ssmuБюллетень сибирской медициныBulletin of Siberian Medicine1682-03631819-3684Siberian State Medical University, the Ministry of Healthcare of the Russian Federation10.20538/1682-0363-2021-4-6-10ssmu-4573Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL PAPERSУчастие протеинкиназы С и PI3-киназы в механизме кардиопротекторного эффекта дистантного посткондиционированияThe role of protein kinase C and PI3-kinase in the mechanism of the cardioprotective effect of remote ischemic postconditioninghttps://orcid.org/0000-0003-1808-556XМухомедзяновА. В.MukhomedzyanovA. V.

мл. науч. сотрудник, лаборатория экспериментальной кардиологии, 

634012, г. Томск, ул. Киевская, 111а

111а, Kievskaya Str., Tomsk, 634012

sasha_m91@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-2264-1928НарыжнаяН. В.NaryzhnayaN. V.

д-р мед. наук, вед. науч. сотрудник, лаборатория экспериментальной кардиологии,

634012, г. Томск, ул. Киевская, 111а

111а, Kievskaya Str., Tomsk, 634012

https://orcid.org/0000-0002-6020-1598МасловЛ. Н.MaslovL. N.

д-р мед. наук, профессор, зав. лабораторией экспериментальной кардиологии, 

634012, г. Томск, ул. Киевская, 111а

111а, Kievskaya Str., Tomsk, 634012

Научно-исследовательский институт (НИИ) кардиологии, Томский национальный исследовательский медицинский центр (НИМЦ) Российской академии наукРоссияCardiology Research Institute, Tomsk National Research Medical Center (NRMC), Russian Academy of SciencesRussian Federation202101012022204610Copyright © Мухомедзянов А.В., Нарыжная Н.В., Маслов Л.Н., 20222022Мухомедзянов А.В., Нарыжная Н.В., Маслов Л.Н.Mukhomedzyanov A.V., Naryzhnaya N.V., Maslov L.N.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://bulletin.ssmu.ru/jour/article/view/4573Введение

Введение. Острый инфаркт миокарда (ОИМ) с подъемом сегмента ST отличается высокой частотой осложнений. Смертность от ОИМ составляет около 5% и в последние годы не снижается. Реваскуляризация обеспечивает восстановление коронарного кровотока, но также способствует возникновению реперфузионных повреждений сердца. Дистантное посткондиционирование (ДПост) является многообещающим неинвазивным методом, способным эффективно и безопасно уменьшить размер инфаркта миокарда.

Цель – изучение участия протеинкиназы С и PI3-киназы в реализации инфаркт-лимитирующего эффекта ДПост.

Материалы и методы

Материалы и методы. Исследование выполнено на 48 самцах крыс линии Вистар. Осуществляли коронароокклюзию (45 мин) и реперфузию (2 ч). Оценивали размер зоны некроза и зоны риска. Дистантное посткондиционирование моделировали путем наложения жгутов на задние конечности в области тазобедренного сустава сразу послу восстановления коронарного кровотока. Все ингибиторы вводили внутривенно за 10 мин до реперфузии.

Результаты

Результаты. В контрольной группе отношение зона инфаркта/зона риска (ЗИ/ЗР) составило 44%. Дистантное посткондиционирование уменьшало соотношение ЗИ/ЗР в 1,5 раза. Предварительное введение ингибитора протеинкиназы С хелеритрина или ингибитора PI3-киназы вортманнина устраняло кардиопротекторный эффект ДПост.

Заключение

Заключение. Механизм инфаркт-лимитирующего эффекта ДПост реализуется через активацию протеинкиназы С, PI3-киназы. 

Background

Background. Acute myocardial infarction (AMI) with ST segment elevation is associated with high incidence of complications. Mortality from AMI is about 5%, which has not decreased in recent years. Revascularization provides recovery of coronary blood flow, but also contributes to the occurrence of reperfusion injury to the heart. Remote ischemic postconditioning (RIPostC) is a promising, non-invasive method that can effectively and safely reduce the infarct size.

The aim of the study was to investigate the role of protein kinase C and PI3-kinase in the development of the infarct-limiting effect of remote ischemic postconditioning.

Materials and methods

Materials and methods. The study was performed on Wistar rats. Coronary artery occlusion (45 min) and reperfusion (2 h) were performed. The infarct size (IS) and the size of area at risk (AAR) were assessed. RIPostC was modeled by applying tourniquets to the hind limbs in the hip joint immediately after the restoration of coronary blood flow. All inhibitors were administered intravenously 10 min before reperfusion.

Results

Results. In the control group, the IS / AAR ratio was 44%. RIPostC reduced the IS / AAR ratio by about 50%. Preliminary administration of the protein kinase C inhibitor chelerythrine and the PI3-kinase inhibitor wortmannin eliminated the cardioprotective effect of RIPostC.

