ssmuБюллетень сибирской медициныBulletin of Siberian Medicine1682-03631819-3684Siberian State Medical University, the Ministry of Healthcare of the Russian Federation10.20538/1682-0363-2021-2-29-35ssmu-4374Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL PAPERSРоль свободнорадикального окисления в почках в нефропротекторном действии блокатора минералокортикоидных рецепторов эплеренона при экспериментальном сахарном диабетеThe role of free radical oxidation in the kidneys in the nephroprotective action of eplerenone, a mineralocorticoid receptor antagonist, in experimental diabetes mellitushttps://orcid.org/0000-0003-4884-220XЖариковА. Ю.ZharikovA. Yu.

 д-р биол. наук, доцент, зав. кафедрой фармакологии; ст. науч. сотрудник, лаборатория физиологии и патологии гемостаза и гемодинамики

Россия, 656038, г. Барнаул, пр. Ленина, 40

Россия, 630117, г. Новосибирск, ул. Тимакова, 4

40, Lenina Av., Barnaul, 656038, Russian Federation 

4, Timakova Str., Novosibirsk, 630117, Russian Federation

zharikov_a_y@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-6405-701XФилиноваС. О.FilinovaS. O.

 преподаватель, кафедра фармакологии

Россия, 656038, г. Барнаул, пр. Ленина, 40

 40, Lenina Av., Barnaul, 656038, Russian Federation 

https://orcid.org/0000-0001-7299-4516МазкоО. Н.MazkoO. N.

 канд. биол. наук, доцент, кафедра фармакологии

Россия, 656038, г. Барнаул, пр. Ленина, 40

 40, Lenina Av., Barnaul, 656038, Russian Federation 

https://orcid.org/0000-0001-7771-9468МакароваО. Г.MakarovaO. G.

 канд. фармацевт. наук, доцент, кафедра фармакологии

Россия, 656038, г. Барнаул, пр. Ленина, 40

 40, Lenina Av., Barnaul, 656038, Russian Federation 

https://orcid.org/0000-0001-9097-6733БобровИ. П.BobrovI. P.

 д-р мед. наук, ст. науч. сотрудник, морфологическая лаборатория, Центр медико-биологических исследований

Россия, 656038, г. Барнаул, пр. Ленина, 40

 40, Lenina Av., Barnaul, 656038, Russian Federation 

https://orcid.org/0000-0003-4689-7207БрюхановВ. М.BryukhanovV. M.

 д-р мед. наук, профессор, кафедра фармакологии

Россия, 656038, г. Барнаул, пр. Ленина, 40

 40, Lenina Av., Barnaul, 656038, Russian Federation 

Алтайский государственный медицинский университет (АГМУ); Научно-исследовательский институт физиологии и фундаментальной медицины (НИИФФМ)РоссияAltai State Medical University (ASMU); Research Institute of Physiology and Basic Medicine (PhBMRI)Russian FederationАлтайский государственный медицинский университет (АГМУ)РоссияAltai State Medical University (ASMU)Russian Federation2021130720212022935Copyright © Жариков А.Ю., Филинова С.О., Мазко О.Н., Макарова О.Г., Бобров И.П., Брюханов В.М., 20212021Жариков А.Ю., Филинова С.О., Мазко О.Н., Макарова О.Г., Бобров И.П., Брюханов В.М.Zharikov A.Y., Filinova S.O., Mazko O.N., Makarova O.G., Bobrov I.P., Bryukhanov V.M.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://bulletin.ssmu.ru/jour/article/view/4374 Цель

 Цель. Изучить влияние эплеренона на активность свободнорадикального окисления и функции почек крыс при экспериментальном сахарном диабете, вызванном  стрептозотоцином.

Материалы и методы

Материалы и методы. Эксперименты проведены на 36  самцах крыс линии Вистар. Сахарный диабет моделировали  однократным внутрибрюшинным введением  стрептозотоцина в дозе 65 мг/кг. Эплеренон вводили в  желудок в дозе 50 мг/кг.

Результаты

Результаты. Установлено, что эплеренон при  экспериментальной диабетической нефропатии (ДН)  существенно ослабляет протеинурию: количество белка в  моче становится меньше в 4 раза, чем при нелеченой ДН (p  < 0,001). В почках под влиянием терапии эплереноном  нормализуются структура и функции почечных клубочков, в том числе восстанавливается количество подоцитов,  уменьшенное при модели ДН на 37,8%. Активность свободнорадикального окисления (СРО) в почках крыс, получавших эплеренон, усиливается: увеличивается концентрация тиобарбитуратреактивных продуктов в 1,5 раза (p = 0,009) и изменяется по сравнению с показателями контроля активность антиоксидантных ферментов –  супероксиддисмутазы (снижается в 2,4 раза, p = 0,002),  каталазы (увеличивается в 1,8, р < 0,001) и глутатионпероксидазы (увеличивается в 1,5 раза, р < 0,001).

