ssmuБюллетень сибирской медициныBulletin of Siberian Medicine1682-03631819-3684Siberian State Medical University, the Ministry of Healthcare of the Russian Federation10.20538/1682-0363-2021-3-13-20ssmu-4474Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL PAPERSЗначение экспрессии рАКТ1 при диффузной В-крупноклеточной лимфомеThe role of рАКТ1 expression in diffuse large B-cell lymphomaВанееваЕ. В.VaneevaE. V.

 аспирант, мл. науч. сотрудник, лаборатория патоморфологии 

 Россия, 610027, г. Киров, ул. Красноармейская, 72 

 72, Krasnoarmeyskaya Str., Kirov, 610027, Russian Federation 

vaneeva.elena.vic@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-2054-2870РосинВ. А.RosinV. A.

 канд. мед. наук, ст. науч. сотрудник, лаборатория патоморфологии

 Россия, 610027, г. Киров, ул. Красноармейская, 72 

 72, Krasnoarmeyskaya Str., Kirov, 610027, Russian Federation 

https://orcid.org/0000-0001-8688-1344ДьяконовД. А.DiakonovD. A.

 канд. мед. наук, зав. лабораторией патоморфологии

 Россия, 610027, г. Киров, ул. Красноармейская, 72 

 72, Krasnoarmeyskaya Str., Kirov, 610027, Russian Federation 

https://orcid.org/0000-0002-5016-210XЛучининА. С.LuchininA. S.

 канд. мед. наук, врач-гематолог

 Россия, 610027, г. Киров, ул. Красноармейская, 72 

 72, Krasnoarmeyskaya Str., Kirov, 610027, Russian Federation 

https://orcid.org/0000-0001-8639-719XСамаринаС. В.SamarinaS. V.

 зав. клинико-диагностическим отделением

 Россия, 610027, г. Киров, ул. Красноармейская, 72 

 72, Krasnoarmeyskaya Str., Kirov, 610027, Russian Federation 

КочетовН. Л.KochetovN. L.

 врач-патологоанатом 

 Россия, 610027, г. Киров, ул. Красноармейская, 72 

 72, Krasnoarmeyskaya Str., Kirov, 610027, Russian Federation 

Кировский научно-исследовательский институт гематологии и переливания крови (КНИИГиПК)РоссияKirov Research Institute of Hematology and Blood Transfusion (KRIHBT)Russian Federation2021181020212031320Copyright © Ванеева Е.В., Росин В.А., Дьяконов Д.А., Лучинин А.С., Самарина С.В., Кочетов Н.Л., 20212021Ванеева Е.В., Росин В.А., Дьяконов Д.А., Лучинин А.С., Самарина С.В., Кочетов Н.Л.Vaneeva E.V., Rosin V.A., Diakonov D.A., Luchinin A.S., Samarina S.V., Kochetov N.L.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://bulletin.ssmu.ru/jour/article/view/4474

Цель – оценить прогностическое значение экспрессии рАКТ1 опухолевыми клетками у больных диффузной В-крупноклеточной лимфомой.Материалы и методы. В исследование включены 90 пациентов с впервые диагностированной диффузной В-крупноклеточной лимфомой (ДВККЛ), наблюдавшиеся в клинике института с 2014 по 2017 г. и получавшие стандартную полихимиотерапию первой линии по схеме R-CHOP. С помощью иммуногистохимического и морфометрического методов определено относительное количество экспрессирующих рАКТ1 опухолевых клеток. С помощью точного двухстороннего критерия Фишера проанализирована взаимосвязь различных уровней экспрессии маркера с клинико-лабораторными показателями пациентов и отдаленными результатами лечения. Оценку влияния рАКТ1 на риск наступления неблагоприятного события проводили с помощью регрессионного анализа Кокса.Результаты. Гиперэкспрессия рАКТ1 ассоциирована с неблагоприятными клиническими характеристиками больных диффузной В-крупноклеточной лимфомой, избыточной экспрессией онкобелков BCL2, cMyc, а также низкими показателями общей и беспрогрессивной выживаемости. Гиперэкспрессия рАКТ1 является независимым фактором прогноза и статистически значимо влияет на риск возникновения неблагоприятного исхода при ДВККЛ.Заключение. Степень экспрессии рАКТ1 является информативным критерием, позволяющим прогнозировать течение диффузной В-крупноклеточной лимфомы. Указанный маркер целесообразно использовать при стратификации пациентов на группы риска.

