ssmuБюллетень сибирской медициныBulletin of Siberian Medicine1682-03631819-3684Siberian State Medical University, the Ministry of Healthcare of the Russian Federation10.20538/1682-0363-2020-4-110-118ssmu-4158Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL PAPERSАнальгетическое действие производного гексаазаизовюрцитана на моделях соматической боли, вызванной активацией TRPA1- и TRPV1-ионных каналовAnalgesic action of hexaazaisowurtzitane derivative in somatic pain models caused by TRPA1 and TRPV1 Ion channels activationhttps://orcid.org/0000-0003-0249-1395КрыловаС. Г.KrylovaS. G.

д-р биол. наук, вед. науч. сотрудник, лаборатория онкофармакологии

Россия, 634028, г. Томск, пр. Ленина, 3

krylova5935@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0003-4445-4859ЛопатинаК. А.LopatinaK. A.

канд. мед. наук, науч. сотрудник, лаборатория онкофармакологии

Россия, 634028, г. Томск, пр. Ленина, 3

https://orcid.org/0000-0002-6480-6770ЗуеваЕ. П.ZuevaE. P.

д-р биол. наук, профессор, зав. лабораторией онкофармакологии

Россия, 634028, г. Томск, пр. Ленина, 3

https://orcid.org/0000-0002-0685-4192СафоноваЕ. А.SafonovaE. A.

канд. мед. наук, ст. науч. сотрудник, лаборатория онкофармакологии

Россия, 634028, г. Томск, пр. Ленина, 3

https://orcid.org/0000-0001-8644-489XПоветьеваТ. Н.Povet’evaT. N.

д-р мед. наук, профессор, вед. науч. сотрудник, лаборатория фитофармакологии и специального питания

Россия, 634028, г. Томск, пр. Ленина, 3

https://orcid.org/0000-0002-1382-926XНестероваЮ. В.NesterovaYu. V.

канд. мед. наук, науч. сотрудник, лаборатория фитофармакологии и специального питания

Россия, 634028, г. Томск, пр. Ленина, 3

https://orcid.org/0000-0002-7374-5586АфанасьеваО. Г.Afanas’evaO. G.

канд. биол. наук, науч. сотрудник, лаборатория фитофармакологии и специального питания

Россия, 634028, г. Томск, пр. Ленина, 3

КульпинП. В.Kul’pinP. V.

мл. науч. сотрудник, лаборатория фитофармакологии и специального питания

Россия, 634028, г. Томск, пр. Ленина, 3

https://orcid.org/0000-0002-7993-5639СусловН. И.SuslovN. I.

д-р мед. наук, профессор, зав. лабораторией фитофармакологии и специального питания

Россия, 634028, г. Томск, пр. Ленина, 3

https://orcid.org/0000-0002-4673-5817КулагинаД. А.KulaginaD. A.

канд. хим. наук, мл. науч. сотрудник, лаборатория медицинской химии

Россия, 659322, г. Бийск, ул. Социалистическая, 1

1, Socialist Str., Biysk, 659322, Russian Federation

https://orcid.org/0000-0002-1405-171XСысолятинС. В.SysolyatinS. V.

д-р хим. наук, профессор, член-корр. РАН, зав. лабораторией медицинской химии, директор 

Россия, 659322, г. Бийск, ул. Социалистическая, 1

1, Socialist Str., Biysk, 659322, Russian Federation

https://orcid.org/0000-0002-9516-0204ЖдановВ. В.ZhdanovV. V.

д-р мед. наук, профессор, член-корр. РАН, директор

Россия, 634028, г. Томск, пр. Ленина, 3

3, Lenin Av., Tomsk, 634028, Russian Federation

Научно-исследовательский институт фармакологии и регенеративной медицины (НИИФиРМ) им. Е.Д. Гольдберга, Томский национальный исследовательский медицинский центр (НИМЦ) Российской академии наукРоссияGoldberg Research Institute of Pharmacology and Regenerative Medicine (GRIP&RM), Tomsk National Research Medical Center (TNRMC), Russian Academy of SciencesRussian FederationИнститут проблем химико-энергетических технологий Сибирского отделения Российской академии наук (ИПХЭТ СО РАН)РоссияInstitute for Problems of Chemical and Energetic Technologies Siberian Branch of the Russian Academy of SciencesRussian Federation202007012021194110118Copyright © Крылова С.Г., Лопатина К.А., Зуева Е.П., Сафонова Е.А., Поветьева Т.Н., Нестерова Ю.В., Афанасьева О.Г., Кульпин П.В., Суслов Н.И., Кулагина Д.А., Сысолятин С.В., Жданов В.В., 20212021Крылова С.Г., Лопатина К.А., Зуева Е.П., Сафонова Е.А., Поветьева Т.Н., Нестерова Ю.В., Афанасьева О.Г., Кульпин П.В., Суслов Н.И., Кулагина Д.А., Сысолятин С.В., Жданов В.В.Krylova S.G., Lopatina K.A., Zueva E.P., Safonova E.A., Povet’eva T.N., Nesterova Y.V., Afanas’eva O.G., Kul’pin P.V., Suslov N.I., Kulagina D.A., Sysolyatin S.V., Zhdanov V.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://bulletin.ssmu.ru/jour/article/view/4158Цель

Цель. Оценка анальгетического действия тиовюрцина в условиях активации TRPA1- и TRPV1-ионных каналов на моделях соматогенной ноцицепции.

