ssmuБюллетень сибирской медициныBulletin of Siberian Medicine1682-03631819-3684Siberian State Medical University, the Ministry of Healthcare of the Russian Federation10.20538/1682-0363-2021-2-233-238ssmu-4402Research ArticleСЛУЧАЙ ИЗ КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКИCLINICAL CASESРедкий случай метастатической нейроэндокринной опухоли поджелудочной железыA rare case of a metastatic neuroendocrine tumor of the pancreashttps://orcid.org/0000-0003-3061-6108КитО. И.KitO. I.

 д-р мед. наук, профессор, чл.-корр. РАН, генеральный директор 

 Россия, 344037, г. Ростов-на-Дону, ул. 14-я линия, 63 

63, 14 Liniya Str., Rostov-on-Don, 344037, Russian Federation

ТрифановВ. С.TrifanovV. S.

 канд. мед. наук, врач-хирург, отделение абдоминальной онкологии № 1, вед. науч. сотрудник 

 Россия, 344037, г. Ростов-на-Дону, ул. 14-я линия, 63 

63, 14 Liniya Str., Rostov-on-Don, 344037, Russian Federation

trifan1975@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0001-6358-7361ТимошкинаН. Н.TimoshkinaN. N.

 канд. биол. наук, зав. лабораторией молекулярной онкологии

 Россия, 344037, г. Ростов-на-Дону, ул. 14-я линия, 63 

63, 14 Liniya Str., Rostov-on-Don, 344037, Russian Federation

https://orcid.org/0000-0001-9749-709XКолесниковЕ. Н.KolesnikovE. N.

 канд. мед. наук, зав. отделением абдоминальной онкологии № 1

 Россия, 344037, г. Ростов-на-Дону, ул. 14-я линия, 63 

63, 14 Liniya Str., Rostov-on-Don, 344037, Russian Federation

ГвалдинД. Ю.GvaldinD. Y.

 канд. биол. наук, науч. сотрудник, лаборатория молекулярной онкологии 

 Россия, 344037, г. Ростов-на-Дону, ул. 14-я линия, 63 

63, 14 Liniya Str., Rostov-on-Don, 344037, Russian Federation

https://orcid.org/0000-0003-0889-2720КарнауховН. С.KarnaukhovN. S.

 канд. мед. наук, зав. патологоанатомическим отделением

 Россия, 344037, г. Ростов-на-Дону, ул. 14-я линия, 63 

63, 14 Liniya Str., Rostov-on-Don, 344037, Russian Federation

https://orcid.org/0000-0002-8942-3733КутилинД. С.KutilinD. S.

 канд. биол. наук, ст. науч. сотрудник, лаборатория молекулярной онкологии

 Россия, 344037, г. Ростов-на-Дону, ул. 14-я линия, 63 

63, 14 Liniya Str., Rostov-on-Don, 344037, Russian Federation

МещеряковаМ. Ю.MeshcheryakovaM. Y.

 студентка 

Россия, 344037, г. Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский, 29

29, Nahichevanskiy Str., Rostov-On-Don, 344037, Russian Federation

Национальный медицинский исследовательский центр (НМИЦ) онкологииРоссияNational Medical Research Center for Oncology (NMRCO)Russian FederationРостовский государственный медицинский университет (РостГМУ)РоссияRostov State Medical UniversityRussian Federation202118072021202233238Copyright © Кит О.И., Трифанов В.С., Тимошкина Н.Н., Колесников Е.Н., Гвалдин Д.Ю., Карнаухов Н.С., Кутилин Д.С., Мещерякова М.Ю., 20212021Кит О.И., Трифанов В.С., Тимошкина Н.Н., Колесников Е.Н., Гвалдин Д.Ю., Карнаухов Н.С., Кутилин Д.С., Мещерякова М.Ю.Kit O.I., Trifanov V.S., Timoshkina N.N., Kolesnikov E.N., Gvaldin D.Y., Karnaukhov N.S., Kutilin D.S., Meshcheryakova M.Y.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://bulletin.ssmu.ru/jour/article/view/4402 Цель

 Цель. Изучение редкого спорадического случая метастатической гастриномы, ассоциированной с мутациями в генах MEN1 и TSC2, у мужчины 25 лет.

Материалы и методы

Материалы и методы. Был проведен ретроспективный анализ истории болезни пациента 25 лет с наличием спорадической гастриномы с высоко агрессивным клиническим течением и высоким метастатическим потенциалом. Секвенирование ДНК, экстрагированной из  операционного биоптата опухоли, проводили на секвенаторе Illumina NextSeq 550 (Illumina Inc., США) со  средним покрытием не менее 100× с применением таргетной панели AmpliSeq Comprehensive Cancer Panel for  Illumina для исследования экзонных регионов 409 генов, мутации в которых ассоциированы с онкопатологией.

