ssmuБюллетень сибирской медициныBulletin of Siberian Medicine1682-03631819-3684Siberian State Medical University, the Ministry of Healthcare of the Russian Federation10.20538/1682-0363-2021-3-62-71ssmu-4481Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL PAPERSВлияние sTNFSF14 на митохондриальную динамику в печени у пациентов с ожирениемThe role of sTNFSF14 in the liver mitochondrial dynamics in obese patientshttps://orcid.org/0000-0002-1922-3592КомарА. А.KomarA. A.

 аспирант, Центр иммунологии и клеточных биотехнологий

Россия, 236016, г. Калининград, ул. А. Невского, 14

14, A. Nevskogo Str., Kaliningrad, 236016, Russian Federation 

alexandkomar@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-8679-1135СкуратовскаяД. А.SkuratovskaiaD. A.

 канд. биол. наук, ст. науч. сотрудник, Центр иммунологии и клеточных биотехнологий

Россия, 236016, г. Калининград, ул. А. Невского, 14

14, A. Nevskogo Str., Kaliningrad, 236016, Russian Federation 

https://orcid.org/0000-0002-4989-045XВульфМ. А.VulfM. A.

 канд. биол. наук, ст. науч. сотрудник, Центр иммунологии и клеточных биотехнологий

Россия, 236016, г. Калининград, ул. А. Невского, 14

14, A. Nevskogo Str., Kaliningrad, 236016, Russian Federation 

https://orcid.org/0000-0002-4067-4718ВуХ. К.VuH. Q.

 аспирант, Центр иммунологии и клеточных биотехнологий

Россия, 236016, г. Калининград, ул. А. Невского, 14

14, A. Nevskogo Str., Kaliningrad, 236016, Russian Federation 

https://orcid.org/0000-0002-1916-7535ДаринскасА.DarinskasA.

 д-р мед. наук, ст. науч. сотрудник, лаборатория иммунологии, отдел тонкой хирургии

Литовская республика, 01513, г. Вильнюс, ул. Университето, 3

3, Universiteto Str., Vilnius, 01513, Republic of Lithuania

https://orcid.org/0000-0002-4646-3436ГазатоваН. Д.GazatovaN. D.

 канд. биол. наук, зав. лабораторией экспериментальных препаратов крови

Россия, 236016, г. Калининград, ул. А. Невского, 14

14, A. Nevskogo Str., Kaliningrad, 236016, Russian Federation 

https://orcid.org/0000-0001-7468-4861ТодосенкоН. М.TodosenkoN. M.

 канд. биол. наук, ст. науч. сотрудник, Центр иммунологии и клеточных биотехнологий 

Россия, 236016, г. Калининград, ул. А. Невского, 14

14, A. Nevskogo Str., Kaliningrad, 236016, Russian Federation 

https://orcid.org/0000-0002-8631-7361ЗатолокинП. А.ZatolokinP. A.

 канд. мед. наук, ст. науч. сотрудник, Центр иммунологии и клеточных биотехнологий

Россия, 236016, г. Калининград, ул. А. Невского, 14

14, A. Nevskogo Str., Kaliningrad, 236016, Russian Federation 

https://orcid.org/0000-0002-5980-3321КириенковаЕ. В.KirienkovaE. V.

 канд. мед. наук, ст. науч. сотрудник, Центр иммунологии и клеточных биотехнологий

Россия, 236016, г. Калининград, ул. А. Невского, 14

14, A. Nevskogo Str., Kaliningrad, 236016, Russian Federation 

https://orcid.org/0000-0001-5231-6910ЛитвиноваЛ. С.LitvinovaL. S.

