ssmuБюллетень сибирской медициныBulletin of Siberian Medicine1682-03631819-3684Siberian State Medical University, the Ministry of Healthcare of the Russian Federation10.20538/1682-0363-2021-1-112-118ssmu-4285Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL PAPERSВлияние злокачественного роста и хронической нейрогенной боли на уровень нейротрофинов в мозге крысEffect of malignant growth and chronic neurogenic pain on neurotrophin levels in rat brainhttps://orcid.org/0000-0003-3618-6890ФранциянцЕ. М.FrantsiyantsE. M.

 д-р биол. наук, профессор, зам. генерального директора по науке, руководитель лаборатории изучения патогенеза злокачественных опухолей

 Россия, 344037, г. Ростов-на-Дону, 14-я линия, 63 

 63, 14 Liniya, Rostov-on-Don, 344037, Russian Federation 

https://orcid.org/0000-0002-2302-8271БандовкинаВ. А.BandovkinaV. A.

 канд. биол. наук, ст. науч. сотрудник, лаборатория изучения патогенеза злокачественных опухолей

 Россия, 344037, г. Ростов-на-Дону, 14-я линия, 63 

 63, 14 Liniya, Rostov-on-Don, 344037, Russian Federation 

https://orcid.org/0000-0002-3972-2452КаплиеваИ. В.KaplievaI. V.

 д-р мед. наук, ст. науч. сотрудник, лаборатория изучения патогенеза злокачественных опухолей

 Россия, 344037, г. Ростов-на-Дону, 14-я линия, 63 

 63, 14 Liniya, Rostov-on-Don, 344037, Russian Federation 

https://orcid.org/0000-0002-3711-8155ЧеряринаН. Д.CheryarinaN. D.

 врач-лаборант, лаборатория изучения патогенеза злокачественных опухолей

 Россия, 344037, г. Ростов-на-Дону, 14-я линия, 63 

 63, 14 Liniya, Rostov-on-Don, 344037, Russian Federation 

https://orcid.org/0000-0002-7395-3086НескубинаИ. В.NeskubinaI. V.

 канд. биол. наук, ст. науч. сотрудник, лаборатория изучения патогенеза злокачественных опухолей

 Россия, 344037, г. Ростов-на-Дону, 14-я линия, 63 

 63, 14 Liniya, Rostov-on-Don, 344037, Russian Federation 

neskubina.irina@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-4318-7587СуриковаЕ. И.SurikovaE. I.

 канд. биол. наук, ст. науч. сотрудник, лаборатория изучения патогенеза злокачественных опухолей

 Россия, 344037, г. Ростов-на-Дону, 14-я линия, 63 

 63, 14 Liniya, Rostov-on-Don, 344037, Russian Federation 

https://orcid.org/0000-0003-0252-4708КотиеваИ. М.KotievaI. M.

 канд. мед. наук, ст. науч. сотрудник, лаборатория изучения патогенеза злокачественных опухолей

 Россия, 344037, г. Ростов-на-Дону, 14-я линия, 63 

 63, 14 Liniya, Rostov-on-Don, 344037, Russian Federation 

https://orcid.org/0000-0002-9749-2747ТрепитакиЛ. К.TrepitakiL. K.

 науч. сотрудник, лаборатория изучения патогенеза злокачественных опухолей 

 Россия, 344037, г. Ростов-на-Дону, 14-я линия, 63 

 63, 14 Liniya, Rostov-on-Don, 344037, Russian Federation 

Ростовский научно-исследовательский онкологический институт (РНИОИ)РоссияRostov Research Institute of Oncology (RRIO)Russian Federation202109042021201112118Copyright © Франциянц Е.М., Бандовкина В.А., Каплиева И.В., Черярина Н.Д., Нескубина И.В., Сурикова Е.И., Котиева И.М., Трепитаки Л.К., 20212021Франциянц Е.М., Бандовкина В.А., Каплиева И.В., Черярина Н.Д., Нескубина И.В., Сурикова Е.И., Котиева И.М., Трепитаки Л.К.Frantsiyants E.M., Bandovkina V.A., Kaplieva I.V., Cheryarina N.D., Neskubina I.V., Surikova E.I., Kotieva I.M., Trepitaki L.K.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://bulletin.ssmu.ru/jour/article/view/4285

 Цель – изучить содержание нейротрофинов в сером и белом веществе головного мозга крыс при росте опухоли, сопряженном с хронической нейрогенной болью (ХНБ).

