ssmuБюллетень сибирской медициныBulletin of Siberian Medicine1682-03631819-3684Siberian State Medical University, the Ministry of Healthcare of the Russian Federation10.20538/1682-0363-2020-4-102-109ssmu-4156Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL PAPERSСравнительный анализ результатов генотипирования гена N-ацетилтрансферазы 2 у пациентов с впервые выявленным туберкулезом органов дыхания, проживающих в Республике Саха (Якутия)Comparative analysis of N-acetyltransferase 2 genotyping results among patients with newly diagnosed pulmonary tuberculosis residing in the Sakha Republic (Yakutia)https://orcid.org/0000-0002-4811-7801КрасноваН. М.KrasnovaN. M.

канд. мед. наук, доцент, кафедра «Госпитальная терапия, профессиональные болезнии клиническая фармакология»

Россия, 677000, г. Якутск, ул. Белинского, 58

58, Belinsky Str., Yakutsk, 677000, Russian Federation

krasnova14@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-6934-2971ЕфремоваЕ. Н.EfremovaE. N.

врач-фтизиатр

Россия, 677000, г. Якутск, ул. Петра Алексеева, 93

https://orcid.org/0000-0002-3027-2731ЕгороваА. А.EgorovaA. A.

врач-фтизиатр

Россия, 677000, г. Якутск, ул. Петра Алексеева, 93

https://orcid.org/0000-0003-4213-2901ФилипповаО. И.FilippovaO. I.

врач-фтизиатр, зав. отделением для больных туберкулезом органов дыхания

Россия, 677000, г. Якутск, ул. Петра Алексеева, 93

https://orcid.org/0000-0003-0941-8633ЧертовскихЯ. В.ChertovskikhY. V.

34, Kirov Str., Yakutsk, 677027, Russian Federation

https://orcid.org/0000-0001-8212-0150РудыхЗ. А.RudykhZ. A.

34, Kirov Str., Yakutsk, 677027, Russian Federation

https://orcid.org/0000-0001-6116-5720АлексееваЕ. А.AlekseevaE. A.

34, Kirov Str., Yakutsk, 677027, Russian Federation

https://orcid.org/0000-0002-2616-3655ТатариноваТ. Е.TatarinovaT. E.

врач клинический фармаколог, Центр персонализированной медицины

Россия, 677027, г. Якутск, ул. Кирова, 34

34, Kirov Str., Yakutsk, 677027, Russian Federation

https://orcid.org/0000-0002-7255-5238СокорутовД. А.SokorutovD. A.

ординатор

Россия, 677000, г. Якутск, ул. Белинского, 58

58, Belinsky Str., Yakutsk, 677000, Russian Federation

https://orcid.org/0000-0003-2910-1895ВальН. С.ValN. S.

канд. мед. наук, зам. директора по медицинской части

Россия, 677000, г. Якутск, ул. Петра Алексеева, 93

93, Petr Alekseev Str., Yakutsk, 677000, Russian Federation

https://orcid.org/0000-0001-7673-3815ВинокуроваМ. К.VinokurovaM. K.

д-р мед. наук, зам. директора по науке

Россия, 677000, г. Якутск, ул. Петра Алексеева, 93

93, Petr Alekseev Str., Yakutsk, 677000, Russian Federation

https://orcid.org/0000-0002-9210-3407КравченкоА. Ф.KarvchenkoA. F.

д-р мед. наук, директор

Россия, 677000, г. Якутск, ул. Петра Алексеева, 93

93, Petr Alekseev Str., Yakutsk, 677000, Russian Federation

https://orcid.org/0000-0001-5094-3742ВенгеровскийА. И.VengerovskiiA. I.

д-р мед. наук, профессор, заслуженный работник высшей школы РФ, зав. кафедройфармакологии

Россия, 634050, г. Томск, Московский тракт, 2

https://orcid.org/0000-0002-4496-3680СычёвД. А.SychevD. A.

