ssmuБюллетень сибирской медициныBulletin of Siberian Medicine1682-03631819-3684Siberian State Medical University, the Ministry of Healthcare of the Russian Federation10.20538/1682-0363-2015-6-87-93ssmu-384Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL PAPERSЭКСПРЕССИЯ ИНСУЛИНОПОДОБНОГО ФАКТОРА РОСТА 6 ПРИ КОЛОРЕКТАЛЬНОМ РАКЕ: СВЯЗЬ С РЕЦЕПТОРОМ ИНСУЛИНОПОДОБНОГО ФАКТОРА РОСТА, АДИПОНЕКТИНОМ И ЕГО РЕЦЕПТОРАМИEXPRESSION OF IGFBP-6 IN COLORECTAL CANCER: THE RELATION WITH INSULIN-LIKE GROWTH FACTOR RECEPTOR, ADIPONECTIN LEVEL AND ITS RECEPTORSЮнусоваН. В.YunusovaN. V.

д-р мед. наук, ст. науч. сотрудник лаборатории биохимии опухолей Томского НИИ онкологии (г. Томск)  тел.: 8 (3822) 51-45-98, 8-923-423-9879

Tomsk Cancer Research Institute, Siberian State Medical University, Tomsk, Russian Federation

BochkarevaNV@oncology.tomsk.ruСпиринаЛ. В.SpirinaL. V.

д-р мед. наук, ст. науч. сотрудник лаборатории биохимии опухолей Томского НИИ онкологии (г. Томск)

Tomsk Cancer Research Institute, Siberian State Medical University, Tomsk, Russian Federation

АфанасьевС. Г.AfanasievS. G.

д-р мед. наук, профессор, гл. науч. сотрудник торако-абдоминального отделения Томского НИИ онкологии (г. Томск)

Tomsk Cancer Research Institute, Tomsk, Russian Federation

КондаковаИ. В.KondakovaI. V.

д-р мед. наук, профессор, зав. лабораторией биохимии опухолей Томского НИИ онкологии (г. Томск)

Tomsk Cancer Research Institute, Tomsk, Russian Federation

Томский НИИ онкологии, г. Томск Сибирский государственный медицинский университет, г. ТомскРоссияTomsk Cancer Research Institute, Tomsk, Russian Federation Siberian State Medical University, Tomsk, Russian FederationRussian FederationТомский НИИ онкологии, г. ТомскРоссияTomsk Cancer Research Institute, Tomsk, Russian FederationRussian Federation2015281220151468793Copyright © Юнусова Н.В., Спирина Л.В., Афанасьев С.Г., Кондакова И.В., 20152015Юнусова Н.В., Спирина Л.В., Афанасьев С.Г., Кондакова И.В.Yunusova N.V., Spirina L.V., Afanasiev S.G., Kondakova I.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://bulletin.ssmu.ru/jour/article/view/384

Цель исследования – изучить экспрессию белка, связывающего инсулиноподобный фактор роста 6 (IGFBP-6), в ткани колоректального рака и проанализировать взаимосвязи с основными клинико-морфологическими параметрами, уровнем рецептора инсулиноподобного фактора роста (IGF-IR), уровнем адипонектина и его рецепторов (AdipoR1, AdipoR2).

Материалы и методы

Материалы и методы. В исследование были включены 31 пациент с колоректальным раком и распространенностью опухолевого процесса T2–4N0–2M0. Экспрессия IGFBP-6 анализировалась методом Вестерн блоттинг. Сывороточный уровень адипонектина, экспрессия AdipoR1, AdipoR2 в опухолевой ткани была оценена с помощью ELISA, экспрессию IGF-RI – методом проточной цитофлуориметрии.

Результаты

Результаты. Обнаружена зависимость экспрессии IGFBP-6, а также AdipoR1, AdipoR2 от опухолевой инвазии и наличия лимфогенного метастазирования. У больных колоректальным раком не выявлена взаимосвязь экспрессии IGFBP-6, уровня сывороточного адипонектина, экспрессии рецепторов адипонектина AdipoR1, AdipoR2 с метаболическим синдромом.