Материалы и методы

Материалы и методы. Работа выполнена на самцах белых беспородных крыс (n = 74). В основной группе животным моделировали состояние ХНБ (путем двусторонней перевязки седалищных нервов) и через 45 сут перевивали саркому М1 подкожно (n = 11) и в подключичную вену (n = 11). Две группы сравнения (в каждой по n = 13) – ложно оперированные животные с перевивкой саркомы М1 подкожно и внутривенно, но без ХНБ. Контрольные группы – животные с ХНБ и ложно оперированные животные. Забой производили на 21-е сут канцерогенеза. Методом  иммуноферментного анализа в головном мозге определяли содержание нейротрофического фактора мозга (BDNF) (R&D  System, США, Канада), фактора роста нервов (β-NGF), нейротрофина-3, нейротрофина 4/5 (RayBiotech, США).

Результаты

Результаты. Показано, что ХНБ вызывает повышение уровня β-NGF в коре и белом веществе и BDNF только в белом веществе головного мозга крыс. Обнаружено, что хроническая боль стимулирует рост саркомы М1 в случае подкожной и внутривенной перевивки. При этом динамика уровня нейротрофинов в структурах мозга была различна в зависимости от локализации опухолевого роста.

Заключение

Заключение. Полученные результаты свидетельствуют о том, что как при обычном росте опухоли на периферии, так и при росте опухоли на фоне состояния ХНБ изменение  уровня нейротрофинов в мозге экспериментальных животных может быть отражением реакции организма на  хроническую боль и стресс, сопровождающий рост опухоли на периферии. 

 Aim

 Aim. Determination of neurotrophin levels in gray and white matter of the brain in rats with tumor growth associated with chronic neurogenic pain (CNP).

Materials and methods

Materials and methods. The study included white outbred male rats (n = 74). In the main group, the CNP model was created (by bilateral sciatic nerve ligation), and after 45 days, M1 sarcoma was transplanted subcutaneously (n = 11) or into the subclavian vein (n = 11). Two comparison groups (n = 13 each) consisted of sham operated animals with M1 sarcoma transplanted subcutaneously and intravenously, but without CNP. Control groups were animals with CNP and sham operated animals. Rats were euthanized on the  21st day of carcinogenesis. The enzymelinked immunosorbent assay (ELISA)  was used to determine brain levels of brain-derived neurotrophic factor (BDNF) (R&D System, USA & Canada), nerve growth factor (β-NGF),  neurotrophin-3 (NT-3), neurotrophin 4/5 (NT-4) (RayBiotech, USA).

Results

Results. CNP caused an increase in β-NGF levels in the cortex and white matter and BDNF levels only in white matter of the rat brain. Chronic pain stimulated M1 sarcoma growth in both subcutaneous and intravenous transplantation. The dynamics of neurotrophins levels in brain structures  differed depending on the tumor site.

Conclusion

Conclusion. Thus, the results demonstrated that in both normal peripheral tumor growth and in tumor growth against the background of CNP, changes in neurotrophin levels in the brain of experimental animals can reflect the body reaction to chronic pain and stress caused by the peripheral tumor  growth. 