д-р мед. наук, профессор, член-корр. РАН, зав. кафедрой клинической фармакологиии терапии

Россия, 125993, г. Москва, ул. Баррикадная, 2/1, стр. 1

2/1, Barrikadnaya Str., Moscow, 125993, Russian Federation

Северо-Восточный федеральный университет (СВФУ) им. М.К. АммосоваРоссияM.K. Ammosov North-Eastern Federal UniversityRussian FederationНаучно-практический центр (НПЦ) «Фтизиатрия»РоссияPhthisiatry Research-Practice CenterRussian FederationРеспубликанская клиническая больница (РКБ) № 3РоссияRepublican Clinical Hospital No. 3Russian FederationСибирский государственный медицинский университет (СибГМУ)РоссияSiberian State Medical UniversityRussian FederationРоссийская медицинская академия непрерывного профессионального образования (РМАНПО)РоссияRussian Medical Academy of Continuous Professional EducationRussian Federation202007012021194102109Copyright © Краснова Н.М., Ефремова Е.Н., Егорова А.А., Филиппова О.И., Чертовских Я.В., Рудых З.А., Алексеева Е.А., Татаринова Т.Е., Сокорутов Д.А., Валь Н.С., Винокурова М.К., Кравченко А.Ф., Венгеровский А.И., Сычёв Д.А., 20212021Краснова Н.М., Ефремова Е.Н., Егорова А.А., Филиппова О.И., Чертовских Я.В., Рудых З.А., Алексеева Е.А., Татаринова Т.Е., Сокорутов Д.А., Валь Н.С., Винокурова М.К., Кравченко А.Ф., Венгеровский А.И., Сычёв Д.А.Krasnova N.M., Efremova E.N., Egorova A.A., Filippova O.I., Chertovskikh Y.V., Rudykh Z.A., Alekseeva E.A., Tatarinova T.E., Sokorutov D.A., Val N.S., Vinokurova M.K., Karvchenko A.F., Vengerovskii A.I., Sychev D.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://bulletin.ssmu.ru/jour/article/view/4156Цель

Цель. Оценить вариабельность гена N-ацетилтрансферазы 2 (NAT2), провести сравнительный анализ распространенности его полиморфизмов гена NAT2 и типов  ацетилирования среди якутов и русских с впервые выявленным туберкулезом органов дыхания, проживающих в Республике Саха (Якутия).

Материалы и методы

Материалы и методы. В исследование включены 197 пациентов (132 якута и 65 русских) в возрасте (43,3 ± 14,4) года с впервые выявленным туберкулезом органов дыхания. Методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени исследованы однонуклеотидные полиморфизмы NAT2*5 (rs1801280, Т341С), NAT2*6 (rs1799930, G590A), NAT2*7 (rs1799931, G857A), NAT2*11 (rs1799929, C481T), NAT2*12 (rs1208, A803G), NAT2*13 (rs1041983, C282T). Генетически  детерминированную скорость метаболизма рассчитывали с помощью онлайн-калькулятора NATpred.

Результаты

Результаты. Полиморфные варианты гена NAT2, ассоциированные со скоростью  биотрансформации изониазида, встречаются у 75% якутов и всех русских,  проживающих в Якутии. Якуты являются частыми носителями аллельных вариантов NAT2*6 и *13 (с частотой встречаемости 40,9 и 64,4% соответственно), русские – носителями NAT2*5, *6, *11, *12 и *13 (с частотой встречаемости 69,2; 55,4; 67,7; 69,2 и 64,6% соответственно). Распределение полиморфизмов NAT2*5, *7, *11, *12 значимо зависит от национальности. Установлена большая распространенность промежуточного типа ацетилирования (58,3%) среди якутов, медленного типа – среди русских (61,5%). Различия распространенности быстрого, промежуточного и медленного типов  ацетилирования у пациентов с туберкулезом зависят от национальности.