Aim. To evaluate the prognostic value of pAKT1 expression by tumor cells in patients with diffuse large B-cell lymphoma.Materials and methods. The study included 90 patients with newly diagnosed diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL), who were treated at the clinic of Kirov Research Institute of Hematology and Blood Transfusion from 2014 to 2017 and received standard first-line polychemotherapy according to the R-CHOP regimen. Using immunohistochemical and morphometric methods, the relative number of tumor cells expressing pAKT1 was determined. Using the two-sided Fisher’s exact test, the relationship of different levels of marker expression with clinical and laboratory parameters of patients and long-term treatment results was analyzed. The impact of pAKT1 on the risk of an adverse event was assessed using the Cox regression analysis.Results. Overexpression of pAKT1 is associated with unfavorable clinical characteristics of patients with DLBCL, excessive expression of the BCL2 and c-Myc oncoproteins, as well as with low rates of overall and progressive survival. Overexpression of pAKT1 is an independent prognostic factor and statistically significantly affects the risk of an adverse outcome in DLBCL.Conclusion. The degree of pAKT1 expression is an informative criterion that allows to predict the course of diffuse large B-cell lymphoma. It is advisable to use the indicated marker when stratifying patients into risk groups.

диффузная В-крупноклеточная лимфомарАКТ1гиперэкспрессиявыживаемостьбиомаркерdiffuse large B-cell lymphomapAKT1overexpressionsurvivalbiomarkerРабота выполнена при финансовой поддержке КНИИГиПК ФМБА России.The study was supported by Kirov Research Institute of Hematology and Blood Transfusion.ReferencesСabattini E., Pileri S.A., Dirnhofer S., Went P., Ascani S., Marafioti T., Tzankov A., Leoncini L., Falini B., Zinzani P.L. Diffuse large B-cell lymphoma: one or more entities? Present controversies and possible tools for its sub classification. Histopathology. 2002; 41 (6): 482–509. DOI: 10.1046/j.1365-2559.2002.01538.x.Сabattini E., Pileri S.A., Dirnhofer S., Went P., Ascani S., Marafioti T., Tzankov A., Leoncini L., Falini B., Zinzani P.L. Diffuse large B-cell lymphoma: one or more entities? Present controversies and possible tools for its sub classification. Histopathology. 2002; 41 (6): 482–509. DOI: 10.1046/j.1365-2559.2002.01538.x.Sehn L.H., Gascoyne R.D. Diffuse large B-cell lymphoma: optimizing outcome in the context of clinical and biologic heterogeneity. Blood. 2015; 125 (1): 22–32. DOI: 10.1182/blood-2014-05- 577189.Sehn L.H., Gascoyne R.D. Diffuse large B-cell lymphoma: optimizing outcome in the context of clinical and biologic heterogeneity. Blood. 2015; 125 (1): 22–32. DOI: 10.1182/blood-2014-05- 577189.Поляцкин И.Л., Артемьева А.С., Криволапов Ю.А. Пересмотренная классификация ВОЗ опухолей гемопоэтической и лимфоидной тканей. 2017 (4-е изд.): опухоли лимфоидной ткани. Архив патологии. 2019; 81 (3): 59–65. DOI: 10.17116/patol 20188006143.Поляцкин И.Л., Артемьева А.С., Криволапов Ю.