Результаты

Результаты. Представлен результат комплексной  диагностики и успешного лечения метастатической гастриномы с применением современных  локорегиональных методов лечения и препаратов из  группы аналогов соматостатина. С помощью секвенирования нового поколения и секвенирования по Сэнгеру в экстрагированной ДНК были выделены спорадические мутации в генах MEN1 и TSC2 с выраженным клиническим значением.

Заключение

Заключение. Идентифицированные мутации, являясь  драйверами опухолевого процесса, очевидно, определили  нетипичное развитие представленного клинического случая  – спорадического синдрома Золлингера – Эллисона. Полная морфологическая и иммуногистохимическая  верификация нейроэндокринной опухоли до начала лечения определила его успешную тактику, включавшую  применение аналогов соматостатина в адъювантном и неоадьювантном режимах в сочетании с  химиоэмболизацией печеночных метастазов. 

 Aim

 Aim. To study a rare sporadic case of metastatic gastrinoma associated with mutations in the MEN1 and TSC2 genes in a 25-year-old male.

Materials and methods

Materials and methods. A retrospective analysis of the history of a 25-year-old patient with sporadic gastrinoma with a highly aggressive clinical course and high metastatic potential was performed. Sequencing of the DNA  extracted from the surgical tumor biopsy was performed on the Illumina  NextSeq 550 sequencer (Illumina Inc., USA) with the mean coverage of at least 100× using the AmpliSeq target panel for Illumina Comprehensive Cancer Panel for studying exons of 409 genes, mutations in which are associated with oncopathology.

Results

Results. The article presents the results of complex diagnosis and treatment of metastatic gastrinoma using modern locoregional therapy and drugs from the group of somatostatin analogues. Using next generation sequencing and Sanger sequencing, sporadic mutations in the MEN1 and TSC2 genes with pronounced clinical significance were identified in the extracted DNA.

Conclusion

Conclusion. The identified mutations, being the drivers of the tumor process, apparently determined the atypical development of the presented clinical case – the sporadic Zollinger – Ellison syndrome. Complete morphological and immunohistochemical validation of the neuroendocrine tumor before treatment determined a successful treatment strategy, including the use of somatostatin analogues in adjuvant and neoadjuvant therapies in combination with chemoembolization of hepatic metastases. 