Заключение

Заключение. Особенности распределения полиморфизмов гена NAT2 и типов ацетилирования изониазида среди пациентов якутской и русской национальности с впервые выявленным туберкулезом органов дыхания свидетельствуют о том, что  фармакологический ответ может значительно различаться среди пациентов национальных групп. Данные фармакогенетического исследования у якутов  и русских необходимо учитывать в клинической практике для персонализированного  применения изониазида.

Aim

Aim. To assess the variability of the NAT2 gene and to comparatively analyze the prevalence of NAT2 polymorphisms and acetylation types among Yakut and Russian patients newly diagnosed with pulmonary tuberculosis (TB), permanently residing in the Sakha Republic (Yakutia).

Materials and methods

Materials and methods. The study included 197 patients with newly diagnosed pulmonary TB (132 Yakuts and 65 Russians) aged (43.3 ± 14.4). The following single-nucleotide polymorphisms were analyzed, using real-time polymerase chain reaction (PCR): NAT2*5 (rs1801280, Т341С), NAT2*6 (rs1799930, G590A),  NAT2*7 (rs1799931, G857A), NAT2*11 (rs1799929, C481T), NAT2*12 (rs1208, A803G), and NAT2*13 (rs1041983, C282T). Genetically determined basal metabolic rates were calculated using the NATpred online tool.

Results

Results. 75% of residents, both of Yakut and Russian ethnicity, were identified as carriers of NAT2 polymorphic variants known to be related to isoniazid biotransformation. NAT2*6 and *13 allelic variants were more frequent in  Yakuts (occurring in 40.9% and 64.4%, respectively); variants NAT2*5, *6, *11, *12, and *13 were more common in Russians (69.2; 55.4; 67.7; 69.2, and 64.6%, respectively). The NAT2*5, *7, *11, and *12 polymorphisms were found to be significantly ethnicity-dependent. The study established substantial prevalence of medium acetylation type (58.3%) in Yakuts and slow acetylation type in Russians (61.5%). Correlations were shown between ethnicity and different prevalence rates of rapid, medium, or slow acetylation types among patients with TB.

Conclusion

Conclusion. The observed NAT2 polymorphism distribution patterns and isoniazid acetylation types among Yakut and Russian patients with newly diagnosed pulmonary TB demonstrated that pharmacologic  responses can be significantly different between ethnic groups. Findings of pharmacogenetic studies in Yakut and Russian populations should be incorporated in clinical practice for personalized administration of isoniazid.