А. Пересмотренная классификация ВОЗ опухолей гемопоэтической и лимфоидной тканей. 2017 (4-е изд.): опухоли лимфоидной ткани. Архив патологии. 2019; 81 (3): 59–65. DOI: 10.17116/patol 20188006143.Расторгуев С.М., Королева Д.А., Булыгина Е.С., Цыганкова С.В., Гончаров Н.Г., Нарайкин О.С., Габеева Н.Г., Звонков Е.Е., Недолужко А.В. Клиническое и прогностическое значение молекулярных маркеров диффузной В-крупноклеточной лимфомы. Клиническая онкогематология. 2019; 12 (1): 95–100. DOI: 10.21320/2500-2139-2019-12-1-95-100.Расторгуев С.М., Королева Д.А., Булыгина Е.С., Цыганкова С.В., Гончаров Н.Г., Нарайкин О.С., Габеева Н.Г., Звонков Е.Е., Недолужко А.В. Клиническое и прогностическое значение молекулярных маркеров диффузной В-крупноклеточной лимфомы. Клиническая онкогематология. 2019; 12 (1): 95–100. DOI: 10.21320/2500-2139-2019-12-1-95-100.Самарина С.В., Назарова Е.Л., Минаева Н.В., Зотина Е.Н., Парамонов И.В., Грицаев С.В. Клинико-гематологические показатели прогноза ответа на терапию первой линии у пациентов с диффузной В-крупноклеточной лимфомой. Клиническая онкогематология. 2019; 12 (1): 68–72. DOI: 10.21320/2500-2139-2019-12-1-68-72.Самарина С.В., Назарова Е.Л., Минаева Н.В., Зотина Е.Н., Парамонов И.В., Грицаев С.В. Клинико-гематологические показатели прогноза ответа на терапию первой линии у пациентов с диффузной В-крупноклеточной лимфомой. Клиническая онкогематология. 2019; 12 (1): 68–72. DOI: 10.21320/2500-2139-2019-12-1-68-72.Капланов К.Д., Волков Н.П., Клиточенко Т.Ю., Матвеева И.В., Шипаева А.Л., Широкова М.Н., Давыдова Н.В., Гемджян Э.Г., Абрамов Д.С., Коновалов Д.М., Снигур Г.Л., Редбкина Н.А. Результаты анализа регионального регистра пациентов с диффузной В-крупноклеточной лимфомой: факторы риска и проблемы иммунохимиотерапии. Клиническая онкогематология. 2019; 12 (2): 154–164. DOI: 10.21320/2500-2139-2019-12-2-154-164.Капланов К.Д., Волков Н.П., Клиточенко Т.Ю., Матвеева И.В., Шипаева А.Л., Широкова М.Н., Давыдова Н.В., Гемджян Э.Г., Абрамов Д.С., Коновалов Д.М., Снигур Г.Л., Редбкина Н.А. Результаты анализа регионального регистра пациентов с диффузной В-крупноклеточной лимфомой: факторы риска и проблемы иммунохимиотерапии. Клиническая онкогематология. 2019; 12 (2): 154–164. DOI: 10.21320/2500-2139-2019-12-2-154-164.Ванеева Е.В., Росин В.А., Дьяконов Д.А., Самарина С.В., Рылов А.В. Оценка прогностического значения экспрессии pSTAT3 при диффузной B-крупноклеточной лимфоме на российской выборке пациентов. Сибирский научный медицинский журнал. 2019; 39 (5): 125–133. DOI: 0.15372/SSMJ20190515.Ванеева Е.В., Росин В.А., Дьяконов Д.А., Самарина С.В., Рылов А.В. Оценка прогностического значения экспрессии pSTAT3 при диффузной B-крупноклеточной лимфоме на российской выборке пациентов. Сибирский научный медицинский журнал. 2019; 39 (5): 125–133. DOI: 0.15372/SSMJ20190515.Zhang H., Wang X., Dong L., Lv H., Li W., Song Z., Li L., Zhou S., Qiu L., Qian Z., Liu X., Feng L., Meng B., Fu K., Wang X., Pan-Hammarstrom Q., Wang P. Co-expression of PD-L1 and p-AKT is associated with poor prognosis in diffuse large B-cell lymphoma via PD-1/PD-L1 axis activating intracellular AKT/mTOR pathway in tumor cells. Oncotarget. 