ssmuБюллетень сибирской медициныBulletin of Siberian Medicine1682-03631819-3684Siberian State Medical University, the Ministry of Healthcare of the Russian Federation10.20538/1682-0363-2020-4-46-52ssmu-4149Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL PAPERSАберрантный ангиогенез в ткани головного мозга при экспериментальной болезни АльцгеймераAberrant angiogenesis in brain tissue in experimental Alzheimer’s diseasehttps://orcid.org/0000-0002-3341-1557ГоринаЯ. В.GorinaYa. V.

канд. фарм. наук, доцент, кафедра биохимии

Россия, 660022, г. Красноярск, ул. Партизана Железняка, 1

yana_20@bk.ruОсиповаЕ. Д.KomlevaYu. K.

ст. преподаватель

Россия, 660022, г. Красноярск, ул. Партизана Железняка, 1

https://orcid.org/0000-0002-9644-5500МоргунА. В.OsipovaE. D.

д-р мед. наук, ассистент, кафедра педиатрии ИПО

Россия, 660022, г. Красноярск, ул. Партизана Железняка, 1

https://orcid.org/0000-0002-0033-3804МалиновскаяН. А.MorgunA. V.

д-р мед. наук, профессор, кафедра биохимии

Россия, 660022, г. Красноярск, ул. Партизана Железняка, 1

https://orcid.org/0000-0001-5742-8356КомлеваЮ. К.MalinovskayaN. A.

канд. мед. наук, доцент, кафедра биохимии

Россия, 660022, г. Красноярск, ул. Партизана Железняка, 1

 

https://orcid.org/0000-0002-7884-2721ЛопатинаО. Л.LopatinaO. L.

д-р биол. наук, профессор, кафедра биохимии

Россия, 660022, г. Красноярск, ул. Партизана Железняка, 1

https://orcid.org/0000-0002-9170-0867СалминаА. Б.SalminaA. B.

д-р мед. наук, профессор, зав. кафедрой биохимии, руководитель НИИ молекулярной медицины и патобиохимии

Россия, 660022, г. Красноярск, ул. Партизана Железняка, 1

Красноярский государственный медицинский университет (КрасГМУ) имени профессора В.Ф. Войно-ЯсенецкогоРоссияKrasnoyarsk State Medical University named after Prof. V.F. Voino-YasenetskyRussian Federation2020070120211944652Copyright © Горина Я.В., Осипова Е.Д., Моргун А.В., Малиновская Н.А., Комлева Ю.К., Лопатина О.Л., Салмина А.Б., 20212021Горина Я.В., Осипова Е.Д., Моргун А.В., Малиновская Н.А., Комлева Ю.К., Лопатина О.Л., Салмина А.Б.Gorina Y.V., Komleva Y.K., Osipova E.D., Morgun A.V., Malinovskaya N.A., Lopatina O.L., Salmina A.B.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://bulletin.ssmu.ru/jour/article/view/4149

Цель – изучение молекулярных механизмов нарушения структурно-функциональной целостности гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) при хронической нейродегенерации  альцгеймеровского типа, ассоциированной с развитием церебральной ангипопатии. 

Материалы и методы

Материалы и методы. Опытная группа – генетическая модель болезни Альцгеймера (БА) – мыши линии B6SLJ -Tg(APPSwFlLon,PSEN1*M146L*L286V)6799Vas, самцы в возрасте 9 мес. Контрольная группа – мыши линии C57BL/6 x SJL, самцы в возрасте 9 мес.

Результаты

Результаты. У животных с генетической моделью БА в зубчатой извилине гиппокампа  общая длина сосудов в 2,5 раза больше, чем у контрольной группы (p < 0,01), при этом  средний диаметр сосудов во всех областях гиппокампа меньше по сравнению с контролем (p < 0,05). Выявлено, что при генетическом моделировании  нейродегенерации в СА2 зоне гиппокампа наблюдается увеличение относительной  площади ткани с повышенной проницаемостью ГЭБ (17,80 [9,15;36,75]) по сравнению с контролем (1,38 [0,04;7,60]) при p < 0,05. Подобное различие (p < 0,05) наблюдается и в зоне СА1 гиппокампа. У животных опытной группы выявлена тенденция (p > 0,05) к снижению количества CD31+ эндотелиальных клеток в зубчатой извилине гиппокампа (21,52 [17,56; 24,50]) по сравнению с контролем (23,08 [21,18; 29,84]). Аналогичная ситуация наблюдается в зонах СА2 и СА3 гиппокампа.

