Park J., Shim M., Rhyu M.R. et al. Estrogen receptor mediated effects of Cimicifuga extracts on human breast cancer cells. Pharmazie, 2012, vol. 67, no. 11, pp. 947–950.Wuttke W., Jarry H., Haunschild J. et al. The non-estrogenic alternative for the treatment of climacteric complaints: Black cohosh (Cimicifuga or Actaea racemosa) // J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. 2013. Feb. 28. pii: S0960-0760(13)00038-1. doi: 10.1016/j.jsbmb.2013.02.007. [Epub ahead of print].Wuttke W., Jarry H., Haunschild J. et al. The non-estrogenic alternative for the treatment of climacteric complaints: Black cohosh (Cimicifuga or Actaea racemosa). J. Steroid Biochem Mol Biol., 2013, Feb. 28. pii: S0960-0760(13)00038-1. doi: 10.1016/j.jsbmb.2013.02.007. [Epub ahead of print].

The authors declare that there are no conflicts of interest present.