ssmuБюллетень сибирской медициныBulletin of Siberian Medicine1682-03631819-3684Siberian State Medical University, the Ministry of Healthcare of the Russian Federation10.20538/1682-0363-2021-4-11-17ssmu-4574Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL PAPERSВлияние интравагинальной пробиотической терапии на течение папилломавирусной инфекцииThe effect of vaginal probiotic therapy on the outcome of papillomavirus infectionhttps://orcid.org/0000-0003-4774-558XОлейникВ. В.OleynikV. V.

ассистент, кафедра акушерства и гинекологии, 

460000, г. Оренбург, ул. Советская, 6

6, Sovetskaya Str., Orenburg, 460000

https://orcid.org/0000-0003-1916-784XКремлеваЕ. А.KremlevaE. A.

профессор, кафедра акушерства и гинекологии, 460000, г. Оренбург, ул. Советская, 6;

д-р мед. наук, вед. науч. сотрудник, лаборатория по изучению механизмов формирования микробиоценозов человека, 460000, г. Оренбург, ул. Пионерская, 11

6, Sovetskaya Str., Orenburg, 460000;

11, Pionerskaya Str.,Orenburg, 460000

https://orcid.org/0000-0003-1866-1678СгибневА. В.SgibnevA. V.

профессор, кафедра химии, 460000, г. Оренбург, ул. Советская, 6;

д-р биол. наук, доцент, зав. лабораторией по изучению механизмов формирования микробиоценозов человека, 460000, г. Оренбург, ул. Пионерская, 11

6, Sovetskaya Str., Orenburg, 460000;

11, Pionerskaya Str.,Orenburg, 460000

sgibnew72@yandex.ruОренбургский государственный медицинский университет (ОрГМУ)РоссияOrenburg State Medical UniversityRussian FederationОренбургский государственный медицинский университет (ОрГМУ); Институт клеточного и внутриклеточного симбиоза (ИКВС), Уральское отделение Российской академии наук (УрО РАН)РоссияOrenburg State Medical University; Institute of Cellular and Intracellular Symbiosis, Ural Branch of the Russian Academy of SciencesRussian Federation2021010120222041117Copyright © Олейник В.В., Кремлева Е.А., Сгибнев А.В., 20222022Олейник В.В., Кремлева Е.А., Сгибнев А.В.Oleynik V.V., Kremleva E.A., Sgibnev A.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://bulletin.ssmu.ru/jour/article/view/4574

Цель – оценить влияние интравагинальной пробиотической терапии на течение папилломавирусной инфекции.

Материалы и методы

Материалы и методы. Исходы папилломавирусной инфекции оценивали у 29 пациенток с нормоценозом и 146 – с дефицитом нормофлоры, из них 117 женщин дополнительно интравагинально получали пробиотик. В пробах, полученных до и после терапии, изучали соотношение живых, апоптотических и некротических вагинальных эпителиоцитов после предварительной стимуляции апоптоза пероксидом водорода.

Результаты

Результаты. Пробиотики снижают количество выживших инфицированных клеток и смещают баланс форм клеточной гибели в сторону апоптоза. Применение пробиотика у пациенток с дефицитом лактофлоры увеличило частоту элиминации вируса папилломы в 2,5 раза и повысило эффективность терапии в 1,5– 4 раза в зависимости от вирусной нагрузки. Пробиотическая терапия у пациенток с дефицитом лактобацилл приблизила структуру исходов папилломавирусной инфекции к таковой группы пациенток с нормоценозом.

Заключение

Заключение. Интравагинальная пробиотическая терапия улучшает исходы папилломавирусной инфекции у пациенток с дефицитом лактофлоры за счет снижения количества выживших инфицированных клеток и смещения структуры клеточной смерти в сторону апоптоза. 

Aim

Aim. To study the effect of vaginal probiotic therapy on the outcome of human papillomavirus (HPV) infection.