Заключение

Заключение. Нейродегенеративные изменения в гиппокампе животных с генетической  моделью БА ассоциированы с нарушением микроциркуляции в ткани головного мозга в  результате сокращения диаметра и разветвленности сосудов, повреждения и повышения проницаемости ГЭБ.

The aim was to study the molecular mechanisms of the violation of the structural and functional integrity ofthe blood-brain barrier in chronic neurodegeneration of the Alzheimer’s type associated with the development of cerebral angiopathy.

Materials and methods

Materials and methods. The transgenic model of Alzheimer’s disease is the B6SLJ-Tg line mice (APPSwFlLon,PSEN1 * M146L * L286V) 6799Vas group which includes 9 months aged males. The control group included C57BL / 6 x SJL mice, males aged 9 months.

Results

Results. The total length of the vessels in the area of the dentate gyrus is 2.5 times greater in transgenic animal models of Alzheimer’s disease than in animals of the control group (p < 0.01). The average diameter of blood vessels in all areas of the hippocampus is smaller compared with the control (p < 0.05). Transgenic modeling of neurodegeneration in the CA2 zone of the hippocampus increases the relative area of tissue with increased permeability of blood-brain barrier (BBB) (17.80 [9.15; 36.75]) compared to control (1.38 [0.04; 7.60]) at p < 0.05. A similar difference (p < 0.05) is also observed in the hippocampal area CA1. A tendency (p > 0.05) to decrease the number of CD31+ endothelial cells in the dentate gyrus of the hippocampus (21.52 [17.56; 24.50]) in animals of the experimental group compared with the control group (23.08[21.18; 29.84]) was detected. A similar situation is observed in the CA2 and CA3 areas of the hippocampus.

Conclusion

Conclusion. Neurodegenerative changes in the hippocampus of animals with a transgenic AD model are associated with impaired microcirculation in the brain tissue as a result of a reduction in the diameter and branching of blood vessels, and damage and increased permeability of BBB.