Заключение

Заключение. При экспериментальной ДН, вызванной у  крыс введением стрептозотоцина, эплеренон оказывает  нефропротекторное действие, но усиливает оксидативный  стресс в почках. Усиление СРО могло быть обусловлено негеномным мембранным действием альдостерона,  компенсаторно накапливающегося в условиях длительной блокады минералокортикоидных рецепторов (МКР).  Нефропротекторное действие эплеренона можно связать с ослаблением геномных эффектов альдостерона,  реализуемых при участии МКР. 

 Aim

 Aim. To study the effect of eplerenone on the activity of free radical oxidation and renal function in rats with experimental diabetes mellitus induced by streptozotocin.

Materials and methods

Materials and methods. Experiments were carried out on 36 male Wistar rats. Diabetes mellitus (DM) was simulated by a single intraperitoneal injection of streptozotocin at a dose of 65 mg/kg. Eplerenone was injected into the stomach at a dose of 50 mg/kg.

Results

Results. It was found that eplerenone in experimental diabetic nephropathy (DN) significantly attenuated proteinuria: the concentration of protein in the urine became 4 times lower than in untreated DN (p < 0.001). In the kidneys, eplerenone therapy normalized the structure and function of renal glomeruli and restored the podocyte number, which was reduced by 37.8% in the DN model. Free radical oxidation (FRO) in the kidneys of rats treated with eplerenone increased – the concentration of thiobarbituric acid reactive substances rose by 1.5 times (p = 0.009), and changes in the activity of antioxidant enzymes, such as superoxide dismutase (a decrease by 2.4 times, p = 0.002), catalase (an increase by 1.8 times, р < 0,001), and glutathione peroxidase (an increase by 1.5 times, р < 0.001) were observed, as opposed to the values in the controls.

Conclusion

Conclusion. In streptozotocin-induced experimental diabetic nephropathy in rats, eplerenone had a nephroprotective effect, but increased oxidative stress in the kidneys. The increase in FRO could be determined by the nongenomic effect of aldosterone, which accumulates under conditions of prolonged mineralocorticoid receptor (MR) blockade. The nephroprotective effect of eplerenone can be associated with the weakening of the genomic effects of aldosterone, realized with the participation of MR. 