Заключение

Заключение. Положительные корреляционные взаимосвязи между экспрессией IGFBP-6 и уровнем рецептора адипонектина AdipoR1, экспрессией IGFBP-6 и AdipoR2, а также между экспрессией IGF-IR и AdipoR1 свидетельствуют о перекресте IGF-IR-опосредованного и адипонектино-посредованных сигнальных путей в колоректальных карциномах.

The aim of the study was to investigate the expression of insulin-like growth factor binding protein 6 (IGFBP-6) in cancer tissues in relation with clinical and morphological parameters, IGF-IR expression, serum adiponectin level and its receptors (AdipoR1, AdipoR2) in patients with colorectal cancer.

Material and Methods

Material and Methods. The study included 31 patients with colorectal cancer (T2–4N0–2M0). Serum adiponectin level, AdipoR1 and AdipoR2 expression were evaluated with ELISA. IGF-IR expression was evaluated in tumor tissue by flow cytometry. IGFBP-6 expression was evaluated with Western blotting.

Results

Results. The dependence of IGFBP-6 expression, AdipoR1, AdipoR2 on tumor invasion and lymph nodes status were revealed. There is no association IGFBP-6 expression, AdipoR1 and AdipoR2 expression and serum adiponectin level with metabolic syndrome. The revealed positive relationships between IGFBP-6 expression and AdipoR1 expression, between IGFBP-6 expression and AdipoR2 expression, between IGF-IR and AdipoR1 expression show cross-talk between IGF-IR and adiponectin/AdipoR1 pathways in colorectal carcinomas.