Материалы и методы

Материалы и методы. Объектом исследования является соединение 4-(3,4- дибромтиофенкарбонил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло  [5,5,0,03,11,05,9]додекан (тиовюрцин). Исследование анальгетической активности  тиовюрцина проводили в условиях хемогенной модели активации TRPA1-каналов  (формалиновый тест) и в селективном (капсаициновом тесте) с агонистом TRPV1- каналов – капсаицином. Соединение вводили однократно per os в диапазоне доз 50–200 мг/кг (водно-твиновый растворитель) за 1 ч до экспериментальных воздействий. В качестве референс-препаратов использовали диклофенак натрия превентивно однократно per os в дозе 10 мг/кг на 1%-м растворе крахмальной слизи в объеме 0,2 мл/мышь, кеторолак – в дозе 6 мг/кг в аналогичном растворителе, объеме и пути  введения.

Результаты

Результаты. Установлено, что тиовюрцин при превентивном однократном per os введении в дозах 100 и 200 мг/кг эффективно блокирует ноцицептивные реакции, обусловленные активацией TRPA1- и TRPV1- ионных каналов. При этом анальгетическая активность тиовюрцина оказалась сравнимой и (или) превосходящей действие  кеторолака и диклофенака в зависимости от модельной ситуации. Кроме того,  выявлено, что тиовюрцин (200 мг/кг per os) соответствует диклофенаку натрия (10 мг/кг per os) и превосходит кеторолак (6 мг/кг per os) по выраженности  противовоспалительного действия в формалиновом тесте. 

Заключение

Заключение. Бифазность поведенческих реакций в прогностическом «Формалиновом тесте» не позволяет однозначно сделать вывод о направленности механизма действия тиовюрцина, что подтверждает гипотезу о полимодальности. Данные, полученные на  двух моделях соматогенной ноцицепции, не исключают того, что модуляция активности рецепторов TRPA1- и TRPV1-ионных каналов является одним из механизмов его  анальгетического действия. По сочетанию выявленных ключевых для анальгетика  характеристик тиовюрцин является уникальным веществом с высоким терапевтическим и инновационным потенциалом.  

The aim of this study was to assess the analgesic action of thiowurtzine in somatogenic nociception models by activation of TRPA1 and TRPV1 ion channels.

Materials and methods

Materials and methods. The object of the study is the compound 4-(3,4-dibromothiophenecarbonyl)-2,6,8,12-tetraacetyl-2,4,6,8,10,12-hexaazatetracyclo [5.5.0.03,11.05,9]dodecane (thiowurtzine). The analgesic activity of thiowurtzine was studied under the conditions of a chemogenic activation model of TRPA1 channels (by the formalin test), and by a selective test with an agonist of TRPV1 channels (the capsaicin test). The compound was administered once per os in a dose range of 50–200 mg/kg (water-tween solvent) an hour before the experimental manipulations. The reference drugs were diclofenac sodium in a preventive single per os dose of 10 mg/kg in 1% starch gel in a volume of 0.2 ml/mouse, and ketorolac in a dose of 6 mg/kg in the same solvent, volume and route of administration.

Results

Results. Thiowurtzine, when administered in per os doses of 100 and 200 mg/kg, was found to effectively block nociceptive reactions caused by activation of TRPA1 and TRPV1 ion channels. At the same time, the analgesic activity of thiowurtzine turned out to be comparable and/(or) superior to the ketorolac and diclofenac action, depending on the model situation. In addition, it was found that thiowurtzine (200 mg/kg per os) corresponds to diclofenac sodium (10 mg/kg per os) and is superior to ketorolac (6 mg/kg per os) in terms of anti-inflammatory severity in the formalin test.

Conclusion

Conclusion. The biphasicity of behavioral reactions in the prognostic formalin test do not allow for an unambiguous conclusion about the direction of the action mechanism of thiowurtzine, which confirms the polymodality hypothesis. The data obtained in the two models of somatogenic nociception do not exclude the fact that the modulation of the TRPA1 and TRPV1 activity is one of the mechanisms of the thiowurtzine analgesic action. By the key analgesic characteristics found herein, thiowurtzine proves to be a unique compound with a high therapeutic and innovation potential.