якутырусскиетуберкулезизониазидфармакогенетикаполиморфизмNAT2медленныйбыстрыйпромежуточныйтип ацетилированияYakutRussiantuberculosisisoniazidpharmacogeneticspolymorphismNAT2acetylationisoniazid acetyltransferaseИсследование выполнено при финансовой поддержке ГАУ РС(Я) «Республиканская клиническая больница № 3» Министерства здравоохранения Республики Саха (Якутия).This study was financially supported by the Republican clinical hospital no. 3 of the Ministry of Health of the Sahka Republic (Yakutia).ReferencesСтепанова Н.А., Стрельцова Е.Н., Галимзянов Х.М., Кантемирова Б.И. Нежелательные побочные реакции на противотуберкулезные препараты основного ряда. Туберкулез и болезни легких. 2016; 94 (5): 42–45. DOI: 10.21292/2075-1230-2016-94-5-42-45.Степанова Н.А., Стрельцова Е.Н., Галимзянов Х.М., Кантемирова Б.И. Нежелательные побочные реакции на противотуберкулезные препараты основного ряда. Туберкулез и болезни легких. 2016; 94 (5): 42–45. DOI: 10.21292/2075-1230-2016-94-5-42-45.Chan S.L., Chua A.P.G., Aminkeng F., Chee C.B.E., Jin S., Loh M., Gan S.H., Wang Y.T., Brunham L.R. Association and clinical utility of NAT2 in the prediction of isoniazid-induced liver injury in Singaporean patients. PLoS One. 2017; 12 (10): e0186200. DOI: 10.1371/journal.pone.0186200.Chan S.L., Chua A.P.G., Aminkeng F., Chee C.B.E., Jin S., Loh M., Gan S.H., Wang Y.T., Brunham L.R. Association and clinical utility of NAT2 in the prediction of isoniazid-induced liver injury in Singaporean patients. PLoS One. 2017; 12 (10): e0186200. DOI: 10.1371/journal.pone.0186200.Udut V.V., Dygai A.M., Vengerovsky A.I. Effects of phospholipid hepatoprotectors on apoptosis during experimental liver pathology induced by isoniazid and paracetamol. Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2012; 154 (11): 568–571. DOI: 10.1007/s10517-013-2012-9.Udut V.V., Dygai A.M., Vengerovsky A.I. Effects of phospholipid hepatoprotectors on apoptosis during experimental liver pathology induced by isoniazid and paracetamol. Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2012; 154 (11): 568–571. DOI: 10.1007/s10517-013-2012-9.Richardson M., Kirkham J., Dwan K., Sloan D.J., Davies G., Jorgensen A.L. NAT2 variants and toxicity related to anti-tuberculosis agents: a systematic review and meta-analysis. Int. J. Tuberc. Lung. Dis. 2019; 23 (3): 293–316. DOI: 10.5588/ijtld.18.0324.Richardson M., Kirkham J., Dwan K., Sloan D.J., Davies G., Jorgensen A.L. NAT2 variants and toxicity related to anti-tuberculosis agents: a systematic review and meta-analysis. Int. J. Tuberc. Lung. Dis. 2019; 23 (3): 293–316. DOI: 10.5588/ijtld.18.0324.Сналина Н.Е., Сычев Д.А. Генетические предикторы гепатотоксичности изониазида. Молекулярная медицина. 2018; 16 (2): 31–36. DOI: 10.29296/24999490-2018-02-04.Сналина Н.Е., Сычев Д.А. Генетические предикторы гепатотоксичности изониазида. Молекулярная медицина. 