нейроэндокринная опухольсиндром Золлингера – Эллисонасеквенирование нового поколенияметастазыneuroendocrine tumorZollinger – Ellison syndromenext generation sequencingmetastasesReferencesEllison E.C., Johnson J.A. The Zollinger – Ellison syndrome: A comprehensive review of historical, scientific, and clinical considerations. Curr. Probl. Surg. 2009; 46 (1): 13–106. DOI: 10.1067/j.cpsurg.2008.09.001.Ellison E.C., Johnson J.A. The Zollinger – Ellison syndrome: A comprehensive review of historical, scientific, and clinical considerations. Curr. Probl. Surg. 2009; 46 (1): 13–106. DOI: 10.1067/j.cpsurg.2008.09.001.Shao Q., Zhao B., Dong L., Cao H., Wang H. Surgical management of Zollinger – Ellison syndrome: Classical considerations and current controversies. World J. Gastroenterol. 2019; 25 (32): 4673–4681. DOI: 10.3748/wjg.v25.i32.4673.Shao Q., Zhao B., Dong L., Cao H., Wang H. Surgical management of Zollinger – Ellison syndrome: Classical considerations and current controversies. World J. Gastroenterol. 2019; 25 (32): 4673–4681. DOI: 10.3748/wjg.v25.i32.4673.Ito T., Cadiot G., Jensen R.T. Diagnosis of Zollinger – Ellison syndrome: Increasingly difficult. World J. Gastroenterol. 2012; 18 (39): 5495–5503. DOI: 10.3748/wjg.v18.i39.5495.Ito T., Cadiot G., Jensen R.T. Diagnosis of Zollinger – Ellison syndrome: Increasingly difficult. World J. Gastroenterol. 2012; 18 (39): 5495–5503. DOI: 10.3748/wjg.v18.i39.5495.Stevenson M., Lines K.E., Thakker R.V. Molecular Genetic Studies of Pancreatic Neuroendocrine Tumors: New Therapeutic Approaches. Endocrinol. Metab. Clin. N. Am. 2018; 47 (3): 525–548. DOI: 10.1016/j.ecl.2018.04.007.Stevenson M., Lines K.E., Thakker R.V. Molecular Genetic Studies of Pancreatic Neuroendocrine Tumors: New Therapeutic Approaches. Endocrinol. Metab. Clin. N. Am. 2018; 47 (3): 525–548. DOI: 10.1016/j.ecl.2018.04.007.Albers M.B., Manoharan J., Bartsch D.K. Contemporary surgical management of the Zollinger – Ellison syndrome in multiple endocrine neoplasia type 1. Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. 2019; 33 (5): 101–318. DOI: 10.1016/j.beem.2019.101318.Albers M.B., Manoharan J., Bartsch D.K. Contemporary surgical management of the Zollinger – Ellison syndrome in multiple endocrine neoplasia type 1. Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. 2019; 33 (5): 101–318. DOI: 10.1016/j.beem.2019.101318.Norton J.A., Foster D.S., Ito T., Jensen R.T. Gastrinomas. Medical or surgical treatment. Endocrinol. Metab. Clin. N. Am. 2018; 47 (3): 577–601. DOI: 10.1016/j.ecl.2018.04.009.Norton J.A., Foster D.S., Ito T., Jensen R.T. Gastrinomas. Medical or surgical treatment. Endocrinol. Metab. Clin. N. Am. 2018; 47 (3): 577–601. DOI: 10.1016/j.ecl.2018.04.009.Schwarzkopf G., Pfisterer J. Metastasizing gastrinoma and tuberous sclerosis complex. Association or coincidence? Zentralbl. Pathol. 1994; 139 (6): 477–481.Schwarzkopf G., Pfisterer J. Metastasizing gastrinoma and tuberous sclerosis complex. Association or coincidence? Zentralbl. Pathol. 1994; 139 (6): 477–481.Li M.M., Datto M., Duncavage E.J., Kulkarni S., Lindeman N.I., Roy S., Tsimberidou A.M., Vnencak-Jones C.L., Wolff D.J., Younes A., Nikiforova M.N. Standards and guidelines for the interpretation and reporting of sequence variants in cancer: A Joint Consensus Recommendation of the Association for Molecular Pathology, American Society of Clinical Oncology, and College of American Pathologists. J. Mol. Diagn. 2017; 19 (1): 4–23. DOI: 10.1016/j.jmoldx.2016.10.002.Li M.M., Datto M., Duncavage E.J., Kulkarni S., Lindeman N.I., Roy S., Tsimberidou A.M., Vnencak-Jones C.L., Wolff D.J., Younes A., Nikiforova M.N. Standards and guidelines for the interpretation and reporting of sequence variants in cancer: A Joint Consensus Recommendation of the Association for Molecular Pathology, American Society of Clinical Oncology, and College of American Pathologists. J. Mol. Diagn. 2017; 19 (1): 4–23. DOI: 10.1016/j.jmoldx.2016.10.002.Gleeson F.C., Voss J.S., Kipp B.R., Kerr S.E., van Arnam J.S., Mills J.R., Marcou C.A., Schneider A.R., Tu Z.J., Henry M.R., Levy M.J. Assessment of pancreatic neuroendocrine tumor cytologic genotype diversity to guide personalized medicine using a custom gastroenteropancreatic next-generation sequencing panel. Oncotarget. 2017; 8 (55): 93464–93475. DOI: 10.18632/oncotarget.18750.Gleeson F.C., Voss J.S., Kipp B.R., Kerr S.E., van Arnam J.S., Mills J.R., Marcou C.A., Schneider A.R., Tu Z.J., Henry M.R., Levy M.J. Assessment of pancreatic neuroendocrine tumor cytologic genotype diversity to guide personalized medicine using a custom gastroenteropancreatic next-generation sequencing panel. Oncotarget. 2017; 8 (55): 93464–93475. DOI: 10.18632/oncotarget.18750.Jiao Y., Yonescu R., Offerhaus G.J., Klimstra D.S., Maitra A., Eshleman J.R., Herman J.G., Poh W., Pelosof L., Wolfgang C.L., Vogelstein B., Kinzler K.W., Hruban R.H., Papadopoulos N., Wood L.D. Whole-exome sequencing of pancreatic neoplasms with acinar differentiation. J. Pathol. 2014; 232 (4): 428–435. DOI: 10.1002/path.4310.Jiao Y., Yonescu R., Offerhaus G.J., Klimstra D.S., Maitra A., Eshleman J.R., Herman J.G., Poh W., Pelosof L., Wolfgang C.L., Vogelstein B., Kinzler K.W., Hruban R.H., Papadopoulos N., Wood L.D. Whole-exome sequencing of pancreatic neoplasms with acinar differentiation. J. Pathol. 2014; 232 (4): 428–435. DOI: 10.1002/path.4310.Niida Y., Wakisaka A., Tsuji T., Yamada H., Kuroda M., Mitani Y., Okumura A., Yokoi A. Mutational analysis of TSC1 and TSC2 in Japanese patients with tuberous sclerosis complex revealed higher incidence of TSC1 patients than previously reported. J. Hum. Genet. 2013; 58 (4): 216–225. DOI: 10.1038/jhg.2013.3.Niida Y., Wakisaka A., Tsuji T., Yamada H., Kuroda M., Mitani Y., Okumura A., Yokoi A. Mutational analysis of TSC1 and TSC2 in Japanese patients with tuberous sclerosis complex revealed higher incidence of TSC1 patients than previously reported. J. Hum. Genet. 2013; 58 (4): 216–225. DOI: 10.1038/jhg.2013.3.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.