 д-р мед. наук, директор Центра иммунологии и клеточных биотехнологий

Россия, 236016, г. Калининград, ул. А. Невского, 14

14, A. Nevskogo Str., Kaliningrad, 236016, Russian Federation 

Балтийский федеральный университет (БФУ) им. И. КантаРоссияImmanuel Kant Baltic Federal University (IKBFU)Russian FederationИнститут онкологии, Вильнюсский университетЛитваNational Cancer Institute, Vilnius UniversityLithuania2021191020212036271Copyright © Комар А.А., Скуратовская Д.А., Вульф М.А., Ву Х.К., Даринскас А., Газатова Н.Д., Тодосенко Н.М., Затолокин П.А., Кириенкова Е.В., Литвинова Л.С., 20212021Комар А.А., Скуратовская Д.А., Вульф М.А., Ву Х.К., Даринскас А., Газатова Н.Д., Тодосенко Н.М., Затолокин П.А., Кириенкова Е.В., Литвинова Л.С.Komar A.A., Skuratovskaia D.A., Vulf M.A., Vu H.Q., Darinskas A., Gazatova N.D., Todosenko N.M., Zatolokin P.A., Kirienkova E.V., Litvinova L.S.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://bulletin.ssmu.ru/jour/article/view/4481

Актуальность. Патогенез неалкогольной жировой болезни печени, формирующейся при ожирении и сахарном диабете (СД) 2-го типа, опосредован воздействием многочисленных воспалительных факторов на паренхиму этого органа, а также развивающейся митохондриальной дисфункцией гепатоцитов. Цель – определение роли растворимой формы sTNFSF14 в регуляции биогенеза митохондрий в печени у больных ожирением с сахарным диабетом СД 2-го типа и без него.Материалы и методы. В исследование включены 263 больных ожирением с СД 2-го типа и без него и 42 условно здоровых донора. Количественное определение цитокинов в плазме крови проводили методом проточной флуориметрии. Уровень относительной экспрессии генов в биоптатах печени исследовали методом полимеразной цепной реакции в реальном времени. Полуколичественное определение белков в биоптатах печени проведено методом иммуноблоттинга.Результаты. Показано, что уровни sTNFSF14, интерлейкина (IL) 10, gp130/sIL-6Rb и sIL-6Ra в плазме крови у больных ожирением без СД 2-го типа значимо превышали аналогичные значения контроля и больных ожирением с СД 2-го типа. В биоптатах печени, полученных у больных ожирением с СД 2-го типа с индексом массы тела более 40 кг/м2, уровень экспрессии гена белка, подобного динамину 1 (DRP1/DNM1L), был ниже в сравнении с группой контроля, а уровень экспрессии гена митофузина 2 (MFN2) имел тенденцию к увеличению. В печени у всех больных ожирением регистрировалось повышение (в сравнении с контролем) уровня экспрессии белка НАДН-убихинона оксидоредуктазы цепи 4 (MT-ND4) и, напротив, снижение количества митохондриальной ДНК (мтДНК).Заключение. Таким образом, sTNFSF14, взаимодействуя с IL-10 и gp130/sIL-6Rb в циркуляции, оказывает положительное воздействие на печень у больных ожирением без СД 2-го типа. Низкий уровень sTNFSF14 в плазме крови, регистрируемый у больных ожирением с СД 2-го типа, приводит к снижению деления митохондрий и увеличению клеточного дыхания у этой категории больных.

Background. The pathogenesis of nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD), which develops in obesity and type 2 diabetes mellitus (T2DM), is associated with the effects of inflammatory factors on the liver parenchyma and liver mitochondrial dysfunction.Aim. To determine the role of sTNFSF14 in the regulation of liver mitochondrial biogenesis in obese patients with and without T2DM.Materials and methods. The study included 263 obese patients with and without T2DM and 42 apparently healthy donors. Quantitative determination of cytokines in the blood plasma was performed by fluorescence flow cytometry. The level of relative gene expression in the liver biopsy samples was investigated by real-time PCR. Semi-quantitative determination of proteins in the liver biopsy samples was studied by western blotting.Results. The study showed that the levels of sTNFSF14, interleukin (IL)-10, gp130 / sIL-6Rb, and sIL-6Ra in the blood plasma of the obese patients without T2DM significantly exceeded the similar values in the control patients and obese patients with T2DM. In the liver biopsy samples of the obese patients with T2DM and a body mass index (BMI) > 40 kg / m2, the expression level of the dynamin-1-like protein (DRP1 / DNM1L) gene was lower than in the control group, and the expression level of the mitofusin 2 (MFN2) gene tended to be higher. Compared with the control group, an increase in the expression level of the NADH-ubiquinone oxidoreductase chain 4 (MT-ND4) gene was recorded in the liver of all the obese patients. The patients with obesity showed a decrease in the amount of mitochondrial DNA (mtDNA) compared with the control group.Conclusion. Thus, sTNFSF14, interacting with IL-10 and gp130 / sIL-6Rb in the circulation, positively effects the liver in the obese patients without T2DM. A low level of sTNFSF14 in the blood plasma of the obese patients with T2DM results in decreased mitochondrial division and increased cellular respiration.