2018; 16 (2): 31–36. DOI: 10.29296/24999490-2018-02-04.Jarrar Y.B., Balasmeh A.A., Jarrar W. Sequence analysis of the N-acetyltransferase 2 gene (NAT2) among Jordanian volunteers. Libyan J. Med. 2018; 13 (1): 1408381. DOI: 10.1080/19932820.2017.1408381.Jarrar Y.B., Balasmeh A.A., Jarrar W. Sequence analysis of the N-acetyltransferase 2 gene (NAT2) among Jordanian volunteers. Libyan J. Med. 2018; 13 (1): 1408381. DOI: 10.1080/19932820.2017.1408381.Khan S., Mandal R.K., Elasbali A.M., Dar S.A., Jawed A., Wahid M., Mahto H., Lohani M., Mishra B.N., Akhter N., Rabaan A.A., Haque S. Pharmacogenetic association between gene polymorphisms and isoniazid induced hepatotoxicity: trial sequence meta-analysis as evidence. Biosci. Rep. 2019; 39 (1): pii: BSR20180845. DOI: 10.1042/BSR20180845.Khan S., Mandal R.K., Elasbali A.M., Dar S.A., Jawed A., Wahid M., Mahto H., Lohani M., Mishra B.N., Akhter N., Rabaan A.A., Haque S. Pharmacogenetic association between gene polymorphisms and isoniazid induced hepatotoxicity: trial sequence meta-analysis as evidence. Biosci. Rep. 2019; 39 (1): pii: BSR20180845. DOI: 10.1042/BSR20180845.Yadav D., Kumar R., Dixit R.K., Kant S., Verma A., Srivastava K., Singh S.K., Singh S. Association of NAT2 gene polymorphism with antitubercular drug-induced hepatotoxicity in the Eastern Uttar Pradesh population. Cureus. 2019; 11 (4): e4425. DOI: 10.7759/cureus.4425.Yadav D., Kumar R., Dixit R.K., Kant S., Verma A., Srivastava K., Singh S.K., Singh S. Association of NAT2 gene polymorphism with antitubercular drug-induced hepatotoxicity in the Eastern Uttar Pradesh population. Cureus. 2019; 11 (4): e4425. DOI: 10.7759/cureus.4425.Dursun R., Dursun H.G., Zamani A.G., Yıldırım M.S., Çınar İ. NAT2 gene polymorphisms in Turkish patients with psoriasis vulgaris. Biomed. Res. Int. 2018; 3258708. DOI: 10.1155/2018/3258708.Dursun R., Dursun H.G., Zamani A.G., Yıldırım M.S., Çınar İ. NAT2 gene polymorphisms in Turkish patients with psoriasis vulgaris. Biomed. Res. Int. 2018; 3258708. DOI: 10.1155/2018/3258708.Birch Kristensen E., Yakimov V., Bjorn-Mortensen K., Soborg B., Koch A., Andersson M., Birch Kristensen K., Michelsen S.W., Skotte L., Ahrendt Bjerregaard A., Blaszkewicz M., Golka K., Hengstler J.G., Feenstra B., Melbye M., Geller F. Study of correlation between the NAT2 phenotype and genotype status among Greenlandic Inuit. EXCLI J. 2018; 17: 1043–1053. DOI: 10.17179/excli2018-1671.Birch Kristensen E., Yakimov V., Bjorn-Mortensen K., Soborg B., Koch A., Andersson M., Birch Kristensen K., Michelsen S.W., Skotte L., Ahrendt Bjerregaard A., Blaszkewicz M., Golka K., Hengstler J.G., Feenstra B., Melbye M., Geller F. Study of correlation between the NAT2 phenotype and genotype status among Greenlandic Inuit. EXCLI J. 2018; 17: 1043–1053. DOI: 10.17179/excli2018-1671.Sabbagh A., Darlu P., Crouau-Roy B., Poloni E.S. Arylamine N acetyltransferase 2 (NAT2) genetic diversity and traditional subsistence:a worldwide population survey. PLoS One. 2011; 6 (4): e18507. DOI: 10.1371/journal.pone.0018507.Sabbagh A., Darlu P., Crouau-Roy B., Poloni E.S. Arylamine N acetyltransferase 2 (NAT2) genetic diversity and traditional subsistence:a worldwide population survey. PLoS One. 2011; 6 (4): e18507. DOI: 10.1371/journal.pone.0018507.Tang H., Quertermous T., Rodriguez B., Kardia S.L., Zhu X., Brown A., Pankow J.S., Province M.A., Hunt S.C., Boerwinkle E., Schork N.J., Risch N.J. Genetic structure, self-identified race/ethnicity, and confounding in case-control association studies. Amer. J. Human Genet. 2005; 76 (2): 268–275.Tang H., Quertermous T., Rodriguez B., Kardia S.L., Zhu X., Brown A., Pankow J.S., Province M.A., Hunt S.C., Boerwinkle E., Schork N.J., Risch N.J. Genetic structure, self-identified race/ethnicity, and confounding in case-control association studies. Amer. J. Human Genet. 2005; 76 (2): 268–275.Kuznetsov I.B., McDuffie M., Moslehi R. A web-server for inferring the human N-acetyltransferase-2 (NAT2) enzymatic phenotype from NAT2 genotype. Bioinformatics. 2009; 25 (9): 1185–1186.Kuznetsov I.B., McDuffie M., Moslehi R. A web-server for inferring the human N-acetyltransferase-2 (NAT2) enzymatic phenotype from NAT2 genotype. Bioinformatics. 2009; 25 (9): 1185–1186.Magalon H., Patin E., Austerlitz F., Quintana-Murci L., Heyer E. Population genetic diversity of the NAT2 gene supports a role of acetylation in human adaptation to farming in Central Asia. Eur. J. Hum. Genet. 2008; 16 (2): 243–251. DOI: 10.1038/sj.ejhg.5201963.Magalon H., Patin E., Austerlitz F., Quintana-Murci L., Heyer E. Population genetic diversity of the NAT2 gene supports a role of acetylation in human adaptation to farming in Central Asia. Eur. J. Hum. Genet. 2008; 16 (2): 243–251. DOI: 10.1038/sj.ejhg.5201963.Xiang Y., Ma L., Wu W., Liu W., Li Y., Zhu X., Wang Q., Ma J., Cao M., Wang Q., Yao X., Yang L., Wubuli A., Merle C., Milligan P., Mao Y., Gu J., Xin X. The incidence of liver injury in Uyghur patients treated for TB in Xinjiang Uyghur Autonomous Region, China, and its association with hepatic enzyme polymorphisms NAT2, CYP2E1, GSTM1 and GSTT1. PLoS One. 2014; 9 (1): e85905. DOI: 10.1371/journal.pone.0085905.Xiang Y., Ma L., Wu W., Liu W., Li Y., Zhu X., Wang Q., Ma J., Cao M., Wang Q., Yao X., Yang L., Wubuli A., Merle C., Milligan P., Mao Y., Gu J., Xin X. The incidence of liver injury in Uyghur patients treated for TB in Xinjiang Uyghur Autonomous Region, China, and its association with hepatic enzyme polymorphisms NAT2, CYP2E1, GSTM1 and GSTT1. PLoS One. 2014; 9 (1): e85905. DOI: 10.1371/journal.pone.0085905.Possuelo L.G., Castelan J.A., de Brito T.C., Ribeiro A.W., Cafrune P.I., Picon P.D., Santos A.R., Teixeira R.L., Gregianini T.S., Hutz M.H., Rossetti M.L., Zaha A. Association of slow N-acetyltransferase 2 profile and anti-TB drug-induced hepatotoxicity in patients from Southern Brazil. Eur. J. Clin. Pharmacol. 2008; 64 (7): 673–681. DOI: 10.1007/s00228-008-0484-8.Possuelo L.G., Castelan J.A., de Brito T.C., Ribeiro A.W., Cafrune P.I., Picon P.D., Santos A.R., Teixeira R.L., Gregianini T.S., Hutz M.H., Rossetti M.L., Zaha A. Association of slow N-acetyltransferase 2 profile and anti-TB drug-induced hepatotoxicity in patients from Southern Brazil. Eur. J. Clin. Pharmacol. 2008; 64 (7): 673–681. DOI: 10.1007/s00228-008-0484-8.Cramer J.P., Lohse A.W., Burchard G.D., Fischer L., Nashan B., Zimmermann M., Marx A., Kluge S. N-acetyltransferase 2 activity in isoniazid-associated acute hepatitis requiring liver transplantation. Transpl. Int. 2010; 23 (2): 231–233. DOI: 10.1111/j.1432-2277.2009.00921.x.Cramer J.P., Lohse A.W., Burchard G.D., Fischer L., Nashan B., Zimmermann M., Marx A., Kluge S. N-acetyltransferase 2 activity in isoniazid-associated acute hepatitis requiring liver transplantation. Transpl. Int. 2010; 23 (2): 231–233. DOI: 10.1111/j.1432-2277.2009.00921.x.An H.R., Wu X.Q., Wang Z.Y., Zhang J.X., Liang Y. NAT2 and CYP2E1 polymorphisms associated with antituberculosis drug-induced hepatotoxicity in Chinese patients. Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 2012; 39 (6): 535–543. DOI: 10.1111/j.1440-1681.2012.05713.x.An H.R., Wu X.Q., Wang Z.Y., Zhang J.X., Liang Y. NAT2 and CYP2E1 polymorphisms associated with antituberculosis drug-induced hepatotoxicity in Chinese patients. Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 2012; 39 (6): 535–543. DOI: 10.1111/j.1440-1681.2012.05713.x.Kim S.H., Kim S.H., Bahn J.W., Kim Y.K., Chang Y.S., Shin E.S., Kim Y.S., Park J.S., Kim B.H., Jang I.J., Song J., Kim S.H., Park H.S., Min K.U., Jee Y.K. Genetic polymorphisms of drug-metabolizing enzymes and anti-TB drug-induced hepatitis. Pharmacogenomics. 2009; 10 (11): 1767–1779. DOI: 10.2217/pgs.09.100.Kim S.H., Kim S.H., Bahn J.W., Kim Y.K., Chang Y.S., Shin E.S., Kim Y.S., Park J.S., Kim B.H., Jang I.J., Song J., Kim S.H., Park H.S., Min K.U., Jee Y.K. Genetic polymorphisms of drug-metabolizing enzymes and anti-TB drug-induced hepatitis. Pharmacogenomics. 2009; 10 (11): 1767–1779. DOI: 10.2217/pgs.09.100.Hemanth Kumar A.K., Ramesh K., Kannan T., Sudha V., Haribabu H., Lavanya J., Swaminathan S., Ramachandran G. N-acetyltransferase gene polymorphisms plasma isoniazid concentrations in patients with tuberculosis. Indian J. Med. Res. 2017; 145 (1): 118–123. DOI: 10.4103/ijmr.IJMR_2013_15.Hemanth Kumar A.K., Ramesh K., Kannan T., Sudha V., Haribabu H., Lavanya J., Swaminathan S., Ramachandran G. N-acetyltransferase gene polymorphisms plasma isoniazid concentrations in patients with tuberculosis. Indian J. Med. Res. 2017; 145 (1): 118–123. DOI: 10.4103/ijmr.IJMR_2013_15.Shi J., Xie M., Wang J., Xu Y., Liu X. Susceptibility of N-acetyltransferase 2 slow acetylators to antituberculosis drug-induced liver injury: a meta-analysis. Pharmacogenomics. 2015; 16 (18): 2083–2097. DOI: 10.2217/pgs.15.144.Shi J., Xie M., Wang J., Xu Y., Liu X. Susceptibility of N-acetyltransferase 2 slow acetylators to antituberculosis drug-induced liver injury: a meta-analysis. Pharmacogenomics. 2015; 16 (18): 2083–2097. DOI: 10.2217/pgs.15.144.Suvichapanich S., Fukunaga K., Zahroh H., Mushiroda T., Mahasirimongkol S., Toyo-Oka L., Chaikledkaew U., Jittikoon J., Yuliwulandari R., Yanai H., Wattanapokayakit S., Tokunaga K. NAT2 ultra-slow acetylator and risk of anti-tuberculosis drug-induced liver injury: a genotype-based meta-analysis. Pharmacogenet. Genomics. 2018; 28 (7): 167–176. DOI: 10.1097/FPC.0000000000000339.Suvichapanich S., Fukunaga K., Zahroh H., Mushiroda T., Mahasirimongkol S., Toyo-Oka L., Chaikledkaew U., Jittikoon J., Yuliwulandari R., Yanai H., Wattanapokayakit S., Tokunaga K. NAT2 ultra-slow acetylator and risk of anti-tuberculosis drug-induced liver injury: a genotype-based meta-analysis. Pharmacogenet. Genomics. 2018; 28 (7): 167–176. DOI: 10.1097/FPC.0000000000000339.Wang P.Y., Xie S.Y., Hao Q., Zhang C., Jiang B.F. NAT2 polymorphisms and susceptibility to anti-tuberculosis drug-induced liver injury: a meta-analysis. Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2012; 16 (5): 589–595. DOI: 10.5588/ijtld.11.0377.Wang P.Y., Xie S.Y., Hao Q., Zhang C., Jiang B.F. NAT2 polymorphisms and susceptibility to anti-tuberculosis drug-induced liver injury: a meta-analysis. Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2012; 16 (5): 589–595. DOI: 10.5588/ijtld.11.0377.Zhang M., Wang S., Wilffert B., Tong R., van Soolingen D., van den Hof S., Alffenaar J.W. The association between the NAT2 genetic polymorphisms and risk of DILI during anti-TB treatment: a systematic review and meta-analysis. Br. J. Clin. Pharmacol. 2018; 84 (12): 2747–2760. DOI: 10.1111/bcp.13722.Zhang M., Wang S., Wilffert B., Tong R., van Soolingen D., van den Hof S., Alffenaar J.W. The association between the NAT2 genetic polymorphisms and risk of DILI during anti-TB treatment: a systematic review and meta-analysis. Br. J. Clin. Pharmacol. 2018; 84 (12): 2747–2760. DOI: 10.1111/bcp.13722.Lauterburg B., Smith C., Todd E., Mitchell J. Pharmacokinetics of the toxic hydrazine metabolites formed from isoniazid in humans. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1985; 235 (3): 566–570.Lauterburg B., Smith C., Todd E., Mitchell J. Pharmacokinetics of the toxic hydrazine metabolites formed from isoniazid in humans. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1985; 235 (3): 566–570.Donald P.R., Sirgel F.A., Venter A., Parkin D.P., Seifart H.I., van de Wal B.W., Werely C., van Helden P.D., Maritz J.S. The influence of human N-acetyltransferase genotype on the early bactericidal activity of isoniazid. Clin. Infect Dis. 2004; 39 (10): 1425–1430.Donald P.R., Sirgel F.A., Venter A., Parkin D.P., Seifart H.I., van de Wal B.W., Werely C., van Helden P.D., Maritz J.S. The influence of human N-acetyltransferase genotype on the early bactericidal activity of isoniazid. Clin. Infect Dis. 2004; 39 (10): 1425–1430.Weiner M., Burman W., Vernon A., Benator D., Peloquin C.A., Khan A., Weis S., King B., Shah N., Hodge T. Low isoniazid concentrations and outcome of tuberculosis treatment with once weekly isoniazid and rifapentine. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2003; 167 (10): 1341–1347.Weiner M., Burman W., Vernon A., Benator D., Peloquin C.A., Khan A., Weis S., King B., Shah N., Hodge T. Low isoniazid concentrations and outcome of tuberculosis treatment with once weekly isoniazid and rifapentine. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2003; 167 (10): 1341–1347.Azuma J., Ohno M., Kubota R., Yokota S., Nagai T., Tsuyuguchi K., Okuda Y., Takashima T., Kamimura S., Fujio Y., Kawase I. Pharmacogenetics-based tuberculosis therapy research group. NAT2 genotype guided regimen reduces isoniazid-induced liver injury and early treatment failure in the 6-month four-drug standard treatment of tuberculosis: A randomized controlled trial for pharmacogenetics-based therapy. Eur. J. Clin. Pharmacol. 2013; 69 (5): 1091–1101. DOI: 10.1007/s00228-012-1429-9.Azuma J., Ohno M., Kubota R., Yokota S., Nagai T., Tsuyuguchi K., Okuda Y., Takashima T., Kamimura S., Fujio Y., Kawase I. Pharmacogenetics-based tuberculosis therapy research group. NAT2 genotype guided regimen reduces isoniazid-induced liver injury and early treatment failure in the 6-month four-drug standard treatment of tuberculosis: A randomized controlled trial for pharmacogenetics-based therapy. Eur. J. Clin. Pharmacol. 2013; 69 (5): 1091–1101. DOI: 10.1007/s00228-012-1429-9.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.