саркома М1хроническая нейрогенная больголовной мозгнейротрофиныфактор роста нервовнейротрофический фактор мозгаM1 sarcomachronic neurogenic painbrainneurotrophinsnerve growth factorbrain-derived neurotrophic factorReferencesЯхно Н.Н., Кукушкин М.Л. Хроническая боль: медико-биологические и социально-экономические аспекты. Вестник РАМН. 2012; (9): 54–58.Яхно Н.Н., Кукушкин М.Л. Хроническая боль: медико-биологические и социально-экономические аспекты. Вестник РАМН. 2012; (9): 54–58.Kuner R. Spinal excitatory mechanisms of pathological pain. Pain. 2015; 156 (Suppl. 1): S11–117. DOI: 10.1097/j.pain.0000000000000118.Kuner R. Spinal excitatory mechanisms of pathological pain. Pain. 2015; 156 (Suppl. 1): S11–117. DOI: 10.1097/j.pain.0000000000000118.Garraway S.M., Huie J.R. Spinal plasticity and behavior: BDNF-induced neuromodulation in uninjured and injured spinal cord. Neural Plast. 2016; 2016: 9857201. DOI: 10.1155/2016/9857201.Garraway S.M., Huie J.R. Spinal plasticity and behavior: BDNF-induced neuromodulation in uninjured and injured spinal cord. Neural Plast. 2016; 2016: 9857201. DOI: 10.1155/2016/9857201.Rocco M.L., Soligo M., Manni L., Aloe L. Nerve Growth Factor: Early Studies and Recent Clinical Trials. Current Neuropharmacology. 2018; 16 (10): 1455–1465. DOI: 10.2174/1570159X16666180412092859.Rocco M.L., Soligo M., Manni L., Aloe L. Nerve Growth Factor: Early Studies and Recent Clinical Trials. Current Neuropharmacology. 2018; 16 (10): 1455–1465. DOI: 10.2174/1570159X16666180412092859.Romero M.I., Rangappa N., Garry M.G., Smith G.M. Functional regeneration of chronically injured sensory afferents into adult spinal cord after neurotrophin gene therapy. J. Neurosci. 2001; 21: 8408–8416. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.21-21-08408.2001.Romero M.I., Rangappa N., Garry M.G., Smith G.M. Functional regeneration of chronically injured sensory afferents into adult spinal cord after neurotrophin gene therapy. J. Neurosci. 2001; 21: 8408–8416. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.21-21-08408.2001.Gu Y.L., Yin L.W., Zhang Z., Liu J., Liu S.J., Zhang L.F., Wang T.H. Neurotrophin expression in neural stem cells grafted acutely to transected spinal cord of adult rats linked to functional improvement. Cell. Mol. Neurobiol. 2012; 32 (7): 1089–1097. DOI: 10.1007/s10571-012-9832-4.Gu Y.L., Yin L.W., Zhang Z., Liu J., Liu S.J., Zhang L.F., Wang T.H. Neurotrophin expression in neural stem cells grafted acutely to transected spinal cord of adult rats linked to functional improvement. Cell. Mol. Neurobiol. 2012; 32 (7): 1089–1097. DOI: 10.1007/s10571-012-9832-4.Sahenk Z., Nagaraja H.N., McCracken B.S., King W.M., Freimer M.L., Cedarbaum J.M., Mendell J.R. NT-3 promotes nerve regeneration and sensory improvement in CMT1A mouse models and in patients. Neurology. 2005; 65 (5): 681–689. DOI: 10.1212/01.WNL.0000171978.70849.c5.Sahenk Z., Nagaraja H.N., McCracken B.S., King W.M., Freimer M.L., Cedarbaum J.M., Mendell J.R. NT-3 promotes nerve regeneration and sensory improvement in CMT1A mouse models and in patients. Neurology. 2005; 65 (5): 681–689. DOI: 10.1212/01.WNL.0000171978.70849.c5.Meldolesi J. Neurotrophin Trk receptors: New targets for cancer therapy. Rev. Physiol. Biochem. Pharmacol. 2018; 174: 67–79. DOI: 10.1007/112_2017_6.Meldolesi J. Neurotrophin Trk receptors: New targets for cancer therapy. Rev. Physiol. Biochem. Pharmacol. 2018; 174: 67–79. DOI: 10.1007/112_2017_6.Кит О.И., Котиева И.М., Франциянц Е.М., Каплиева И.В., Трепитаки Л.