Materials and methods

Materials and methods. The study included HPV-infected patients: 29 patients with normal vaginal flora and 146 patients with a deficiency of vaginal lactobacilli, of which 117 patients received vaginal probiotic therapy. In samples obtained before and after the therapy, the effect of the probiotic on the change in the ratio of living, apoptotic, and necrotic vaginal epithelial cells after preliminary exposure to oxidative stress was studied.

Results

Results. It was found that probiotics reduce the number of infected epithelial cells that survived the oxidative damage and shift the balance of cell death forms towards apoptosis. Vaginal probiotic therapy in patients with a deficiency of lactobacilli increased the frequency of HPV elimination by 2.5 times and reduced the likelihood of treatment failure from 1.5 to 4 times, depending on the viral load. The probiotic therapy made the structure of HPV outcomes in Lactobacillus-deficient patients similar to that in patients with normal vaginal flora.

Conclusion

Conclusion. Vaginal probiotic therapy improves outcomes of HPV infection in patients with a deficiency of lactobacilli by reducing the number of survived infected cells and shifting the cell death pattern towards apoptosis. 

Lactobacillus casei subsp. rhamnosus LCR35апоптозвирус папилломы человекавлагалищелактобациллыпробиотикэпителиальные клеткиapoptosisepithelial cellshuman papillomaviruslactobacilliLactobacillus casei subsp. rhamnosus LCR35probioticsvaginaReferencesDrolet M., Bénard É., Boily M.C., Ali H., Baandrup L., Bauer H., Beddows S., Brisson J., Brotherton J.M.L., Cummings T., Donovan B., Fairley C.K., Flagg E.W., Johnson A.M., Kahn J.A., Kavanagh K., Kjaer S.K., Kliewer E.V., Lemieux-Mellouki P., Markowitz L., Mboup A., Mesher D., Niccolai L., Oliphant J., Pollock K.J., Soldan K., Sonnenberg P., Tanton C., Brisson M. Population-level impact and herd effects following human papillomavirus vaccination programmes: a systematic review and meta-analysis. The Lancet Infectious Diseases. 2015; 15 (5): 565–580. DOI: 10.1016/S1473-3099(14)71073-4.Drolet M., Bénard É., Boily M.C., Ali H., Baandrup L., Bauer H., Beddows S., Brisson J., Brotherton J.M.L., Cummings T., Donovan B., Fairley C.K., Flagg E.W., Johnson A.M., Kahn J.A., Kavanagh K., Kjaer S.K., Kliewer E.V., Lemieux-Mellouki P., Markowitz L., Mboup A., Mesher D., Niccolai L., Oliphant J., Pollock K.J., Soldan K., Sonnenberg P., Tanton C., Brisson M. Population-level impact and herd effects following human papillomavirus vaccination programmes: a systematic review and meta-analysis. The Lancet Infectious Diseases. 2015; 15 (5): 565–580. DOI: 10.1016/S1473-3099(14)71073-4.Murall C.L., Rahmoun M., Selinger C., Baldellou M., Berna, C., Bonneau M., Bernat C., Bonneau M., Boué V., Buisson M., Christophe G., D’Auria G., Taroni F.D., Foulongne V., Froissart R., Graf C., Grasset S., Groc S., Hirtz C., Jaussent A., Lajoie J., Lorcy F., Picot E., Picot M.-C., Ravel J., Reynes J., Rousset T., Seddiki A., Teirlinck M., Tribout V., Tuaillon E., Waterboer T., Jacobs N., Bravo I.G., Segondy M., Boulle N., Alizon S. Natural history, dynamics, and ecology of human papillomaviruses in genital infections of young women: protocol of the PAPCLEAR cohort study. BMJ Open. 2019; 9 (6): e025129. DOI: 10.1136/bmjopen-2018-025129.Murall C.L., Rahmoun M., Selinger C., Baldellou M., Berna, C., Bonneau M., