ssmuБюллетень сибирской медициныBulletin of Siberian Medicine1682-03631819-3684Siberian State Medical University, the Ministry of Healthcare of the Russian Federation10.20538/1682-0363-2020-4-73-79ssmu-4152Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL PAPERSПолиморфизм 3435c>T гена ABCB1 (rs1045642) не влияет на профиль эффективности и безопасности миртазипина у пациентов с депрессивными расстройствами, коморбидными с алкогольной зависимостьюPolymorphism 3435c> t of the ABCB1 gene (rs1045642) does not affect the mirtazapine efficiency and safety profile in patients with depressive disorders comorbid with alcohol use disorderhttps://orcid.org/0000-0003-0607-4812ЗастрожинМ. С.ZastrozhinM. S.

Россия, 109390, г. Москва, ул. Люблинская, 37/1

Россия, 125993, г. Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1, стр. 1

37/1, Lyublinskaya Str., Moscow, 109390, Russian Federation

Build. 1, 2/1 Barrikadnaya Str., Moscow, 123995, Russian Federation

mszastrozhin@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-5621-8266ГришинаЕ. А.GrishinaE. A.

д-р биол. наук, доцент, вед. науч. сотрудник, отдел молекулярной медицины, НИИ молекулярной и персонализированной медицины

Россия, 125993, г. Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1, стр. 1

Build. 1, 2/1 Barrikadnaya Str., Moscow, 123995, Russian Federation

https://orcid.org/0000-0003-3505-8520РыжиковаК. А.RyzhikovaK. A.

науч. сотрудник, отдел молекулярной медицины, НИИ молекулярной и персонализированной медицины

Россия, 125993, г. Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1, стр. 1

Build. 1, 2/1 Barrikadnaya Str., Moscow, 123995, Russian Federation

https://orcid.org/0000-0002-4942-8556СкрябинВ. Ю.SkryabinV. Yu.

Россия, 109390, г. Москва, ул. Люблинская, 37/1

37/1, Lyublinskaya Str., Moscow, 109390, Russian Federation

КопоровС. Г.KoporovS. G.

канд. мед. наук, директор, 

ORCID 0000-0003-2584-4832

Россия, 109390, г. Москва, ул. Люблинская, 37/1

37/1, Lyublinskaya Str., Moscow, 109390, Russian Federation

 

https://orcid.org/0000-0002-8366-9732БрюнЕ. А.BryunE. A.

Россия, 109390, г. Москва, ул. Люблинская, 37/1

Россия, 125993, г. Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1, стр. 1

37/1, Lyublinskaya Str., Moscow, 109390, Russian Federation

Build. 1, 2/1 Barrikadnaya Str., Moscow, 123995, Russian Federation

https://orcid.org/0000-0002-4496-3680СычёвД. А.SychevD. A.

д-р мед. наук, профессор, член-корр. РАН, зав. кафедрой клинической фармакологии и терапии, ректор 

Россия, 125993, г. Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1, стр. 1

Build. 1, 2/1 Barrikadnaya Str., Moscow, 123995, Russian Federation

Московский научно-практический центр (МНПЦ) наркологии; Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования (РМАНПО)РоссияMoscow Research and Practical Centre on Addictions; Russian Medical Academy of Continuous Professional EducationRussian FederationРоссийская медицинская академия непрерывного профессионального образования (РМАНПО)РоссияMoscow Research and Practical Centre on AddictionsRussian FederationМосковский научно-практический центр (МНПЦ) наркологииРоссияRussian Medical Academy of Continuous Professional EducationRussian FederationРоссийская медицинская академия непрерывного профессионального образования (РМАНПО)РоссияRussian Medical Academy of Continuous Professional EducationRussian Federation2020070120211947379Copyright © Застрожин М.С., Гришина Е.А., Рыжикова К.А., Скрябин В.Ю., Копоров С.Г., Брюн Е.А., Сычёв Д.А., 20212021Застрожин М.С., Гришина Е.А., Рыжикова К.А., Скрябин В.Ю., Копоров С.Г., Брюн Е.А., Сычёв Д.А.Zastrozhin M.S., Grishina E.A., Ryzhikova K.A., Skryabin V.Y., Koporov S.G., Bryun E.A., Sychev D.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://bulletin.ssmu.ru/jour/article/view/4152Введение

Введение. Миртазапин используется для лечения пациентов с депрессивными расстройствами. Немалая доля пациентов данной группы не отвечает должным образом на терапию миртазапином, при этом у многих отмечается развитие нежелательных лекарственных реакций типа А. По результатам ранее проводимых исследований показано, что в биотрансформации миртазапина принимает участие гликопротеин P, активность которого в высокой степени зависит от полиморфизма кодирующего его гена.

Цель

Цель. Изучить влияние полиморфизма гена ABCB1 на эффективность и безопасность  терапии миртазапином у пациентов с депрессивными расстройствами, коморбидными с  алкогольной зависимостью. 

Материалы и методы

Материалы и методы. В исследование было включено 119 пациентов мужского пола с депрессивными расстройствами, коморбидными с алкогольной зависимостью (средний возраст (38,7 ± 16,0) лет). В качестве терапии использовали миртазапин в дозе (37,8 ± 13,8) мг/сут. Оценка профиля эффективности производилась с помощью  психометрических шкал. Профиль безопасности оценивался с помощью  валидизированной шкалы UKU Side-Effect Rating Scale. Генотипирование проводилось методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени.

Результаты

Результаты. По результатам исследования не получены статистически значимые результаты в показателях оценки эффективности и безопасности (баллы по шкале HAMD в концу курса терапии: (CC) 2,5 [2,0; 4,0], (CT) 2,0 [1,0; 3,0] и (TT) 2,0 [1,0; 3,0], p > 0,999; по шкале UKU: (CC) 3,0 [2,8; 3,0], (CT) 3,0 [3,0; 3,0] и (TT) 3,0 [3,0; 3,0], p > 0,999).

Заключение

Заключение. Продемонстрировано отсутствие влияния полиморфизма 3435C>T гена ABCB1 (rs1045642) на показатель клинической эффективности и безопасности миртазапина.

Background

Background. Mirtazapine is used to treat patients with depressive disorders. A large proportion of patients in this group do not adequately respond to mirtazapine therapy, while many develop undesirable drug reactions of type A. According to the previous studies, P-gp is involved in the biotransformation of mirtazapine, the activity of which is highly dependent on the polymorphism of the gene encoding it.

Aim

Aim. The aim of our study was to study the effect of mirtazapine gene polymorphism on the efficacy and safety of mirtazapine therapy in patients with depressive disorders, comorbid with alcohol dependence.

Materials and methods

Materials and methods. The study included 119 male patients with depressive disorders, comorbid with alcohol dependence (age 38.7 ± 16.0 years). As a therapy, mirtazapine was used at a dose of 37.8 ± 13.8 mg / day. Evaluation of the effectiveness profile was carried out using psychometric scales. The safety profile was evaluated using the UKU Side-Effect Rating Scale. Genotyping was carried out by polymerase chain reaction in real time.

Results

Results. In the course of the study, results statistically significant in terms of evaluating efficacy and safety were not obtained (HAMD scores at the end of the course of therapy: (CC) 2.5 [2.0; 4.0], (CT) 2.0 [ 1.0; 3.0] and (TT) 2.0 [1.0; 3.0], p > 0.999; according to the UKU scale: (CC) 3.0 [2.8; 3.0], ( CT) 3.0 [3.0; 3.0] and (TT) 3.0 [3.0; 3.0], p > 0.999).

Conclusion

Conclusion. The study of 119 patients with depressive disorders comorbid with alcohol dependence showed that 3435C> T polymorphism of the ABCB1 gene (rs1045642) does not affect the clinical efficacy and safety of mirtazapine.