IGFBP-6IGF-IRадипонектинрецепторы адипонектинаколоректальный рак.IGFBP-6IGF-IRadiponectinadiponectin receptorscolorectal cancerReferencesБочкарева Н.В., Кондакова И.В., Коломиец Л.А., Мунтян А.Б. Инсулиноподобные факторы роста в патогенезе и прогнозе рака яичников. // Сиб. онколог. журнал. 2011. № 3. С. 74–81.Bochkareva N.V., Kondakova I.V., Kolomiets L.A., Muntyan A.B. Insulinopodobnye faktory rosta v patogeneze i prognoze raka yaichnikov [The system of insulin-like growth factors in pathogenesis and prognosis of epithelial ovarian cancer]. Sibirskiy onkologicheskiy zhurnal – Siberian Journal of Oncology, 2011, no. 3, pp. 74–81 (in Russian).Злокачественные новообразования в России в 2010 году (заболеваемость и смертность) / под ред. В.И. Чиссова, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена, 2012. 260 с.Zlokachestvennye novoobrazovaniya v Rossii v 2010 godu (zabolevaemost' i smertnost') [Malignant neoplasms in Russia in 2010 (morbidity and mortality)]. Ed. by V.I. Chissov, V.V. Starinsky, G.V. Petrova. Moscow, 2012. 260 p. (in Russian).Юнусова Н.В., Кондакова И.В., Афанасьев С.Г., Шатохина О.В., Ковалева Н.П., Фролова А.Е., Колегова Е.С. Адипокины сыворотки крови и рецепторы адипокинов у больных раком ободочной кишки на фоне метаболического синдрома // Сиб. онколог. журнал. 2014. № 5. С. 24–28.Yunusova N.V., Kondakova I.V., Afanas'ev S.G., Shatokhina O.V., Kovaleva N.P., Frolova A.Ye., Kolegova Ye.S. Adipokiny syvorotki krovi i receptory adipokinov u bol'nyh rakom obodochnoy kishki na fone metabolicheskogo sindroma [Serum adipokines and adipokine receptors in colon cancer patients with metaboloc syndrom]. Sibirskiy onkologicheskiy zhurnal – Siberian Journal of Oncology, 2014, no. 5, pp. 24–28 (in Russian).Юнусова Н.В., Кондакова И.В., Коломиец Л.А., Афанасьев С.Г., Чернышова А.Л., Шатохина О.В., Фролова А.Е., Zhiwei Zhou, Wei Wang. Адипокины и их рецепторы у больных раком эндометрия и ободочной кишки: связь с инвазией и метастазированием // Вопросы онкологи. 2015. T. 61 (4). С. 619–623.Yunusova N.V., Kondakova I .V., Kolomiets L.A., Afanas'ev S.G., Chernyshova A.L., Shatokhina O.V., Frolova A.Ye., Zhiwei Zhou, Wei Wang. Adipokiny i ih receptory u bol'nyh rakom endometriya i obodochnoy kishki: svyaz' s invaziey i metastazirovaniem [Adipokines and their receptors in patients with endometrial cancer and colon cancer: relation to invasion and metastasis]. Voprosy onkologii – Problems of Oncology, 2015, vol. 61 (4), pp. 619–623 (in Russian).Юнусова Н.В., Кондакова И.В., Коломиец Л.А., Виллерт А.Б. Система инсулиноподобных факторов роста при метастазировании рака яичников: связь с p45 SER β-катенином // Молекулярная медицина. 2015. № 4. C. 17–22.Yunusova N.V., Kondakova I.V., Kolomiets L.A., Villert A.B. Sistema insulinopodobnyh faktorov rosta pri metastazirovanii raka yaichnikov: svjaz' s p45 SER β-kateninom [The insulinelike growth factor system in ovarian cancer metastasis: the relation with p45 ser β-catenin]. Molekulyarnaya Meditsina – Molecular medicine, 2015, no. 4, pp. 17–22 (in Russian).Юнусова Н.В., Спирина Л.В., Кондакова И.В., Коломиец Л.А., Чернышова А.Л., Коваль В.Д., Недосеков В.В., Савенкова О.В. Связь экспрессии металлопротеиназы PAPP-A c экспрессией ростовых и транскрипционных факторов при раке эндометрия // Известия РАН. Сер. Биологическая. 2013. № 3. С. 284–291.Yunusova N.V., Spirina L.V., Kondakova I.V., Kolomiets L.A., Chernyshova A.L., Koval' V.D., Nedosekov V.V., Savenkova O.V. Svyaz' ekspressii metalloproteinazy PAPP-A c ekspressiey rostovyh i transkripcionnyh faktorov pri rake endometriya [The relationship of the expression of the metalloproteinase PAPP-A and expression of growth and transcription factors in cancer of the endometrium]. Izvestiya RAN. Ser.Ayyildiz T., Dolar E., Ugras N., Adim S.B., Yerci O. Association of adiponectin receptor (Adipo-R1/-R2) expression and colorectal cancer // Asian Pac. J. Cancer Prev. 2014. V. 15 (21). P. 9385–9390.Biologicheskaya, 2013, no. 3, pp. 284–291 (in Russian).Bach L.A., Fu P., Yang Z. Insulin-like growth factor-binding protein-6 and cancer // Clin. Sci. (Lond.). 