К., Бандовкина В.А., Черярина Н.Д., Погорелова Ю.А., Бликян М.В. Нейромедиаторные системы головного мозга самок мышей в динамике роста злокачественной меланомы, воспроизведенной на фоне хронической боли. Патогенез. 2017; 15 (4): 49–55. DOI: 10.25557/GM.2018.4.9749.Кит О.И., Котиева И.М., Франциянц Е.М., Каплиева И.В., Трепитаки Л.К., Бандовкина В.А., Черярина Н.Д., Погорелова Ю.А., Бликян М.В. Нейромедиаторные системы головного мозга самок мышей в динамике роста злокачественной меланомы, воспроизведенной на фоне хронической боли. Патогенез. 2017; 15 (4): 49–55. DOI: 10.25557/GM.2018.4.9749.Кит О.И., Франциянц Е.М., Каплиева И.В., Трепитаки Л.К., Котиева И.М., Шалашная Е.В., Ишонина О.Г. Способ стимуляции хронической болью злокачественного роста в легких крыс. Патент РФ № 2676641 от 05.04.2018.Кит О.И., Франциянц Е.М., Каплиева И.В., Трепитаки Л.К., Котиева И.М., Шалашная Е.В., Ишонина О.Г. Способ стимуляции хронической болью злокачественного роста в легких крыс. Патент РФ № 2676641 от 05.04.2018.Watson J.J., Allen S.J., Dawbarn D. Targeting nerve growth factor in pain: what is the therapeutic potential? BioDrugs. 2008; 22 (6): 349–359. DOI: 10.2165/0063030-200822060-00002.Watson J.J., Allen S.J., Dawbarn D. Targeting nerve growth factor in pain: what is the therapeutic potential? BioDrugs. 2008; 22 (6): 349–359. DOI: 10.2165/0063030-200822060-00002.Sainoh T., Sakuma Y., Miyagi M., Orita S., Yamauchi K., Inoue G., Kamoda H., Ishikawa T., Suzuki M., Kubota G., Oikawa Y., Inage K., Sato J., Nakamura J., Aoki Y., Takaso M., Toyone T., Takahashi K., Ohtori S. Efficacy of anti-nerve growth factor therapy for discogenic neck pain in rats. Spine. 2014; 39 (13): E757–E762. DOI: 10.1097/BRS.0000000000000340.Sainoh T., Sakuma Y., Miyagi M., Orita S., Yamauchi K., Inoue G., Kamoda H., Ishikawa T., Suzuki M., Kubota G., Oikawa Y., Inage K., Sato J., Nakamura J., Aoki Y., Takaso M., Toyone T., Takahashi K., Ohtori S. Efficacy of anti-nerve growth factor therapy for discogenic neck pain in rats. Spine. 2014; 39 (13): E757–E762. DOI: 10.1097/BRS.0000000000000340.Thibault K., Lin W.K., Rancillac A., Fan M., Snollaerts T., Sordoillet V., Hamon M., Smith G.M., Lenkei Z., Pezet S. BDNF-dependent plasticity induced by peripheral inflammation in the primary sensory and the cingulate cortex triggers cold allodynia and reveals a major role for endogenous BDNF as a tuner of the affective aspect of pain. J. Neurosci. 2014; 34 (44): 14739–14751. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.0860-14.2014.Thibault K., Lin W.K., Rancillac A., Fan M., Snollaerts T., Sordoillet V., Hamon M., Smith G.M., Lenkei Z., Pezet S. BDNF-dependent plasticity induced by peripheral inflammation in the primary sensory and the cingulate cortex triggers cold allodynia and reveals a major role for endogenous BDNF as a tuner of the affective aspect of pain. J. Neurosci. 2014; 34 (44): 14739–14751. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.0860-14.2014.Miyagi M., Ishikawa T., Kamoda H., Suzuki M., Inoue G., Sakuma Y., Oikawa Y., Uchida K., Suzuki T., Takahashi K., Takaso M., Ohtori S. The efficacy of nerve growth factor antibody in a mouse model of neuropathic cancer pain. Experimental Animals. 2016; 65 (4): 337– 343. DOI: 10.1538/expanim.16-0014.Miyagi M., Ishikawa T., Kamoda H., Suzuki M., Inoue G., Sakuma Y., Oikawa Y., Uchida K., Suzuki T., Takahashi K., Takaso M., Ohtori S. The efficacy of nerve growth factor antibody in a mouse model of neuropathic cancer pain. Experimental Animals. 