ожирениеСД 2-го типаsTNFSF14IL-6gp130/sIL-6RbsIL-6Raobesitytype 2 diabetes mellitussTNFSF14IL-6gp130 / sIL-6RbsIL-6RaИсследование выполнено при поддержке РФФИ и Правительства Калининградской области (№ 19- 415-393004-r_mol_a, 19-44-390005- r_a); в рамках Государственного задания в области научной деятельности (№ FZWM-2020-0010); при государственной поддержке ведущих научных школ Российской Федерации (№ 2495.2020.7).The research was supported by the Russian Foundation for Basic Research and Kaliningrad regional government (No. 19-415-393004-r_mol_a, 19-44-390005- r_a); the study was carried out as part of the state assignment in the field of scientific activity (No. FZWM-2020-0010) under the state support of the leading scientific schools of the Russian Federation (No. 2495.2020.7).ReferencesHruby A., Hu F.B. The epidemiology of obesity: a big picture. PharmacoEconomics. 2015; 33 (7): 673–689. DOI: 10.1007/s40273-014-0243-x.Hruby A., Hu F.B. The epidemiology of obesity: a big picture. PharmacoEconomics. 2015; 33 (7): 673–689. DOI: 10.1007/s40273-014-0243-x.Byrne C.D., Targher G. NAFLD: a multisystem disease. J. Hepatol. 2015; 62 (Suppl. 1): S47–64. DOI: 10.1016/j.jhep.2014.12.012.Byrne C.D., Targher G. NAFLD: a multisystem disease. J. Hepatol. 2015; 62 (Suppl. 1): S47–64. DOI: 10.1016/j.jhep.2014.12.012.Ивашкин В.Т., Драпкина О.М., Маев И.В., Трухманов А.С., Блинов Д.В., Пальгова Л.К., Цуканов В.В., Ушакова Т.И. Распространенность неалкогольной жировой болезни печени у пациентов амбулаторно-поликлинической практики в Российской Федерации: результаты исследования DIREG 2. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2015; 25 (6): 31–41.Ивашкин В.Т., Драпкина О.М., Маев И.В., Трухманов А.С., Блинов Д.В., Пальгова Л.К., Цуканов В.В., Ушакова Т.И. Распространенность неалкогольной жировой болезни печени у пациентов амбулаторно-поликлинической практики в Российской Федерации: результаты исследования DIREG 2. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2015; 25 (6): 31–41.Simões I.C.M., Fontes A., Pinton P., Zischka H., Wieckowski M.R. Mitochondria in non-alcoholic fatty liver disease. Int. J. Biochem. Cell Biol. 2018; 95: 93–99. DOI: 10.1016/j.biocel.2017.12.019.Simões I.C.M., Fontes A., Pinton P., Zischka H., Wieckowski M.R. Mitochondria in non-alcoholic fatty liver disease. Int. J. Biochem. Cell Biol. 2018; 95: 93–99. DOI: 10.1016/j.biocel.2017.12.019.Ikawa-Yoshida A., Matsuo S., Kato A., Ohmori Y., Higashida A., Kaneko E., Matsumoto M. Hepatocellular carcinoma in a mouse model fed a choline-deficient, L-amino acid-defined, high-fat diet. Int. J. Exp. Pathol. 2017; 98 (4): 221–233. DOI: 10.1111/iep.12240.Ikawa-Yoshida A., Matsuo S., Kato A., Ohmori Y., Higashida A., Kaneko E., Matsumoto M. Hepatocellular carcinoma in a mouse model fed a choline-deficient, L-amino acid-defined, high-fat diet. Int. J. Exp. Pathol. 2017; 98 (4): 221–233. DOI: 10.1111/iep.12240.Qiao G., Qin J., Kunda N., Calata J.F., Mahmud D.L., Gann P., Fu Y.X., Rosenberg S.A., Prabhakar B.S., Maker A.V. LIGHT Elevation enhances immune eradication of colon cancer metastases. Cancer Res. 2017; 77 (8): 1880–1891. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-16-1655.Qiao G., Qin J., Kunda N., Calata J.F., Mahmud D.L., Gann P., Fu Y.X., Rosenberg S.A., Prabhakar B.S., Maker A.V. LIGHT Elevation enhances immune eradication of colon cancer metastases. Cancer Res. 2017; 77 (8): 1880–1891. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-16-1655.Zhang H., Chen X., Li D., Cui L., Li X., Ye X., Wan X. DcR3 promotes hepatoma cell migration by downregulating E-cadherin expression. Oncol. Rep. 2017; 38 (1): 377–383. DOI: 10.3892/or.2017.5685.Zhang H., Chen X., Li D., Cui L., Li X., Ye X., Wan X. DcR3 promotes hepatoma cell migration by downregulating E-cadherin expression. Oncol. Rep. 2017; 38 (1): 377–383. DOI: 10.3892/or.2017.5685.Bassols J., Moreno-Navarrete J.M., Ortega F., Ricart W., Fernandez-Real J.M. LIGHT is associated with hypertriglyceridemia in obese subjects and increased cytokine secretion from cultured human adipocytes. Int. J. Obes. 2010; 34 (1): 146–156. DOI: 10.1038/ijo.2009.199.Bassols J., Moreno-Navarrete J.M., Ortega F., Ricart W., Fernandez-Real J.M. LIGHT is associated with hypertriglyceridemia in obese subjects and increased cytokine secretion from cultured human adipocytes. Int. J. Obes. 2010; 34 (1): 146–156. DOI: 10.1038/ijo.2009.199.Saunders B.M., Rudnicka C., Filipovska A., Davies S., Ward N., Hricova J., Schlaich M.P., Matthews V.B. Shining LIGHT on the metabolic role of the cytokine TNFSF14 and the implications on hepatic IL-6 production. Immunol. Cell Biol. 2018; 96 (1): 41–53. DOI: 10.1111/imcb.1002.Saunders B.M., Rudnicka C., Filipovska A., Davies S., Ward N., Hricova J., Schlaich M.P., Matthews V.B. Shining LIGHT on the metabolic role of the cytokine TNFSF14 and the implications on hepatic IL-6 production. Immunol. Cell Biol. 2018; 96 (1): 41–53. DOI: 10.1111/imcb.1002.Вульф М.А., Кириенкова Е.В., Скуратовская Д.А., Левада E.В., Волкова Л.В., Затолокин П.А., Газатова Н.Д., Литвинова Л.С. Факторы, способствующие развитию неалкогольной жировой болезни печени и инсулинорезистентности при ожирении. Биомедицинская химия. 2018; 64 (5): 444–450. DOI: 10.18097/PBMC20186405444.Вульф М.А., Кириенкова Е.В., Скуратовская Д.А., Левада E.В., Волкова Л.В., Затолокин П.А., Газатова Н.Д., Литвинова Л.С. Факторы, способствующие развитию неалкогольной жировой болезни печени и инсулинорезистентности при ожирении. Биомедицинская химия. 2018; 64 (5): 444–450. DOI: 10.18097/PBMC20186405444.Kaila B., Raman M. Obesity: a review of pathogenesis and management strategies. Can. J. Gastroenterol. 2008; 22 (1): 61–68. DOI: 10.1155/2008/609039.Kaila B., Raman M. Obesity: a review of pathogenesis and management strategies. Can. J. Gastroenterol. 2008; 22 (1): 61–68. DOI: 10.1155/2008/609039.Tzanavari T., Giannogonas P., Karalis K.P. TNF-alpha and obesity. Curr. Dir. Autoimmun. 2010; 11: 145–156. DOI: 10.1159/000289203.Tzanavari T., Giannogonas P., Karalis K.P. TNF-alpha and obesity. Curr. Dir. Autoimmun. 