2013. V. 124 (4). P. 215–229.Ayyildiz T., Dolar E., Ugras N., Adim S.B., Yerci O. Association of adiponectin receptor (Adipo-R1/-R2) expression and colorectal cancer. Asian Pac. J. Cancer Prev., 2014, vol. 15 (21), pp. 9385–9390.Fenton J.I., Lavigne J.A., Perkins S.N., Liu H., Chandramouli G.V., Shih J.H., Hord N.G., Hursting S.D. Microarray analysis reveals that leptin induces autocrine/paracrine cascades to promote survival and proliferation of colon epithelial cells in an Apc genotype-dependent fashion // Mol. Carcinog. 2008. V. 47 (1). P. 9–21.Bach L.A., Fu P., Yang Z. Insulin-like growth factor-binding protein-6 and cancer. Clin. Sci. (Lond.), 2013, vol. 124 (4), pp. 215–229.Firth S.M., Baxter R.C. Cellular actions of the insulin-like growth factor binding proteins // Endocr. Rev. 2002. V. 23. P. 824–854.Fenton J.I., Lavigne J.A., Perkins S.N., Liu H., Chandramouli G.V., Shih J.H., Hord N.G., Hursting S.D. Microarray analysis reveals that leptin induces autocrine/paracrine cascades to promote survival and proliferation of colon epithelial cells in an Apc genotype-dependent fashion. Mol. Carcinog., 2008, vol. 47 (1). P. 9–21.Kim E.J., Schaffer B.S., Kang Y.H., Macdonald R.G., Park J.H. Decreased production of insulin-like growth factor-binding protein (IGFBP)-6 by transfection of colon cancer cells with an antisense IGFBP-6 cDNA construct leads to stimulation of cell proliferation // J. Gastroenterol. Hepatol. 2002. V. 17 (5). P. 563–570.Firth S.M., Baxter R.C. Cellular actions of the insulin-like growth factor binding proteins. Endocr. Rev., 2002, vol. 23, pp. 824–854.Leng S.L., Leeding K.S., Whitehead R.H., Bach L.A. Insulin-like growth factor (IGF)-binding protein-6 inhibits IGF-II-induced but not basal proliferation and adhesion of LIM 1215 colon cancer cells. Mol. Cell. Endocrinol. 2001. Mar. 28. 174 (1–2). P. 121–127.Kim E.J., Schaffer B.S., Kang Y.H., Macdonald R.G., Park J.H. Decreased production of insulin-like growth factor-binding protein (IGFBP)-6 by transfection of colon cancer cells with an antisense IGFBP-6 cDNA construct leads to stimulationMauro L., Naimo G.D., Riccio E., Panno M.L., Ando S. Cross-talk between adiponectin and IGF-RI in breast cancer // Frontiers in Oncology. 2015. V. 5. P. 1–8.of cell proliferation. J. Gastroenterol. Hepatol., 2002, vol. 17 (5), pp. 563–570.Minniti C.P., Luan D., O'Grady C., Rosenfeld R.G., Oh Y., Helman L.J. Insulin-like growth factor II overexpression in myoblasts induces phenotypic changes typical of the malignant phenotype // Cell Growth Differ. 1995. V. 6. P. 263–269.Leng S.L., Leeding K.S., Whitehead R.H., Bach L.A. Insulinlike growth factor (IGF)-binding protein-6 inhibits IGF-II-induced but not basal proliferation and adhesion of LIM 1215 colon cancer cells. Mol. Cell. Endocrinol., 2001, Mar. 28, 174 (1–2), pp. 121–127.Ogunwobi O.O., Beales I.L. The anti-apoptotic and growth stimulatory actions of leptin in human colon cancer cells involves activation of JNK mitogen activated protein kinase, JAK2 and PI3kinase/Akt // Int. J. Colorectal. Dis. 2007. V. 22(4). P. 401–409.Mauro L., Naimo G.D., Riccio E., Panno M.L., Ando S. Cross-talk between adiponectin and IGF-RI in breast cancer. Frontiers in Oncology, 2015, vol. 5, pp. 1–8.Samani A.A., Yakar S., Leroith D. et al. The role of the IGF system in cancer growth and metastasis: overview and recent insight // Endocrine Reviews. 