гексаазаизовюрцитантиовюрцинанальгетическая активностьсоматогенная ноцицепцияTRP-ионные каналыкеторолакдиклофенаккапсаицинформалиновый тестпротивовоспалительная активностьhexaazaisowurtzitanethiowurtzineanalgesic activitysomatogenic nociceptionTRP ion channelsformalin testcapsaicinketorolacdiclofenacanti-inflammatory activityРабота выполнена в рамках реализации государственного контракта № 14.N08.11.0179.This study was carried out under the State Contract No. 14.N08.11.0179.ReferencesСоснов А.В., Садовников С.В., Семченко Ф.М., Руфанов К.А., Тохмахчи В.Н., Соснова А.А., Тюрин И.А. Сильнодействующие ненаркотические анальгетики как направление развития фармацевтики. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2016; 14 (1): 196–206.Соснов А.В., Садовников С.В., Семченко Ф.М., Руфанов К.А., Тохмахчи В.Н., Соснова А.А., Тюрин И.А. Сильнодействующие ненаркотические анальгетики как направление развития фармацевтики. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2016; 14 (1): 196–206.Михайлова А.С. Анальгетический арсенал клинициста. Фарматека. 2018; (S3): 50–56.Михайлова А.С. Анальгетический арсенал клинициста. Фарматека. 2018; (S3): 50–56.Cawich S.O., Deonarine U., Harding H.E., Dan D., Naraynsingh V. Cannabis and postoperative analgesia. handbook of cannabis and related pathologies. Biology, Pharmacology, Diagnosis, and Treatment. 2017; 450–458. DOI: 10.1016/B978-0-12-800756-3.00052-1.Cawich S.O., Deonarine U., Harding H.E., Dan D., Naraynsingh V. Cannabis and postoperative analgesia. handbook of cannabis and related pathologies. Biology, Pharmacology, Diagnosis, and Treatment. 2017; 450–458. DOI: 10.1016/B978-0-12-800756-3.00052-1.Sysolyatin S.V., Kalashnikov A.I., Malykhin V.V. Reductive debenzelation of 2,4,6,8,10,12 – hexaazaisowurtzitan. International Journal of Energetic Materials and Chemical Propulsion. 2010; 9 (4): 365–375. DOI: 10.1615/IntJEnergeticMaterialsChemProp.Sysolyatin S.V., Kalashnikov A.I., Malykhin V.V. Reductive debenzelation of 2,4,6,8,10,12 – hexaazaisowurtzitan. International Journal of Energetic Materials and Chemical Propulsion. 2010; 9 (4): 365–375. DOI: 10.1615/IntJEnergeticMaterialsChemProp.Krylova S.G., Povet’eva T.N., Zueva E.P., Suslov N.I., Amosova E.N., Razina T.G., Lopatina K.A., Rybalkina O.Yu., Nesterova Yu.V., Afanas’eva O.G., Kiseleva E.A., Sysolyatin S.V., Kulagina D.A., Zhdanov V.V. Analgesic activity of hexaazaisowurtzitane derivatives. Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2019; 166 (4): 461–465. DOI: 10.1007/s10517-019-04372-9.Krylova S.G., Povet’eva T.N., Zueva E.P., Suslov N.I., Amosova E.N., Razina T.G., Lopatina K.A., Rybalkina O.Yu., Nesterova Yu.V., Afanas’eva O.G., Kiseleva E.A., Sysolyatin S.V., Kulagina D.A., Zhdanov V.V. Analgesic activity of hexaazaisowurtzitane derivatives. Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2019; 166 (4): 461–465. DOI: 10.1007/s10517-019-04372-9.Лопатина К.А., Крылова С.Г., Зуева Е.П., Сафонова Е.А., Разина Т.Г., Рыбалкина О.Ю., Поветьева Т.Н., Суслов Н.И., Кулагина Д.А., Минакова М.Ю., Сысолятин С.В. Изучение механизма действия нового анальгетика производного гексаазаизовюрцитана: эффекты медиаторов воспаления. Российский журнал боли. 2018; 58 (4): 68–72. DOI:10.25731/RASP.2018.04.031.Лопатина К.А., Крылова С.Г., Зуева Е.П., Сафонова Е.А., Разина Т.Г., Рыбалкина О.Ю., Поветьева Т.Н., Суслов Н.И., Кулагина Д.А., Минакова М.Ю., Сысолятин С.В. Изучение механизма действия нового анальгетика производного гексаазаизовюрцитана: эффекты медиаторов воспаления. Российский журнал боли. 2018; 58 (4): 68–72. DOI:10.25731/RASP.2018.04.031.McNamara C.R., Mandel-Brehm J., Bautista D.M., Siemens J., Deranian K.L, Zhao M., Hayward N.J., Chong J.A., Julius D., Moran M.M., Fanger C.M. TRPA1 mediates formalin-induced pain. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2007; 104 (33): 13525–13530. DOI: 10.1073/pnas.0705924104.McNamara C.R., Mandel-Brehm J., Bautista D.M., Siemens J., Deranian K.L, Zhao M., Hayward N.J., Chong J.A., Julius D., Moran M.M., Fanger C.M. TRPA1 mediates formalin-induced pain. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2007; 104 (33): 13525–13530. DOI: 10.1073/pnas.0705924104.Tjølsen A., Berge O.G., Hunskaar S. Roslandet J.H., Hole К. The formalin test: an evaluation of the method. Pain. 1992: 51 (1). DOI: 10.1016/0304-3959(92)90003-T.Tjølsen A., Berge O.G., Hunskaar S. Roslandet J.H., Hole К. The formalin test: an evaluation of the method. Pain. 1992: 51 (1). DOI: 10.1016/0304-3959(92)90003-T.Бондаренко Д.А., Дьяченко И.А., Скобцов Д.И., Мурашев А.Н. In vivo модели для изучения анальгетической активности. Биомедицина. 2011; 2: 84– 94.Бондаренко Д.А., Дьяченко И.А., Скобцов Д.И., Мурашев А.Н. In vivo модели для изучения анальгетической активности. Биомедицина. 2011; 2: 84– 94.Миронов А.Н. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. М.: Гриф и К, 2013: 944.Миронов А.Н. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. М.: Гриф и К, 2013: 944.Rice A.S., Cimino-Brown D., Eisenach J.C., Kontinen V.K., Lacroix-Fralish M.L., Machin I.; Preclinical Pain Consortium, Mogil J.S., Stöhr T. Animal models and the prediction of efficacy in clinical trials of analgesic drugs: a critical appraisal and call for uniform reporting standards. Pain. 2008; 139 (2): 243–247. DOI: 10.1016/j.pain.2008.08.017.Rice A.S., Cimino-Brown D., Eisenach J.C., Kontinen V.K., Lacroix-Fralish M.L., Machin I.; Preclinical Pain Consortium, Mogil J.S., Stöhr T. Animal models and the prediction of efficacy in clinical trials of analgesic drugs: a critical appraisal and call for uniform reporting standards. Pain. 2008; 139 (2): 243–247. DOI: 10.1016/j.pain.2008.08.017.Barrot M. Tests and models of nociception and pain in rodents. Neuroscience. 2012; 211: 39–50. DOI: 10.1016/j.neuroscience.2011.12.041.Barrot M. Tests and models of nociception and pain in rodents. Neuroscience. 2012; 211: 39–50. DOI: 10.1016/j.neuroscience.2011.12.041.Lee L.Y., Hsu C.C., Lin Y.J. Lin R.L., Khosravi M. Interaction between TRPA1 and TRPV1: synergy on pulmonary sensory nerves. Pulmonary Pharmacology & Therapeutics. 2015; 35: 87–93. DOI: 10.1016/j.pupt.2015.08.003.Lee L.Y., Hsu C.C., Lin Y.J. Lin R.L., Khosravi M. Interaction between TRPA1 and TRPV1: synergy on pulmonary sensory nerves. Pulmonary Pharmacology & Therapeutics. 2015; 35: 87–93. DOI: 10.1016/j.pupt.2015.08.003.Gaudet R. TRP channels entering the structural era. J. Physiol. 2008; 586 (15): 3565–3575. DOI: 10.1113/jphysiol.2008.155812.Gaudet R. TRP channels entering the structural era. J. Physiol. 2008; 586 (15): 3565–3575. DOI: 10.1113/jphysiol.2008.155812.Full-Spectral multiplexing of bioluminescence resonance energy transfer in three TRPV channels. Biophysical Journal. 2017; 112 (1): 87–98. DOI: 10.1016/j.bpj.2016.11.3197.Full-Spectral multiplexing of bioluminescence resonance energy transfer in three TRPV channels. Biophysical Journal. 2017; 112 (1): 87–98. DOI: 10.1016/j.bpj.2016.11.3197.Weyer-Menkhoff I., Lötsch J. Human pharmacological approaches to TRP-ion-channel-based analgesic drug development. Drug Discovery. 2018; 23 (12): 2003–2012. DOI: 10.1016/j.drudis.2018.06.020.Weyer-Menkhoff I., Lötsch J. Human pharmacological approaches to TRP-ion-channel-based analgesic drug development. Drug Discovery. 2018; 23 (12): 2003–2012. DOI: 10.1016/j.drudis.2018.06.020.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.