2016; 7 (22): 33350–33362. DOI: 10.18632/oncotarget.9061.Zhang H., Wang X., Dong L., Lv H., Li W., Song Z., Li L., Zhou S., Qiu L., Qian Z., Liu X., Feng L., Meng B., Fu K., Wang X., Pan-Hammarstrom Q., Wang P. Co-expression of PD-L1 and p-AKT is associated with poor prognosis in diffuse large B-cell lymphoma via PD-1/PD-L1 axis activating intracellular AKT/mTOR pathway in tumor cells. Oncotarget. 2016; 7 (22): 33350–33362. DOI: 10.18632/oncotarget.9061.Зейналова П.А., Шолохова Е.Н., Тупицын Н.Н. Прогноз при диффузной В-крупноклеточной лимфоме: некоторые аспекты. Вестник ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина». 2015; 26 (1): 43–49.Зейналова П.А., Шолохова Е.Н., Тупицын Н.Н. Прогноз при диффузной В-крупноклеточной лимфоме: некоторые аспекты. Вестник ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина». 2015; 26 (1): 43–49.Courtney K.D., Corcoran R.B., Engelman J.A. The PI3K pathway as drug target in human cancer. Journal of Clinical Oncology. 2010; 28 (6): 1075–1083. DOI: 10.1200/JCO.2009.25.3641.Courtney K.D., Corcoran R.B., Engelman J.A. The PI3K pathway as drug target in human cancer. Journal of Clinical Oncology. 2010; 28 (6): 1075–1083. DOI: 10.1200/JCO.2009.25.3641.Kumar А., Rajendran V., Sethumadhavan R., Purohit R. AKT kinase pathway: a leading target in cancer research. Scientific World Journal. 2013; 2013: 756134. DOI: 10.1155/2013/756134.Kumar А., Rajendran V., Sethumadhavan R., Purohit R. AKT kinase pathway: a leading target in cancer research. Scientific World Journal. 2013; 2013: 756134. DOI: 10.1155/2013/756134.Wang X., Cao X., Sun R., Tang C., Tzankov A., Zhang J., Manyam G.C., Xiao M., Miao Y., Jabbar K., Tan X., Pang Y., Visco C., Xie Y., Dybkaer K., Chiu A., Orazi F., Young K.H. Clinical significance of PTEN deletion, mutation, and loss of pten expression in de novo diffuse large B-cell lymphoma. Neoplasia. 2018; 20 (6): 574–593 DOI: 10.1016/j.neo.2018.03.002.Wang X., Cao X., Sun R., Tang C., Tzankov A., Zhang J., Manyam G.C., Xiao M., Miao Y., Jabbar K., Tan X., Pang Y., Visco C., Xie Y., Dybkaer K., Chiu A., Orazi F., Young K.H. Clinical significance of PTEN deletion, mutation, and loss of pten expression in de novo diffuse large B-cell lymphoma. Neoplasia. 2018; 20 (6): 574–593 DOI: 10.1016/j.neo.2018.03.002.Cтавровская А.А., Генс Г.П. Новое в изучении множественной лекарственной устойчивости клеток рака молочной железы. Успехи молекулярной онкологии. 2015; 2 (1): 39–51. DOI: 10.17650/2313-805X.2015.2.1.039–051.Cтавровская А.А., Генс Г.П. Новое в изучении множественной лекарственной устойчивости клеток рака молочной железы. Успехи молекулярной онкологии. 2015; 2 (1): 39–51. DOI: 10.17650/2313-805X.2015.2.1.039–051.Hans C.P., Weisenburger D.D., Timothy C. et al. Confirmation of the molecular classification of diffuse large B-cell lymphoma by immunohistochemistry using a tissue microarray. Blood. 2004; 103 (1): 275–282. DOI: 10.1182/blood-2003-05-1545.Hans C.P., Weisenburger D.D., Timothy C. et al. Confirmation of the molecular classification of diffuse large B-cell lymphoma by immunohistochemistry using a tissue microarray. Blood. 