ssmuБюллетень сибирской медициныBulletin of Siberian Medicine1682-03631819-3684Siberian State Medical University, the Ministry of Healthcare of the Russian Federation10.20538/1682-0363-2020-4-94-101ssmu-4155Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL PAPERSОказывает ли влияние изменение нейротрансмиттерного статуса мозга на рост перевивной меланомы?Does change in neurotransmitter brain status affect the growth of transplantable melanoma?https://orcid.org/0000-0003-3061-6108КитО. И.KitO. I.

д-р мед. наук, профессор, член-корр. РАМН, генеральный директор 

Россия, 344037, г. Ростов-на-Дону, ул. 14-я линия, 63

https://orcid.org/0000-0003-3618-6890ФранциянцЕ. М.FrantsiyantsE. M.

д-р биол. наук, профессор, зам. ген. директора по науке, руководитель лаборатории изучения патогенеза злокачественных опухолей

Россия, 344037, г. Ростов-на-Дону, ул. 14-я линия, 63

https://orcid.org/0000-0002-2302-8271БандовкинаВ. А.BandovkinaV. A.

канд. биол. наук, ст. науч. сотрудник, лаборатория изучения патогенеза злокачественныхопухолей

Россия, 344037, г. Ростов-на-Дону, ул. 14-я линия, 63

super.gormon@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-3972-2452КаплиеваИ. В.KaplievaI. V.

канд. мед. наук, ст. науч. сотрудник, лаборатория изучения патогенеза злокачественных опухолей

Россия, 344037, г. Ростов-на-Дону, ул. 14-я линия, 63

https://orcid.org/0000-0002-4318-7587СуриковаЕ. И.SurikovaE. I.

канд. биол. наук, ст. науч. сотрудник, лаборатория изучения патогенеза злокачественныхопухолей

Россия, 344037, г. Ростов-на-Дону, ул. 14-я линия, 63

https://orcid.org/0000-0002-9749-2747ТрепитакиЛ. К.TrepitakiL. K.

науч. сотрудник, лаборатория изучения патогенеза злокачественных опухолей

Россия, 344037, г. Ростов-на-Дону, ул. 14-я линия, 63

https://orcid.org/0000-0002-3711-8155ЧеряринаН. Д.CheryarinaN. D.

врач-лаборант, лаборатория изучения патогенеза злокачественных опухолей

Россия, 344037, г. Ростов-на-Дону, ул. 14-я линия, 63

https://orcid.org/0000-0003-0252-4708КотиеваИ. М.KotievaI. M.

канд. мед. наук, ст. науч. сотрудник, лаборатория изучения патогенеза злокачественных опухолей

Россия, 344037, г. Ростов-на-Дону, ул. 14-я линия, 63

Национальный медицинский исследовательский центр (НМИЦ) онкологииРоссияNational Medical Research Centre for OncologyRussian Federation20200701202119494101Copyright © Кит О.И., Франциянц Е.М., Бандовкина В.А., Каплиева И.В., Сурикова Е.И., Трепитаки Л.К., Черярина Н.Д., Котиева И.М., 20212021Кит О.И., Франциянц Е.М., Бандовкина В.А., Каплиева И.В., Сурикова Е.И., Трепитаки Л.К., Черярина Н.Д., Котиева И.М.Kit O.I., Frantsiyants E.M., Bandovkina V.A., Kaplieva I.V., Surikova E.I., Trepitaki L.K., Cheryarina N.D., Kotieva I.M.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://bulletin.ssmu.ru/jour/article/view/4155Цель

Цель. Изучить влияние особенностей аминергического статуса головного мозга у мышей при нокауте гена урокиназы и хронической нейрогенной боли (ХНБ) на развитие меланомы В16/F10.

Материалы и методы

Материалы и методы. Работа выполнена на самках мышей (n = 68) С57ВL/6 – с полноценным геном урокиназы (+uPA) и C57BL/6-PlautmI.IBug-This Plau6FDhu/GFDhu – с нокаутом гена урокиназы (–uPA). Животным моделировали состояние ХНБ, через 14 сут подкожно перевивали меланому В16/F10. Забой производили через 21 сут после перевивки. В головном мозге определяли содержание адреналина (А), норадреналина (НА), дофамина (ДА), гистамина (Г), серотонина (5НТ), 5-оксииндолуксусной кислоты (5ОИУК) с помощью иммуноферментных стандартных тест-систем (Cusabio, Китай).

Результаты

Результаты. У самок (+uPA) ХНБ приводила к снижению содержания практически всех исследованных биогенных аминов (БА). У самок (–uPA), напротив, отмечался рост концентрации НА, ДА, 5НТ и снижение Г. Обнаружено увеличение уровня 5ОИУК при ХНБ и нокауте. У самок (+uPA) с ХНБ снижался уровень 5НТ, но сохранялось его физиологическое содержание у мышей с нокаутом. Через 3 нед роста опухоли на фоне ХНБ у мышей (+uPA) обнаружено увеличение уровня всех изученных БА, кроме 5ОИУК,  по сравнению с уровнем у мышей только с ХНБ. У мышей (–uPA) в аналогичной группе  было увеличение только гистамина.

Заключение

Заключение. ХНБ приводила к угнетению А-, НА-, Г-, 5НТ-ергических систем мозга мышей, а при нокауте гена урокиназы наблюдались противоположные эффекты, за исключением Г-ергической системы. Сочетание ХНБ и меланомы у самок мышей (+uPA)  приводило к активации всех изученных систем БА, а у самок (–uPA) – только Г-ергической системы. Стрессорное воздействие – ХНБ, генетическое нарушение (нокаут гена урокиназы), способствовали изменению функционирования систем БА мозга, разнонаправленно влияя на противоопухолевые механизмы.  

Aim

Aim. Studying the influence of the features of aminergic brain status on the development of B16/F10 melanoma in mice with urokinase gene knockout and chronic neurogenic pain (CNP).

Material and methods

Material and methods. The study included female (n = 68) С57ВL/6 mice with the normal urokinase gene (+uPA) and C57BL/6-PlautmI.IBug-This Plau6FDhu/GFDhu mice with urokinase gene knockout (–uPA). The model of CNP was created in the animals, and in 14 days B16/F10 melanoma was transplanted. The mice were euthanized 21 days after the transplantation. Levels of adrenaline (A), noradrenaline (NA), dopamine (DA), histamine (H), serotonin (5HT), 5-hydroxyindoleacetic acid (5HIAA) were determined in the brain using standard ELISA test systems (Cusabio, China).

Results

Results. CNP in (+uPA) females resulted in the reduction of almost all studied biogenic amines (BA). On the opposite, (–uPA) females showed an increase in NA, DA, 5HT and a decrease of H. 5HIAA increased in both CNP and gene knockout. 5HT in (+uPA) females with CNP decreased, while its physiological level in gene knockout mice was maintained. After 3 weeks of tumor growth in animals with CNP, (+uPA) mice demonstrated increased levels of studied BA (except for 5HIAA) compared to mice with CNP alone. Only H increase was observed in (–uPA) mice from the similar group.

Conclusion

Conclusion. CNP in mice inhibited A-, NA-, H- and 5HT-ergic systems of the brain; the opposite effects were registered in urokinase gene knockout, except for the H-ergic system. Combination of CNP and melanoma in (+uPA) female mice activated all studied BA systems, and in (–uPA) females – H-ergic system only. Different stressful effects, CNP, and genetic disorders (urokinase gene knockout) contributed to changes in the brain BA system functions, leading to the activation of pro- or antitumor mechanisms.