эплереноннефропротекторное действиесвободнорадикальное окислениеэкспериментальная диабетическая нефропатияeplerenonefree radical oxidationdiabetes mellitusdiabetic nephropathyReferencesSagoo M.K., Gnudi L. Diabetic nephropathy: Is there a role for oxidative stress? Free Radic. Biol. Med. 2018; 116: 50–63. DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2017.12.040.Sagoo M.K., Gnudi L. Diabetic nephropathy: Is there a role for oxidative stress? Free Radic. Biol. Med. 2018; 116: 50–63. DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2017.12.040.Bhatti A.B., Usman M. Drug targets for oxidative podocyte injury in diabetic nephropathy. Cureus. 2015; 7 (12): e393. DOI: 10.7759/cureus.393.Bhatti A.B., Usman M. Drug targets for oxidative podocyte injury in diabetic nephropathy. Cureus. 2015; 7 (12): e393. DOI: 10.7759/cureus.393.Sharma K. Mitochondrial dysfunction in the diabetic kidney. Adv. Exp. Med. Biol. 2017; 982: 553–562. DOI: 10.1007/978-3-319-55330-6_28.Sharma K. Mitochondrial dysfunction in the diabetic kidney. Adv. Exp. Med. Biol. 2017; 982: 553–562. DOI: 10.1007/978-3-319-55330-6_28.Ahn J.H., Hong H.C., Cho M.J., Kim Y.J., Choi H.Y., Eun C.R., Yang S.J., Yoo H.J., Kim H.Y., Seo J.A., Kim S.G., Choi K.M., Baik S.H., Choi D.S., Kim N.H. Effect of eplerenone, a selective aldosterone blocker, on the development of diabetic nephropathy in type 2 diabetic rats. Diabetes Metab. J. 2012; 36 (2): 128–135. DOI: 10.4093/dmj.2012.36.2.128.Ahn J.H., Hong H.C., Cho M.J., Kim Y.J., Choi H.Y., Eun C.R., Yang S.J., Yoo H.J., Kim H.Y., Seo J.A., Kim S.G., Choi K.M., Baik S.H., Choi D.S., Kim N.H. Effect of eplerenone, a selective aldosterone blocker, on the development of diabetic nephropathy in type 2 diabetic rats. Diabetes Metab. J. 2012; 36 (2): 128–135. DOI: 10.4093/dmj.2012.36.2.128.Спасов А.А., Воронкова М.П., Снигур Г.Л., Чепляева Н.И., Чепурнова М.В. Экспериментальная модель сахарного диабета типа 2. Биомедицина. 2011; (3): 12–18.Спасов А.А., Воронкова М.П., Снигур Г.Л., Чепляева Н.И., Чепурнова М.В. Экспериментальная модель сахарного диабета типа 2. Биомедицина. 2011; (3): 12–18.Филинова С.О., Жариков А.Ю., Бобров И.П., Мазко О.Н., Макарова О.Г. Патоморфологическая картина диабетической нефропатии при экспериментальном сахарном диабете. Казанский медицинский журнал. 2019; 100 (1): 147–152. DOI: 10.17816/KMJ2019-147.Филинова С.О., Жариков А.Ю., Бобров И.П., Мазко О.Н., Макарова О.Г. Патоморфологическая картина диабетической нефропатии при экспериментальном сахарном диабете. Казанский медицинский журнал. 2019; 100 (1): 147–152. DOI: 10.17816/KMJ2019-147.Брюханов В.М., Зверев Я.Ф., Лампатов В.В. Жариков А.Ю., Талалаева О.С. Методы доклинического (экспериментального) исследования влияния лекарственных средств на функцию почек. Новосибирск: Гео, 2013: 84.Брюханов В.М., Зверев Я.Ф., Лампатов В.В. Жариков А.Ю., Талалаева О.С. Методы доклинического (экспериментального) исследования влияния лекарственных средств на функцию почек. Новосибирск: Гео, 2013: 84.Хафизьянова Р.Х., Бурыкин И.М., Алеева Г.Н. Математическая статистика в экспериментальной и клинической фармакологии. Казань: Медицина, 2006: 374.Хафизьянова Р.Х., Бурыкин И.М., Алеева Г.Н. Математическая статистика в экспериментальной и клинической фармакологии. Казань: Медицина, 2006: 374.Филинова С.О., Жариков А.Ю., Мазко О.Н., Макарова О.Г., Баландович Б.А. Показатели прооксидантного и антиоксидантного статусов в почках крыс при экспериментальном сахарном диабете. Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 2020; 64 (1): 124–127. DOI: 10.25557/0031-2991.2020.01.124-127.Филинова С.О., Жариков А.Ю., Мазко О.Н., Макарова О.Г., Баландович Б.А. Показатели прооксидантного и антиоксидантного статусов в почках крыс при экспериментальном сахарном диабете. Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 2020; 64 (1): 124–127. DOI: 10.25557/0031-2991.2020.01.124-127.Gupta G., Dahiya R., Singh Y., Mishra A., Verma A., Gothwal S.K., Aljabali A., Dureja H., Prasher P., Negi P., Kapoor D.N., Goyal R., Tambuwala M.M., Chellappan D.K., Dua K. Monotherapy of RAAS blockers and mobilization of aldosterone: A mechanistic perspective study in kidney disease. Chemico-Biological Interactions. 2020; 317: 108975. DOI: 10.1016/j.cbi.2020.108975.Gupta G., Dahiya R., Singh Y., Mishra A., Verma A., Gothwal S.K., Aljabali A., Dureja H., Prasher P., Negi P., Kapoor D.N., Goyal R., Tambuwala M.M., Chellappan D.K., Dua K. Monotherapy of RAAS blockers and mobilization of aldosterone: A mechanistic perspective study in kidney disease. Chemico-Biological Interactions. 2020; 317: 108975. DOI: 10.1016/j.cbi.2020.108975.Mihailidou A.S., Tzakos A.G., Ashton A.W. Non-genomic effects of aldosterone. Vitam. Horm. 2019; 109: 133–149. DOI: 10.1016/bs.vh.2018.12.001.Mihailidou A.S., Tzakos A.G., Ashton A.W. Non-genomic effects of aldosterone. Vitam. Horm. 2019; 109: 133–149. DOI: 10.1016/bs.vh.2018.12.001.Eiam-Ong S., Chaipipat M., Manotham K., Eiam-Ong S. Aldosterone rapidly activates p-PKC delta and GPR30 but suppresses p-PKC epsilon protein levels in rat kidney. Endocr. Regul. 2019; 53 (3): 154–164. DOI: 10.2478/enr-2019-0016.Eiam-Ong S., Chaipipat M., Manotham K., Eiam-Ong S. Aldosterone rapidly activates p-PKC delta and GPR30 but suppresses p-PKC epsilon protein levels in rat kidney. Endocr. Regul. 2019; 53 (3): 154–164. DOI: 10.2478/enr-2019-0016.Podgórski P., Konieczny A., Lis Ł., Witkiewicz W., Hruby Z. Glomerular podocytes in diabetic renal disease. Adv. Clin. Exp. Med. 2019; 28 (12): 1711–1715. DOI: 10.17219/acem/104534.Podgórski P., Konieczny A., Lis Ł., Witkiewicz W., Hruby Z. Glomerular podocytes in diabetic renal disease. Adv. Clin. Exp. Med. 2019; 28 (12): 1711–1715. DOI: 10.17219/acem/104534.Bai M., Chen Y., Zhao M., Zhang Y., He J.C., Huang S., Jia Z., Zhang A. NLRP3 inflammasome activation contributes to aldosterone-induced podocyte injury. Am. J. Physiol. Renal. Physiol. 2017; 312 (4): F556–F564. DOI: 10.1152/ajprenal.00332.2016.Bai M., Chen Y., Zhao M., Zhang Y., He J.C., Huang S., Jia Z., Zhang A. NLRP3 inflammasome activation contributes to aldosterone-induced podocyte injury. Am. J. Physiol. Renal. Physiol. 2017; 312 (4): F556–F564. DOI: 10.1152/ajprenal.00332.2016.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.