2016; 65 (4): 337– 343. DOI: 10.1538/expanim.16-0014.Manners M.T., Tian Y., Zhou Z., Ajit S.K. MicroRNAs downregulated in neuropathic pain regulate MeCP2 and BDNF related to pain sensitivity. FEBS Open Biol. 2015; 5: 733–740. DOI: 10.1016/j.fob.2015.08.010.Manners M.T., Tian Y., Zhou Z., Ajit S.K. MicroRNAs downregulated in neuropathic pain regulate MeCP2 and BDNF related to pain sensitivity. FEBS Open Biol. 2015; 5: 733–740. DOI: 10.1016/j.fob.2015.08.010.Donnerer J., Liebmann I. Upregulation of BDNF and Interleukin-1ss in rat spinal cord following noxious hind paw stimulation. Neurosci. Lett. 2018; 665: 152–155. DOI: 10.1016/j.neulet.2017.12.008.Donnerer J., Liebmann I. Upregulation of BDNF and Interleukin-1ss in rat spinal cord following noxious hind paw stimulation. Neurosci. Lett. 2018; 665: 152–155. DOI: 10.1016/j.neulet.2017.12.008.Zaletel I., Filipovic D., Puskas N. Hippocampal BDNF in physiological conditions and social isolation. Rev. Neurosci. 2017; 28 (6): 675–692. DOI: 10.1515/revneuro-2016-0072.Zaletel I., Filipovic D., Puskas N. Hippocampal BDNF in physiological conditions and social isolation. Rev. Neurosci. 2017; 28 (6): 675–692. DOI: 10.1515/revneuro-2016-0072.Murinova J., Hlavacova N., Chmelova M., Riecansky I. The evidence for altered BDNF expression in the brain of rats reared or housed in social isolation: a systematic review. Front. Behav. Neurosci. 2017; 11: 101. DOI: 10.3389/fnbeh.2017.00101.Murinova J., Hlavacova N., Chmelova M., Riecansky I. The evidence for altered BDNF expression in the brain of rats reared or housed in social isolation: a systematic review. Front. Behav. Neurosci. 2017; 11: 101. DOI: 10.3389/fnbeh.2017.00101.Seminowicz D.A., Moayedi M. The dorsolateral prefrontal cortex in acute and chronic pain. J. Pain. 2017; 18 (9): 1027–1035. DOI: 10.1016/j.jpain.2017.03.008.Seminowicz D.A., Moayedi M. The dorsolateral prefrontal cortex in acute and chronic pain. J. Pain. 2017; 18 (9): 1027–1035. DOI: 10.1016/j.jpain.2017.03.008.Banerjee R., Ghosh A., Ghosh B., Bhattacharyya S., Mondal A. Decreased mRNA and protein expression of BDNF, NGF, and their receptors in the hippocampus from suicide: an analysis in human postmortem brain. Clin. Med. Insights Pathol. 2013; 6: 1–11. DOI: 10.4137/CMPath.S12530.Banerjee R., Ghosh A., Ghosh B., Bhattacharyya S., Mondal A. Decreased mRNA and protein expression of BDNF, NGF, and their receptors in the hippocampus from suicide: an analysis in human postmortem brain. Clin. Med. Insights Pathol. 2013; 6: 1–11. DOI: 10.4137/CMPath.S12530.Wang W., Chen J., Guo X. The role of nerve growth factor and its receptors in tumorigenesis and cancer pain. Biosci. Trends. 2014; 8 (2): 68–74. DOI: 10.5582/bst.8.68.Wang W., Chen J., Guo X. The role of nerve growth factor and its receptors in tumorigenesis and cancer pain. Biosci. Trends. 2014; 8 (2): 68–74. DOI: 10.5582/bst.8.68.Sosanya N.M., Garza T.H., Stacey W., Crimmins S.L., Christy R.J., Cheppudira B.P. Involvement of brain-derived neurotrophic factor (BDNF) in chronic intermittent stress- induced enhanced mechanical allodynia in a rat model of burn pain. BMC Neuroscience. 2019; 20 (1): 17. DOI: 10.1186/s12868-019-0500-1.Sosanya N.M., Garza T.H., Stacey W., Crimmins S.L., Christy R.J., Cheppudira B.P. Involvement of brain-derived neurotrophic factor (BDNF) in chronic intermittent stress- induced enhanced mechanical allodynia in a rat model of burn pain. BMC Neuroscience. 2019; 20 (1): 17. DOI: 10.1186/s12868-019-0500-1.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.