Conclusion

Conclusion. The mechanism of the infarct-limiting effect of RIPostC is implemented through activation of protein kinase C and PI3-kinase. 

сердцеишемияреперфузиядистантное посткондиционированиеheartischemiareperfusionremote ischemic postconditioningСтатья подготовлена при поддержке гранта РФФИ № 21-515-53003. Раздел, посвященный PI3, оформлен в рамках государственных назначений AAAA-A15-115120910024-0. Работа выполнена на оборудовании Центра коллективного пользования «Медицинская геномика».ReferencesVaidya S.R., Devarapally S.R., Arora S. Infarct related artery only versus complete revascularization in ST-segment elevation myocardial infarction and multi vessel disease: a meta-analysis. Cardiovasc. Diagn. Ther. 2017; 7 (1): 16–26. DOI: 10.21037/cdt.2016.08.06.Vaidya S.R., Devarapally S.R., Arora S. Infarct related artery only versus complete revascularization in ST-segment elevation myocardial infarction and multi vessel disease: a meta-analysis. Cardiovasc. Diagn. Ther. 2017; 7 (1): 16–26. DOI: 10.21037/cdt.2016.08.06.Zhou Y., Chen S., Zhu X., Gui J., Abusaada K. Prior beta blockers use is independently associated with increased in patient mortality in patients presenting with acute myocardial infarction. Int. J. Cardiol. 2017; 243: 81–85. DOI: 10.1016/j.ijcard.2017.03.004.Zhou Y., Chen S., Zhu X., Gui J., Abusaada K. Prior beta blockers use is independently associated with increased in patient mortality in patients presenting with acute myocardial infarction. Int. J. Cardiol. 2017; 243: 81–85. DOI: 10.1016/j.ijcard.2017.03.004.McCartney P.J., Berry C. Redefining successful primary PCI. Eur. Heart J. Cardiovasc. Imaging. 2019; 20 (2): 133–135. DOI: 10.1093/ehjci/jey159.McCartney P.J., Berry C. Redefining successful primary PCI. Eur. Heart J. Cardiovasc. Imaging. 2019; 20 (2): 133–135. DOI: 10.1093/ehjci/jey159.Ndrepepa G. Improving myocardial injury, infarct size, and myocardial salvage in the era of primary PCI for STEMI. Coron. Artery Dis. 2015; 26 (4): 341–355. DOI: 10.1097/mca.0000000000000220.Ndrepepa G. Improving myocardial injury, infarct size, and myocardial salvage in the era of primary PCI for STEMI. Coron. Artery Dis. 2015; 26 (4): 341–355. DOI: 10.1097/mca.0000000000000220.Маслов Л.Н., Барбараш О.Л. Фармакологические подходы к ограничению размера инфаркта миокарда у пациентов с острым инфарктом миокарда. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2018; 81 (3): 75–82. DOI: 10.30906/0869-2092-2018-81-3-34-41.Маслов Л.Н., Барбараш О.Л. Фармакологические подходы к ограничению размера инфаркта миокарда у пациентов с острым инфарктом миокарда. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2018; 81 (3): 75–82. DOI: 10.30906/0869-2092-2018-81-3-34-41.Kerendi F., Kin H., Halkos M.E., Jiang R., Zatta A.J., Zhao Z.Q., Guyton R.A., Vinten-Johansen J. Remote postconditioning. Brief renal ischemia and reperfusion applied before coronary artery reperfusion reduces myocardial infarct size via endogenous activation of adenosine receptors. Basic Res. Cardiol. 2005; 100 (5): 404–412. DOI: 10.1007/s00395-005-0539-2.Kerendi F., Kin H., Halkos M.E., Jiang R., Zatta A.J., Zhao Z.Q., Guyton R.A., Vinten-Johansen J. Remote postconditioning. Brief renal ischemia and reperfusion applied before coronary artery reperfusion reduces myocardial infarct size via endogenous activation of adenosine receptors. Basic Res. Cardiol. 