меланомахроническая нейрогенная больнокаут гена урокиназы uPAмышиголовной мозгбиогенные аминыB16/F10 melanomamelanoma coursechronic neurogenic painuPA urokinase gene knockoutmicebrainbiogenic aminesReferencesValiente M., Ahluwalia M.S., Boire A., Brastianos P.K., Goldberg S.B., Lee E.Q., Le Rhun E., Preusser M., Winkler F., Soffietti R. The evolving landscape of brain metastasis. Trends Cancer. 2018; 4 (3): 176–196. DOI: 10.1016/j.trecan.2018.01.003.Valiente M., Ahluwalia M.S., Boire A., Brastianos P.K., Goldberg S.B., Lee E.Q., Le Rhun E., Preusser M., Winkler F., Soffietti R. The evolving landscape of brain metastasis. Trends Cancer. 2018; 4 (3): 176–196. DOI: 10.1016/j.trecan.2018.01.003.Jozic I., Stojadinovic O., Kirsner R.S.F., Tomic-Canic M. Skin under the (spot)-light: cross-talk with the central hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA). Axis. J. Invest. Dermatol. 2015; 135 (6): 1469–1471. DOI: 10.1038/jid.2015.56.Jozic I., Stojadinovic O., Kirsner R.S.F., Tomic-Canic M. Skin under the (spot)-light: cross-talk with the central hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA). Axis. J. Invest. Dermatol. 2015; 135 (6): 1469–1471. DOI: 10.1038/jid.2015.56.Planken A., Kurvits L., Reimann E., Kadastik-Eerme L., Kingo K, Kõks S., Taba P. Looking beyond the brain to improve the pathogenic understanding of Parkinson’s disease: implications of whole transcriptome profiling of Patients’ skin. BMC Neurol. 2017; 17 (1): 6. DOI: 10.1186/s12883-016-0784-z.Planken A., Kurvits L., Reimann E., Kadastik-Eerme L., Kingo K, Kõks S., Taba P. Looking beyond the brain to improve the pathogenic understanding of Parkinson’s disease: implications of whole transcriptome profiling of Patients’ skin. BMC Neurol. 2017; 17 (1): 6. DOI: 10.1186/s12883-016-0784-z.Dalvin L.A., Damento G.M., Yawn B.P., Abbott B.A., Hodge D.O., Pulido J.S. Parkinson disease and melanoma: confirming and reexamining an association. Mayo Clin. Proc. 2017; 92 (7): 1070–1079. DOI: 10.1016/j.mayocp.2017.03.014.Dalvin L.A., Damento G.M., Yawn B.P., Abbott B.A., Hodge D.O., Pulido J.S. Parkinson disease and melanoma: confirming and reexamining an association. Mayo Clin. Proc. 2017; 92 (7): 1070–1079. DOI: 10.1016/j.mayocp.2017.03.014.Xie Q.W., Dai X, Tang X., Chan C.H.Y., Chan C.L.W. Risk of mental disorders in children and adolescents with atopic dermatitis: a systematic review and meta-analysis. Front Psychol. 2019; 10: 1773. DOI: 10.3389/fpsyg.2019.01773.Xie Q.W., Dai X, Tang X., Chan C.H.Y., Chan C.L.W. Risk of mental disorders in children and adolescents with atopic dermatitis: a systematic review and meta-analysis. Front Psychol. 2019; 10: 1773. DOI: 10.3389/fpsyg.2019.01773.Shukla R.K., Dhuriya Y.K., Chandravanshi L.P., Gupta R., Srivastava P., Pant A.B., Kumar A., Pandey C.M., Siddiqui M.H., Khanna V.K. Influence of immobilization and forced swim stress on the neurotoxicity of lambda-cyhalothrin in rats: еffect on brain biogenic amines and BBB permeability. Neurotoxicology. 