миртазапинABCB1фармакогенетикабиотрансформацияперсонализированная медицинадепрессивные расстройстваалкогольная зависимость.mirtazapineABCB1pharmacogeneticsbiotransformationpersonalized medicinedepressive disorderalcohol use disorderИсследование выполнено за счет гранта Российского научного фонда (проект № 18-75-10073).This work was supported by the grant of the Russian Science Foundation (Project No. 18- 75-10073).ReferencesBoschloo L., Vogelzangs N., Smit J.H, van den Brink W., Veltman D.J., Beekman A.T., Penninx B.W. Comorbidity and risk indicators for alcohol use disorders among persons with anxiety and/or depressive disorders: findings from the Netherlands Study of Depression and Anxiety (NESDA). J. Affect Disord. 2011; 131 (1–3): 233–242. DOI: 10.1016/j.jad.2010.12.014.Boschloo L., Vogelzangs N., Smit J.H, van den Brink W., Veltman D.J., Beekman A.T., Penninx B.W. Comorbidity and risk indicators for alcohol use disorders among persons with anxiety and/or depressive disorders: findings from the Netherlands Study of Depression and Anxiety (NESDA). J. Affect Disord. 2011; 131 (1–3): 233–242. DOI: 10.1016/j.jad.2010.12.014.Shiv G., Akhilesh J., Manaswi G. Guidelines for the pharmacological management of depression. Indian J. Psychiatry. 2017; 59 (1): 34–50. DOI: 10.4103/0019-5545.196973.Shiv G., Akhilesh J., Manaswi G. Guidelines for the pharmacological management of depression. Indian J. Psychiatry. 2017; 59 (1): 34–50. DOI: 10.4103/0019-5545.196973.Spear B.B., Heath-Chiozzi M., Huff J. Clinical application of pharmacogenetics. Trends Mol. Med. 2001; 7 (5): 201–204. DOI: 10.1016/s1471-4914(01)01986-4.Spear B.B., Heath-Chiozzi M., Huff J. Clinical application of pharmacogenetics. Trends Mol. Med. 2001; 7 (5): 201–204. DOI: 10.1016/s1471-4914(01)01986-4.Peters E.J., Reus V., Hamilton S.P. The ABCB1 transporter gene and antidepressant response. F1000 Biol. Rep. 2009; 1: 23. DOI: 10.3410/B1-23.Peters E.J., Reus V., Hamilton S.P. The ABCB1 transporter gene and antidepressant response. F1000 Biol. Rep. 2009; 1: 23. DOI: 10.3410/B1-23.Wolking S., Schaeffeler E., Lerche H., Schwab M., Nies A.T. Impact of genetic polymorphisms of ABCB1 (MDR1, P-Glycoprotein) on drug disposition and potential clinical implications: update of the literature. Clin. Pharmacokinet. 2015; 54 (7): 709–735. DOI: 10.1007/s40262-015-0267-1.Wolking S., Schaeffeler E., Lerche H., Schwab M., Nies A.T. Impact of genetic polymorphisms of ABCB1 (MDR1, P-Glycoprotein) on drug disposition and potential clinical implications: update of the literature. Clin. Pharmacokinet. 2015; 54 (7): 709–735. DOI: 10.1007/s40262-015-0267-1.Ieiri I., Takane H., Otsubo K. The MDR1 (ABCB1) gene polymorphism and its clinical implications. Clin. Pharmacokinet. 2004; 43 (9): 553–576. DOI: 10.2165/00003088-200443090-00001.Ieiri I., Takane H., Otsubo K. The MDR1 (ABCB1) gene polymorphism and its clinical implications. Clin. Pharmacokinet. 2004; 43 (9): 553–576. DOI: 10.2165/00003088-200443090-00001.Ahmed S., Zhou Z., Zhou J., Chen S.Q. Pharmacogenomics of drug metabolizing enzymes and transporters: relevance to precision medicine. Genomics Proteomics Bioinformatics. 2016; 14 (5): 298–313. DOI: 10.1016/j.gpb.2016.03.008.Ahmed S., Zhou Z., Zhou J., Chen S.Q. Pharmacogenomics of drug metabolizing enzymes and transporters: relevance to precision medicine. Genomics Proteomics Bioinformatics. 2016; 14 (5): 298–313. DOI: 10.1016/j.gpb.2016.03.008.Flannery B.A., Volpicelli J.R., Pettinati H.M. Psychometric properties of the Penn Alcohol Craving Scale. Alcohol Clin. Exp. Res. 1999; 23 (8): 1289–1295.Flannery B.A., Volpicelli J.R., Pettinati H.M. Psychometric properties of the Penn Alcohol Craving Scale. Alcohol Clin. Exp. Res. 1999; 23 (8): 1289–1295.Gould D., Kelly D., Goldstone L., Gammon J. Visual Analogue Scale (VAS). Journal of Clinical Nursing. 