2010; 11: 145–156. DOI: 10.1159/000289203.Kwon B.S., Tan K.B., Ni J., Oh K.O., Lee Z.H., Kim K.K., Kim Y.J., Wang S., Gentz R., Yu G.L., Harrop J., Lyn S.D., Silverman C., Porter T.G., Truneh A., Young PR. A newly identified member of the tumor necrosis factor receptor superfamily with a wide tiss.ue distribution and involvement in lymphocyte activation. J. Biol. Chem. 1997; 272 (22): 14272–14276. DOI: 10.1074/jbc.272.22.14272.Kwon B.S., Tan K.B., Ni J., Oh K.O., Lee Z.H., Kim K.K., Kim Y.J., Wang S., Gentz R., Yu G.L., Harrop J., Lyn S.D., Silverman C., Porter T.G., Truneh A., Young PR. A newly identified member of the tumor necrosis factor receptor superfamily with a wide tiss.ue distribution and involvement in lymphocyte activation. J. Biol. Chem. 1997; 272 (22): 14272–14276. DOI: 10.1074/jbc.272.22.14272.Tiller G., Laumen H., Fischer-Posovszky P., Finck A., Skurk T., Keuper M., Brinkmann U., Wabitsch M., Link D., Hauner H. LIGHT (TNFSF14) inhibits adipose differentiation without affecting adipocyte metabolism. Int. J. Obes. 2011; 35 (2): 208–216. DOI: 0.1038/ijo.2010.126.Tiller G., Laumen H., Fischer-Posovszky P., Finck A., Skurk T., Keuper M., Brinkmann U., Wabitsch M., Link D., Hauner H. LIGHT (TNFSF14) inhibits adipose differentiation without affecting adipocyte metabolism. Int. J. Obes. 2011; 35 (2): 208–216. DOI: 0.1038/ijo.2010.126.de Waal Malefyt R., Abrams J., Bennett B., Figdor C.G., de Vries J.E. Interleukin 10 (IL-10) inhibits cytokine synthesis by human monocytes: an autoregulatory role of IL-10 produced by monocytes. J. Exp. Med. 1991; 174 (5): 1209–1220. DOI: 10.1084/jem.174.5.1209.de Waal Malefyt R., Abrams J., Bennett B., Figdor C.G., de Vries J.E. Interleukin 10 (IL-10) inhibits cytokine synthesis by human monocytes: an autoregulatory role of IL-10 produced by monocytes. J. Exp. Med. 1991; 174 (5): 1209–1220. DOI: 10.1084/jem.174.5.1209.Rose-John S. Interleukin-6 Family Cytokines. Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 2018; 10 (2): a028415. DOI: 10.1101/cshperspect.a028415.Rose-John S. Interleukin-6 Family Cytokines. Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 2018; 10 (2): a028415. DOI: 10.1101/cshperspect.a028415.Reeh H., Rudolph N., Billing U., Christen H., Streif S., Bullinger E., Findeisen R., Schaper F., Huber H.J., Dittrich A. Response to IL-6 trans- and IL-6 classic signalling is determined by the ratio of the IL-6 receptor α to gp130 expression: fusing experimental insights and dynamic modelling. Cell Commun. Signal. 2019; 17 (1): 46. DOI: 10.1186/s12964-019-0356-0.Reeh H., Rudolph N., Billing U., Christen H., Streif S., Bullinger E., Findeisen R., Schaper F., Huber H.J., Dittrich A. Response to IL-6 trans- and IL-6 classic signalling is determined by the ratio of the IL-6 receptor α to gp130 expression: fusing experimental insights and dynamic modelling. Cell Commun. Signal. 2019; 17 (1): 46. DOI: 10.1186/s12964-019-0356-0.Garbers C., Aparicio-Siegmund S., Rose-John S. The IL-6/ gp130/STAT3 signaling axis: recent advances towards specific inhibition. Curr Opin. Immunol. 2015; 34: 75–82. DOI: 10.1016/j.coi.2015.02.008.Garbers C., Aparicio-Siegmund S., Rose-John S. The IL-6/ gp130/STAT3 signaling axis: recent advances towards specific inhibition. Curr Opin. Immunol. 2015; 34: 75–82. DOI: 10.1016/j.coi.2015.02.008.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.