2017; 60: 187–196. DOI: 10.1016/j.neuro.2016.07.002.Shukla R.K., Dhuriya Y.K., Chandravanshi L.P., Gupta R., Srivastava P., Pant A.B., Kumar A., Pandey C.M., Siddiqui M.H., Khanna V.K. Influence of immobilization and forced swim stress on the neurotoxicity of lambda-cyhalothrin in rats: еffect on brain biogenic amines and BBB permeability. Neurotoxicology. 2017; 60: 187–196. DOI: 10.1016/j.neuro.2016.07.002.Kusuhara M., Maruyama K., Ishii H., Masuda Y., Sakurai K., Tamai E., Urakami K. A fragrant environment containing α-pinene suppresses tumor gowth in mice by modulating the hypothalamus/sympathetic nerve/leptin axis and immune system. Integr. Cancer Ther. 2019; 18: 1534735419845139. DOI: 10.1177/1534735419845139.Kusuhara M., Maruyama K., Ishii H., Masuda Y., Sakurai K., Tamai E., Urakami K. A fragrant environment containing α-pinene suppresses tumor gowth in mice by modulating the hypothalamus/sympathetic nerve/leptin axis and immune system. Integr. Cancer Ther. 2019; 18: 1534735419845139. DOI: 10.1177/1534735419845139.Ben-Shaanan T.L., Schiller M., Azulay-Debby H., Korin B., Boshnak N., Koren T., Krot M., Shakya J., Rahat M.A., Hakim F., Rolls A. Modulation of anti-tumor immunity by the brain’s reward system. Nat. Commun. 2018; 9 (1): 2723. DOI: 10.1038/s41467-018-05283-5.Ben-Shaanan T.L., Schiller M., Azulay-Debby H., Korin B., Boshnak N., Koren T., Krot M., Shakya J., Rahat M.A., Hakim F., Rolls A. Modulation of anti-tumor immunity by the brain’s reward system. Nat. Commun. 2018; 9 (1): 2723. DOI: 10.1038/s41467-018-05283-5.Menezes A.C., Carvalheiro M., Ferreira de Oliveira J.M.P., Ascenso A., Oliveira H. Cytotoxic effect of the serotonergic drug 1-(1-Naphthyl)piperazine against melanoma cells. Toxicol. in Vitro. 2018; 47: 72–78. DOI: 10.1016/j.tiv.2017.11.011.Menezes A.C., Carvalheiro M., Ferreira de Oliveira J.M.P., Ascenso A., Oliveira H. Cytotoxic effect of the serotonergic drug 1-(1-Naphthyl)piperazine against melanoma cells. Toxicol. in Vitro. 2018; 47: 72–78. DOI: 10.1016/j.tiv.2017.11.011.Passani M.B., Panula P., Lin J.S. Histamine in the brain. Front Syst. Neurosci. 2014; 8: 64. DOI: 10.3389/fnsys.2014.00064.Passani M.B., Panula P., Lin J.S. Histamine in the brain. Front Syst. Neurosci. 2014; 8: 64. DOI: 10.3389/fnsys.2014.00064.Hu W., Chen Z. The roles of histamine and its receptor ligands in central nervous system disorders: An update. Pharmacol. Ther. 2017; 175: 116–132. DOI: 10.1016/j.pharmthera.2017.02.039.Hu W., Chen Z. The roles of histamine and its receptor ligands in central nervous system disorders: An update. Pharmacol. Ther. 2017; 175: 116–132. DOI: 10.1016/j.pharmthera.2017.02.039.Bebe F.N., Hu S., Brown T.L., Tulp O.L. Role, extent, and impact of comorbidity on prognosis and survival in advanced metastatic melanoma: a review. J. Clin. Aesthet. Dermatol. 2019; 12 (1): 16–23.Bebe F.N., Hu S., Brown T.L., Tulp O.L. Role, extent, and impact of comorbidity on prognosis and survival in advanced metastatic melanoma: a review. J. Clin. Aesthet. Dermatol. 2019; 12 (1): 16–23.Кит О.И., Франциянц Е.М., Котиева И.М., Каплиева И.В., Трепитаки Л.К., Бандовкина В.А., Розенко Л.Я., Черярина Н.Д., Погорелова Ю.А. Некоторые механизмы повышения злокачественности меланомы на фоне хронической боли у самок мышей. Российский журнал боли. 2017; 2 (53): 14–20.Кит О.И., Франциянц Е.М., Котиева И.М., Каплиева И.В., Трепитаки Л.К., Бандовкина В.А., Розенко Л.Я., Черярина Н.Д., Погорелова Ю.А. Некоторые механизмы повышения злокачественности меланомы на фоне хронической боли у самок мышей. Российский журнал боли. 2017; 2 (53): 14–20.Taylor B.K., Westlund K.N. The noradrenergic locus coeruleus as a chronic pain generator. J Neurosci. Res. 2017; 95 (6): 1336–1346. DOI: 10.1002/jnr.23956.Taylor B.K., Westlund K.N. The noradrenergic locus coeruleus as a chronic pain generator. J Neurosci. Res. 2017; 95 (6): 1336–1346. DOI: 10.1002/jnr.23956.Семина Е.В., Рубина К.А., Степанова В.В., Ткачук В.А. Участие рецептора урокиназы и его эндогенных лигандов в развитии головного мозга и формировании когнитивных функций. Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. 2016; 102 (8): 881–903.Семина Е.В., Рубина К.А., Степанова В.В., Ткачук В.А. Участие рецептора урокиназы и его эндогенных лигандов в развитии головного мозга и формировании когнитивных функций. Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. 2016; 102 (8): 881–903.Франциянц Е.М., Каплиева И.В., Сурикова Е.И., Нескубина И.В., Бандовкина В.А., Трепитаки Л.К., Лесовая Н.С., Черярина Н.Д., Погорелова Ю.А. Немашкалова Л.А. Влияние нокаута по гену урокиназы на рост меланомы в эксперименте. Сибирский научный медицинский журнал. 2019; 39 (4): 62–70. DOI: 10.15372/SSMJ20190408.Франциянц Е.М., Каплиева И.В., Сурикова Е.И., Нескубина И.В., Бандовкина В.А., Трепитаки Л.К., Лесовая Н.С., Черярина Н.Д., Погорелова Ю.А. Немашкалова Л.А. Влияние нокаута по гену урокиназы на рост меланомы в эксперименте. Сибирский научный медицинский журнал. 2019; 39 (4): 62–70. DOI: 10.15372/SSMJ20190408.Merino P., Diaz A., Manrique L.G., Cheng L., Yepes M. Urokinase-type plasminogen activator (uPA) promotes ezrin-mediated reorganization of the synaptic cytoskeleton in the ischemic brain. J. Biol. Chem. 2018; 293 (24): 9234–9247. DOI: 10.1074/jbc.RA118.002534.Merino P., Diaz A., Manrique L.G., Cheng L., Yepes M. Urokinase-type plasminogen activator (uPA) promotes ezrin-mediated reorganization of the synaptic cytoskeleton in the ischemic brain. J. Biol. Chem. 2018; 293 (24): 9234–9247. DOI: 10.1074/jbc.RA118.002534.Merino P., Diaz A., Jeanneret V., Wu F., Torre E., Cheng L., Yepes M. Urokinase-type plasminogen activator (uPA) binding to the uPA receptor (uPAR) promotes axonal regeneration in the central nervous system. J. Biol. Chem. 2017; 292 (7): 2741–2753. DOI: 10.1074 / jbc.M116.761650.Merino P., Diaz A., Jeanneret V., Wu F., Torre E., Cheng L., Yepes M. Urokinase-type plasminogen activator (uPA) binding to the uPA receptor (uPAR) promotes axonal regeneration in the central nervous system. J. Biol. Chem. 2017; 292 (7): 2741–2753. DOI: 10.1074 / jbc.M116.761650.Cao L., Liu X., Lin E.J., Wang C., Choi E.Y., Riban V., Lin B., During M.J. Environmental and genetic activation of a brain-adipocyte BDNF/leptin axis causes cancer remission and inhibition. Cell. 2010; 142 (1): 52–64. DOI: 10.1016/j.cell.2010.05.029.Cao L., Liu X., Lin E.J., Wang C., Choi E.Y., Riban V., Lin B., During M.J. Environmental and genetic activation of a brain-adipocyte BDNF/leptin axis causes cancer remission and inhibition. Cell. 2010; 142 (1): 52–64. DOI: 10.1016/j.cell.2010.05.029.Франциянц Е.М., Бандовкина В.А., Погорелова Ю.А., Ткаля Л.Д., Черярина Н.Д. Активность компонентов системы активации плазминогена и некоторых факторов неоангиогенеза в динамике развития перевиваемой меланомы B16/F10. Современные проблемы науки и образования.2015; 5: 617.Франциянц Е.М., Бандовкина В.А., Погорелова Ю.А., Ткаля Л.Д., Черярина Н.Д. Активность компонентов системы активации плазминогена и некоторых факторов неоангиогенеза в динамике развития перевиваемой меланомы B16/F10. Современные проблемы науки и образования.2015; 5: 617.Cordeiro L.M.S., Rabelo P.C.R, Moraes M.M., Teixeira-Coelho F, Coimbra C.C., Wanner S.P, Soares D.D. Physical exercise-induced fatigue: the role of serotonergic and dopaminergic systems. Braz. J. Med. Biol. Res. 2017; 50 (12): e6432. DOI: 10.1590/1414-431X20176432.Cordeiro L.M.S., Rabelo P.C.R, Moraes M.M., Teixeira-Coelho F, Coimbra C.C., Wanner S.P, Soares D.D. Physical exercise-induced fatigue: the role of serotonergic and dopaminergic systems. Braz. J. Med. Biol. Res. 2017; 50 (12): e6432. DOI: 10.1590/1414-431X20176432.Zhu M.Y, Raza M.U., Zhan Y., Fan Y. Norepinephrine upregulates the expression of tyrosine hydroxylase and protects dopaminegic neurons against 6-hydrodopamine toxicity. Neurochem. Int. 2019; 31: 104549. DOI: 10.1016/j.neuint.2019.104549.Zhu M.Y, Raza M.U., Zhan Y., Fan Y. Norepinephrine upregulates the expression of tyrosine hydroxylase and protects dopaminegic neurons against 6-hydrodopamine toxicity. Neurochem. Int. 2019; 31: 104549. DOI: 10.1016/j.neuint.2019.104549.Urquhart M.A., Ross J.A., Reyes B.A.S., Nitikman M., Thomas S.A., Mackie K., van Bockstaele E.J. Noradrenergic depletion causes sex specific alterations in the endocannabinoid system in the Murine prefrontal cortex. Neurobiol. Stress. 2019; 10: 100164. DOI: 10.1016/j.ynstr.2019.100164.Urquhart M.A., Ross J.A., Reyes B.A.S., Nitikman M., Thomas S.A., Mackie K., van Bockstaele E.J. Noradrenergic depletion causes sex specific alterations in the endocannabinoid system in the Murine prefrontal cortex. Neurobiol. Stress. 2019; 10: 100164. DOI: 10.1016/j.ynstr.2019.100164.Becker J.B., Chartoff E. Sex differences in neural mechanisms mediating reward and addiction. Neuropsychopharmacology. 2019; 4 (1): 166–183. DOI: 10.1038/s41386-018-0125-6.Becker J.B., Chartoff E. Sex differences in neural mechanisms mediating reward and addiction. Neuropsychopharmacology. 2019; 4 (1): 166–183. DOI: 10.1038/s41386-018-0125-6.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.