2004; 103 (1): 275–282. DOI: 10.1182/blood-2003-05-1545.Наср М.Р., Перри А.М., Скрабек П. Патология лимфатических узлов для клиницистов; пер. с англ. под ред. Ю.А. Криволапова. М.: Практическая медицина, 2020: 224.Наср М.Р., Перри А.М., Скрабек П. Патология лимфатических узлов для клиницистов; пер. с англ. под ред. Ю.А. Криволапова. М.: Практическая медицина, 2020: 224.Altomare D.A., Testa J.R. Perturbations of the AKT signaling pathway in human cancer. Oncogene. 2005; 24 (50): 7455–7464. DOI: 10.1038/sj.onc.1209085.Altomare D.A., Testa J.R. Perturbations of the AKT signaling pathway in human cancer. Oncogene. 2005; 24 (50): 7455–7464. DOI: 10.1038/sj.onc.1209085.Wang J., Xu-Monette Z.Y., Jabbar K.J., Shen Q., Manyam G.C., Tzankov A., Visco C., Wang J., Montes-Moreno S., Dybkær K., Tam W., Bhagat G., His E.D., van Krieken J.H., Ponzoni M., Ferreri A.J.M., Wang S., Møller M.B., Piris M.A., Medeiros L.J., Li Y., Pham L.V., Young K.H. AKT hyperactivation and the potential of akt-targeted therapy in diffuse large B-cell lymphoma. American Journal Pathology. 2017; 187 (8): 1700–1716. DOI: 10.1016/j.ajpath.2017.04.009.Wang J., Xu-Monette Z.Y., Jabbar K.J., Shen Q., Manyam G.C., Tzankov A., Visco C., Wang J., Montes-Moreno S., Dybkær K., Tam W., Bhagat G., His E.D., van Krieken J.H., Ponzoni M., Ferreri A.J.M., Wang S., Møller M.B., Piris M.A., Medeiros L.J., Li Y., Pham L.V., Young K.H. AKT hyperactivation and the potential of akt-targeted therapy in diffuse large B-cell lymphoma. American Journal Pathology. 2017; 187 (8): 1700–1716. DOI: 10.1016/j.ajpath.2017.04.009.Hasselblom S., Hansson U., Olsson M., Tore´n L., Bergstrӧm A., Nilsson-Ehle H., Andersson P.-O. High immunohistochemical expression of p-AKT predictsinferior survival in patients with diffuse large B-cell lymphomatreated with immunochemotherapy. British Journal of Haematology. 2010; 149 (4): 560–568. DOI: 10.1111/j.1365-2141.2010.08123.x.Hasselblom S., Hansson U., Olsson M., Tore´n L., Bergstrӧm A., Nilsson-Ehle H., Andersson P.-O. High immunohistochemical expression of p-AKT predictsinferior survival in patients with diffuse large B-cell lymphomatreated with immunochemotherapy. British Journal of Haematology. 2010; 149 (4): 560–568. DOI: 10.1111/j.1365-2141.2010.08123.x.Hong J.Y., Hong M.E., Choi M.K., Kim Y.S., Chang W., Maeng C.H., Park S., Lee S.J., Do I.-G., Jo J.-S., Jung S.H., Kim S.J., Ko Y.H., Kim W.S. The impact of activated p-AKT expression on clinical outcomes in diffuse large B-cell lymphoma: A clinicopathological study of 262 cases. Annals of Oncology. 2014; 25 (1): 182–188. DOI: 10.1093/annonc/mdt530.Hong J.Y., Hong M.E., Choi M.K., Kim Y.S., Chang W., Maeng C.H., Park S., Lee S.J., Do I.-G., Jo J.-S., Jung S.H., Kim S.J., Ko Y.H., Kim W.S. The impact of activated p-AKT expression on clinical outcomes in diffuse large B-cell lymphoma: A clinicopathological study of 262 cases. Annals of Oncology. 2014; 25 (1): 182–188. DOI: 10.1093/annonc/mdt530.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.