2001; 10 (5): 697–706. DOI: 10.1046/j.1365-2702.2001.00525.x.Gould D., Kelly D., Goldstone L., Gammon J. Visual Analogue Scale (VAS). Journal of Clinical Nursing. 2001; 10 (5): 697–706. DOI: 10.1046/j.1365-2702.2001.00525.x.Busner J., Targum S.D. The clinical global impressions scale: applying a research tool in clinical practice. Psychiatry (Edgmont). 2007; 4 (7): 28–37.Busner J., Targum S.D. The clinical global impressions scale: applying a research tool in clinical practice. Psychiatry (Edgmont). 2007; 4 (7): 28–37.Zigmond A.S., Snaith R.P. The hospital anxiety and depression scale. Acta Psychiatr. Scand. 1983; 67 (6): 361–370. DOI: 10.1111/j.1600-0447.1983.tb09716.x.Zigmond A.S., Snaith R.P. The hospital anxiety and depression scale. Acta Psychiatr. Scand. 1983; 67 (6): 361–370. DOI: 10.1111/j.1600-0447.1983.tb09716.x.Hamilton M. A rating scale for depression. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1960; 23 (1): 56–62. DOI: 10.1136/jnnp.23.1.56.Hamilton M. A rating scale for depression. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1960; 23 (1): 56–62. DOI: 10.1136/jnnp.23.1.56.Lingjaerde O., Ahlfors U.G., Bech P., Dencker S.J., Elgen K. The UKU side effect rating scale. A new comprehensive rating scale for psychotropic drugs and a cross-sectional study of side effects in neuroleptic-treated patients. Acta Psychiatr. Scand. Suppl. 1987; 334: 1–100. DOI: 10.1111/j.1600-0447.1987.tb10566.x.Lingjaerde O., Ahlfors U.G., Bech P., Dencker S.J., Elgen K. The UKU side effect rating scale. A new comprehensive rating scale for psychotropic drugs and a cross-sectional study of side effects in neuroleptic-treated patients. Acta Psychiatr. Scand. Suppl. 1987; 334: 1–100. DOI: 10.1111/j.1600-0447.1987.tb10566.x.Zastrozhin M.S., Skryabin V.Y., Smirnov V.V., Grishina E.A., Ryzhikova K.A., Chumakov E.M., Bryun E.A., Sychev D.A. Effects of CYP2D6 activity on the efficacy and safety of mirtazapine in patients with depressive disorders and comorbid alcohol use disorder. Can. J. Physiol. Pharmacol. 2019; 97 (8): 781–785. DOI: 10.1139/cjpp-2019-0177.Zastrozhin M.S., Skryabin V.Y., Smirnov V.V., Grishina E.A., Ryzhikova K.A., Chumakov E.M., Bryun E.A., Sychev D.A. Effects of CYP2D6 activity on the efficacy and safety of mirtazapine in patients with depressive disorders and comorbid alcohol use disorder. Can. J. Physiol. Pharmacol. 2019; 97 (8): 781–785. DOI: 10.1139/cjpp-2019-0177.Zastrozhin M.S., Sorokin A.S., Agibalova T.V., Grishina E.A., Antonenko A.Р., Rozochkin I.N., Duzhev D.V., Skryabin V.Y., Galaktionova T.E., Barna I.V., Orlova A.V., Aguzarov A.D., Savchenko L.M., Bryun E.A., Sychev D.A. Using a personalized clinical decision support system for bromdihydrochlorphenylbenzodiazepine dosing in patients with anxiety disorders based on the pharmacogenomic markers. Hum. Psychopharmacol. 2018; 33 (6): e2677. DOI: 10.1002/hup.2677.Zastrozhin M.S., Sorokin A.S., Agibalova T.V., Grishina E.A., Antonenko A.Р., Rozochkin I.N., Duzhev D.V., Skryabin V.Y., Galaktionova T.E., Barna I.V., Orlova A.V., Aguzarov A.D., Savchenko L.M., Bryun E.A., Sychev D.A. Using a personalized clinical decision support system for bromdihydrochlorphenylbenzodiazepine dosing in patients with anxiety disorders based on the pharmacogenomic markers. Hum. Psychopharmacol. 2018; 33 (6): e2677. DOI: 10.1002/hup.2677.Zastrozhin M.S., Skryabin V.Y., Miroshkin S.S., Bryun E.A., Sychev D.A. Pharmacogenetics of alcohol addiction: current perspectives. Appl. Clin. Genet. 2019; 12: 131–140. DOI: 10.2147/TACG.S206745.Zastrozhin M.S., Skryabin V.Y., Miroshkin S.S., Bryun E.A., Sychev D.A. Pharmacogenetics of alcohol addiction: current perspectives. Appl. Clin. Genet. 2019; 12: 131–140. DOI: 10.2147/TACG.S206745.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.