2007. V. 28 (1). P. 20–47.Minniti C.P., Luan D., O'Grady C., Rosenfeld R.G., Oh Y., Helman L.J. Insulin-like growth factor II overexpression in myoblasts induces phenotypic changes typical of the malignant phenotype. Cell Growth Differ., 1995, vol. 6, pp. 263–269.Sandhu S.M., Dunger D.B., Giovannucci E.L. Insulin, Insulin-like growth factor I, GF binding proteins, their biological interaction and colorectal cancer // J. of National Cancer Inst. 2002. V. 94 (13). P. 972–980.Ogunwobi O.O., Beales I.L. The anti-apoptotic and growth stimulatory actions of leptin in human colon cancer cells involves activation of JNK mitogen activated protein kinase, JAK2 and PI3kinase/Akt. Int. J. Colorectal. Dis., 2007, vol. 22(4), pp. 401–409.Spirina L.V., Yunusova N.V., Kondakova I.V., Koval V.D., Kolomiets L.A. Association of growth factors, HIF-1 and NF-kB expression with proteasome in endometrial cancer // Molecular Biology Reports. 2012. V. 39 (9). P. 8655–8662.Samani A.A., Yakar S., Leroith D. et al. The role of the IGF system in cancer growth and metastasis: overview and recent insight. Endocrine Reviews, 2007, vol. 28 ( 1), pp. 20–47.Sugiyama M., Takahashi H., Hosono K., Endo H., Kato S., Yoneda K., Nozaki Y., Fujita K., Yoneda M., Wada K., Nakagama H., Nakajima A. Adiponectin inhibits colorectal cancer cell growth through the AMPK/mTOR pathway // Int. J. Oncol. 2009. Feb. 34 (2). P. 339–344.Sandhu S.M., Dunger D.B., Giovannucci E.L. Insulin, Insulin-like growth factor I, GF binding proteins, their biological interaction and colorectal cancer. J. of National Cancer Inst., 2002, vol. 94 (13), pp. 972–980.Tae C.H., Kim S.E., Jung S.A., Joo Y.H., Shim K.N., Jung H.K., Kim T.H., Cho M.S., Kim K.H., Kim J.S. Involvement of adiponectin in early stage of colorectal carcinogenesis BMC // Cancer. 2014. Nov 5. 14:811. doi: 10.1186/1471-2407-14-811.Spirina L.V., Yunusova N.V., Kondakova I.V., Koval V.D., Kolomiets L.A. Association of growth factors, HIF-1 and NF-kB expression with proteasome in endometrial cancer. Molecular Biology Reports, 2012, vol. 39 (9), pp. 8655–8662.Williams C., Nicholas M., Sozopoulos E. et al. Adiponectin receptor expression is elevated in colorectal carcinomas but not in gastrointestinal stromal tumors // Endocr. Relat. Cancer. 2008. V. 15(1). P. 289–299.Sugiyama M., Takahashi H., Hosono K., Endo H., Kato S., Yoneda K., Nozaki Y., Fujita K., Yoneda M., Wada K., Nakagama H., Nakajima A. Adiponectin inhibits colorectal cancer cell growth through the AMPK/mTOR pathway. Int. J. Oncol., 2009, Feb. 34 (2), pp. 339–344.Yoneda K., Tomimoto A., Endo H. et al. Expression of adiponectin receptors, AdipoR1 and AdipoR2, in normal colon epithelium and colon cancer tissue // Oncol. Rep. 2008. V. 20 (3). P. 479–483.Tae C.H., Kim S.E., Jung S.A., Joo Y.H., Shim K.N., Jung H.K., Kim T.H., Cho M.S., Kim K.H., Kim J.S. Involvement of adiponectin in early stage of colorectal carcinogenesis BMC. Cancer, 2014, Nov 5, 14, pp. 811. doi: 10.1186/1471-2407-14-811.Zhou J.-R., Blackburn G.L., Walker W.A. Symposium introduction: metabolic syndrome and the onset of cancer // Am. J. Clin. Nutr. 2007. V. 86 (3). P. 817S–819S.Williams C., Nicholas M., Sozopoulos E. et al. Adiponectin receptor expression is elevated in colorectal carcinomas but not in gastrointestinal stromal tumors. Endocr. Relat. Cancer, 2008, vol. 15(1), pp. 289–299.Yoneda K., Tomimoto A., Endo H. et al. Expression of adiponectin receptors, AdipoR1 and AdipoR2, in normal colon epithelium and colon cancer tissue. Oncol. Rep., 2008, vol. 20 (3), pp. 479–483.Yoneda K., Tomimoto A., Endo H. et al. Expression of adiponectin receptors, AdipoR1 and AdipoR2, in normal colon epithelium and colon cancer tissue. Oncol. Rep., 2008, vol. 20 (3), pp. 479–483.Zhou J.-R., Blackburn G.L., Walker W.A. Symposium introduction: metabolic syndrome and the onset of cancer. Am. J. Clin. Nutr., 2007, vol. 86 (3), pp. 817S–819S.Zhou J.-R., Blackburn G.L., Walker W.A. Symposium introduction: metabolic syndrome and the onset of cancer. Am. J. Clin. Nutr., 2007, vol. 86 (3), pp. 817S–819S.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.