ангиогенезгематоэнцефалический барьерCD31болезнь Альцгеймераangiogenesisblood-brain barrierCD31Alzheimer’s diseaseРабота выполнена при поддержке гранта Президента РФ для государственной поддержки ведущих научных школ РФ (№ НШ-6240.2018.7).This work was supported by a grant from the President of the Russian Federation for state support of leading scientific schools of the Russian Federation (No. SSh-6240.2018.7).ReferencesKumfor F., Piguet O. Emotion recognition in the dementias: brain correlates and patient implications. Neurodegener Dis. Manag. 2013; 3 (3): 277–288. DOI: 10.2217/nmt.13.16.Kumfor F., Piguet O. Emotion recognition in the dementias: brain correlates and patient implications. Neurodegener Dis. Manag. 2013; 3 (3): 277–288. DOI: 10.2217/nmt.13.16.Chui H.C., Ramirez-Gomez L. Clinical and imaging features of mixed Alzheimer and vascular pathologies. Alzheimers Res. Ther. 2015; 7 (1): 21. DOI: 10.1186/s13195-015-0104-7.Chui H.C., Ramirez-Gomez L. Clinical and imaging features of mixed Alzheimer and vascular pathologies. Alzheimers Res. Ther. 2015; 7 (1): 21. DOI: 10.1186/s13195-015-0104-7.Kalaria R.N. Small vessel disease and Alzheimer’s dementia: pathological considerations. Cerebrovasc Dis. 2002; 13 (2): 48–52. DOI: 10.1159/000049150.Kalaria R.N. Small vessel disease and Alzheimer’s dementia: pathological considerations. Cerebrovasc Dis. 2002; 13 (2): 48–52. DOI: 10.1159/000049150.Goos J.D.C., Kester M.I., Barkhof F., Klein M., Blankenstein M.A., Scheltens P. van der Flier W.M. Patients with Alzheimer disease with multiple microbleeds. Stroke. 2009; 40 (11): 3455–3460. DOI: 10.1161/STROKEAHA.109.558197.Goos J.D.C., Kester M.I., Barkhof F., Klein M., Blankenstein M.A., Scheltens P. van der Flier W.M. Patients with Alzheimer disease with multiple microbleeds. Stroke. 2009; 40 (11): 3455–3460. DOI: 10.1161/STROKEAHA.109.558197.Garcia-Alloza M., Gregory J., Kuchibhotla K.V., Fine S., Wei Y., Ayata C., Frosch M.P., Greenberg S.M., Bacskai B.J. Cerebrovascular lesions induce transient β-amyloid deposition. Brain. 2011; 134 (12): 3694–3704. DOI: 10.1093/brain/awr300.Garcia-Alloza M., Gregory J., Kuchibhotla K.V., Fine S., Wei Y., Ayata C., Frosch M.P., Greenberg S.M., Bacskai B.J. Cerebrovascular lesions induce transient β-amyloid deposition. Brain. 2011; 134 (12): 3694–3704. DOI: 10.1093/brain/awr300.Uryu K., Laurer H., McIntosh T., Praticò D., Martinez D., Leight S., Lee V.M., Trojanowski J.Q. Repetitive mild brain trauma accelerates Aβ deposition, lipid peroxidation, and cognitive impairment in a transgenic mouse model of alzheimer amyloidosis. J. Neurosci. 2002; 22 (2): 446–454. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.22-02-00446.2002.Uryu K., Laurer H., McIntosh T., Praticò D., Martinez D., Leight S., Lee V.M., Trojanowski J.Q. Repetitive mild brain trauma accelerates Aβ deposition, lipid peroxidation, and cognitive impairment in a transgenic mouse model of alzheimer amyloidosis. J. Neurosci. 2002; 22 (2): 446–454. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.22-02-00446.2002.Sengillo J.D., Winkler E.A., Walker C.T., Sullivan J.S., Johnson M., Zlokovic B.V. Deficiency in mural vascular cells coincides with blood-brain barrier disruption in Alzheimer’s disease. Brain Pathol. 2013; 23 (3): 303–310. DOI: 10.1111/bpa.12004.Sengillo J.D., Winkler E.A., Walker C.T., Sullivan J.S., Johnson M., Zlokovic B.V. Deficiency in mural vascular cells coincides with blood-brain barrier disruption in Alzheimer’s disease. Brain Pathol. 2013; 23 (3): 303–310. DOI: 10.1111/bpa.12004.Montagne A., Barnes S.R., Sweeney M.D., Halliday M.R., Sagare A.P., Zhao Z., Toga A.W., Jacobs R.E., Liu C.Y., Amezcua L., Harrington M.G., Chui H.C., Law M., Zlokovic B.V. Blood-brain barrier breakdown in the aging human hippocampus. Neuron. 2015; 85 (2): 296–302. DOI: 10.1016/j.neuron.2014.12.032.Montagne A., Barnes S.R., Sweeney M.D., Halliday M.R., Sagare A.P., Zhao Z., Toga A.W., Jacobs R.E., Liu C.Y., Amezcua L., Harrington M.G., Chui H.C., Law M., Zlokovic B.V. Blood-brain barrier breakdown in the aging human hippocampus. Neuron. 