2005; 100 (5): 404–412. DOI: 10.1007/s00395-005-0539-2.Heusch G. Molecular basis of cardioprotection: signal transduction in ischemic pre-, post-, and remote conditioning. Circ. Res. 2015; 116 (4): 674–699. DOI: 10.1161/circresaha.116.305348.Heusch G. Molecular basis of cardioprotection: signal transduction in ischemic pre-, post-, and remote conditioning. Circ. Res. 2015; 116 (4): 674–699. DOI: 10.1161/circresaha.116.305348.Maslov L.N., Naryzhnaya N.V., Tsibulnikov S.Yu., Kolar F., Zhang Y., Wang H., Gusakova A.M., Lishmanov Yu.B. Role of endogenous opioid peptides in the infarct size-limiting effect of adaptation to chronic continuous hypoxia. Life Sci. 2013; 93 (9–11): 373–379. DOI: 10.1016/j.lfs.2013.07.018.Maslov L.N., Naryzhnaya N.V., Tsibulnikov S.Yu., Kolar F., Zhang Y., Wang H., Gusakova A.M., Lishmanov Yu.B. Role of endogenous opioid peptides in the infarct size-limiting effect of adaptation to chronic continuous hypoxia. Life Sci. 2013; 93 (9–11): 373–379. DOI: 10.1016/j.lfs.2013.07.018.Maslov L.N., Lishmanov Yu.B., Oeltgen P.R., Barzakh E.I., Krylatov A.V., Govindaswami M., Brown S.A. Activation of peripheral δ2 opioid receptors increases cardiac tolerance to ischemia/reperfusion injury: Involvement of protein kinase C, NO-synthase, KATP channels and the autonomic nervous system. Life Sci. 2009; 84 (19–20): 657–663. DOI: 10.1016/j.lfs.2009.02.016.Maslov L.N., Lishmanov Yu.B., Oeltgen P.R., Barzakh E.I., Krylatov A.V., Govindaswami M., Brown S.A. Activation of peripheral δ2 opioid receptors increases cardiac tolerance to ischemia/reperfusion injury: Involvement of protein kinase C, NO-synthase, KATP channels and the autonomic nervous system. Life Sci. 2009; 84 (19–20): 657–663. DOI: 10.1016/j.lfs.2009.02.016.Fettiplace M.R., Kowal K., Ripper R., Young A., Lis K., Rubinstein I., Bonini M., Minshall R., Weinberg G. Insulin signaling in bupivacaine-induced cardiac toxicity: sensitization during recovery and potentiation by lipid emulsion. Anesthesiology. 2016; 124 (2): 428–442. DOI: 10.1097/aln.0000000000000974.Fettiplace M.R., Kowal K., Ripper R., Young A., Lis K., Rubinstein I., Bonini M., Minshall R., Weinberg G. Insulin signaling in bupivacaine-induced cardiac toxicity: sensitization during recovery and potentiation by lipid emulsion. Anesthesiology. 2016; 124 (2): 428–442. DOI: 10.1097/aln.0000000000000974.Cohen M.V., Downey J.M. Signalling pathways and mechanisms of protection in pre- and postconditioning: historical perspective and lessons for the future. Br. J. Pharmacol. 2015; 172 (8): 1913–3192. DOI: 10.1111/bph.12903.Cohen M.V., Downey J.M. Signalling pathways and mechanisms of protection in pre- and postconditioning: historical perspective and lessons for the future. Br. J. Pharmacol. 2015; 172 (8): 1913–3192. DOI: 10.1111/bph.12903.Hausenloy D.J., Yellon D.M. Ischaemic conditioning and reperfusion injury. Nat. Rev. Cardiol. 2016; 13 (4): 193–209. DOI: 10.1038/nrcardio.2016.5.Hausenloy D.J., Yellon D.M. Ischaemic conditioning and reperfusion injury. Nat. Rev. Cardiol. 2016; 13 (4): 193–209. DOI: 10.1038/nrcardio.2016.5.Breivik L., Helgeland E., Aarnes E.K., Mrdalj J., Jonassen A.K. Remote postconditioning by humoral factors in effluent from ischemic preconditioned rat hearts is mediated via PI3K/ Akt-dependent cell-survival signaling at reperfusion. Basic Res. Cardiol. 2011; 106 (1): 135–145. DOI: 10.1007/s00395-010-0133-0.Breivik L., Helgeland E., Aarnes E.K., Mrdalj J., Jonassen A.K. Remote postconditioning by humoral factors in effluent from ischemic preconditioned rat hearts is mediated via PI3K/ Akt-dependent cell-survival signaling at reperfusion. Basic Res. Cardiol. 2011; 106 (1): 135–145. DOI: 10.1007/s00395-010-0133-0.Liang D., He X.B., Wang Z., Li C., Gao B.Y., Wu J.F., Bai Y.L. Remote limb ischemic postconditioning promotes motor function recovery in a rat model of ischemic stroke via the up-regulation of endogenous tissue kallikrein. CNS Neurosci. Ther. 2018; 24 (6): 519–527. DOI: 10.1111/cns.12813.Liang D., He X.B., Wang Z., Li C., Gao B.Y., Wu J.F., Bai Y.L. Remote limb ischemic postconditioning promotes motor function recovery in a rat model of ischemic stroke via the up-regulation of endogenous tissue kallikrein. CNS Neurosci. Ther. 2018; 24 (6): 519–527. DOI: 10.1111/cns.12813.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.