2015; 85 (2): 296–302. DOI: 10.1016/j.neuron.2014.12.032.Manaenko A., Chen H., Kammer J., Zhang J. H., Tang J. Comparison Evans blue injection routes: intravenous versus intraperitoneal, for measurement of blood-brain barrier in a mice hemorrhage model. J. Neurosci. Methods. 2011; 195 (2): 206–210. DOI: 10.1016/j.jneumeth.2010.12.013.Manaenko A., Chen H., Kammer J., Zhang J. H., Tang J. Comparison Evans blue injection routes: intravenous versus intraperitoneal, for measurement of blood-brain barrier in a mice hemorrhage model. J. Neurosci. Methods. 2011; 195 (2): 206–210. DOI: 10.1016/j.jneumeth.2010.12.013.Encinas J.M., Enikolopov G. Identifying and quantitating neural stem and progenitor cells in the adult brain. Methods Cell Biol. 2008; 85: 243–272. DOI: 10.1016/S0091-679X(08)85011-X.Encinas J.M., Enikolopov G. Identifying and quantitating neural stem and progenitor cells in the adult brain. Methods Cell Biol. 2008; 85: 243–272. DOI: 10.1016/S0091-679X(08)85011-X.Kalaria R.N. Neuropathological diagnosis of vascular cognitive impairment and vascular dementia with implications for Alzheimer’s disease. Acta Neuropathol. 2016; 131 (5): 659–685. DOI: 10.1007/s00401-016-1571-z.Kalaria R.N. Neuropathological diagnosis of vascular cognitive impairment and vascular dementia with implications for Alzheimer’s disease. Acta Neuropathol. 2016; 131 (5): 659–685. DOI: 10.1007/s00401-016-1571-z.Grammas P., Moore P., Weigel P.H. Microvessels from Alzheimer’sdisease brains kill neurons in vitro. Am. J. Pathol. 1999; 154 (2): 337–342. DOI: 10.1016/S0002-9440(10)65280-7.Grammas P., Moore P., Weigel P.H. Microvessels from Alzheimer’sdisease brains kill neurons in vitro. Am. J. Pathol. 1999; 154 (2): 337–342. DOI: 10.1016/S0002-9440(10)65280-7.Biron K.E., Dickstein D.L., Gopaul R., Jefferies W.A. Amyloid triggers extensive cerebral angiogenesis causing blood brain barrier permeability and hypervascularity in Alzheimer’s disease. PLoS One. 2011; 6 (8): e23789. DOI: 10.1371/journal.pone.0023789.Biron K.E., Dickstein D.L., Gopaul R., Jefferies W.A. Amyloid triggers extensive cerebral angiogenesis causing blood brain barrier permeability and hypervascularity in Alzheimer’s disease. PLoS One. 2011; 6 (8): e23789. DOI: 10.1371/journal.pone.0023789.Burgmans S., van de Haar H.J., Verhey F.R.J., Backes W.H. Amyloid-β interacts with blood-brain barrier function in dementia: a systematic review. J. Alzheimers Dis. 2013; 35 (4): 859–873. DOI: 10.3233/JAD-122155.Burgmans S., van de Haar H.J., Verhey F.R.J., Backes W.H. Amyloid-β interacts with blood-brain barrier function in dementia: a systematic review. J. Alzheimers Dis. 2013; 35 (4): 859–873. DOI: 10.3233/JAD-122155.Marco S., Skaper S.D. Amyloid beta-peptide1-42 alters tight junction protein distribution and expression in brain microvessel endothelial cells. Neurosci. Lett. 2006; 401 (3): 219–224. DOI: 10.1016/j.neulet.2006.03.047.Marco S., Skaper S.D. Amyloid beta-peptide1-42 alters tight junction protein distribution and expression in brain microvessel endothelial cells. Neurosci. Lett. 2006; 401 (3): 219–224. DOI: 10.1016/j.neulet.2006.03.047.Jais A., Brüning J.C. Hypothalamic inflammation in obesity and metabolic disease. J. Clin. Invest. 2017; 127 (1): 24–32. DOI: 10.1172/JCI88878.Jais A., Brüning J.C. Hypothalamic inflammation in obesity and metabolic disease. J. Clin. Invest. 2017; 127 (1): 24–32. DOI: 10.1172/JCI88878.Davidson T.L., Monnot A., Neal A.U., Martin A.A., Horton J.J., Zheng W. The effects of a high-energy diet on hippocampal-dependent discrimination performance and blood-brain barrier integrity differ for diet-induced obese and diet-resistant rats. Physiol. Behav. 2012; 107 (1): 26–33. DOI: 10.1016/j.physbeh.2012.05.015.Davidson T.L., Monnot A., Neal A.U., Martin A.A., Horton J.J., Zheng W. The effects of a high-energy diet on hippocampal-dependent discrimination performance and blood-brain barrier integrity differ for diet-induced obese and diet-resistant rats. Physiol. Behav. 2012; 107 (1): 26–33. DOI: 10.1016/j.physbeh.2012.05.015.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.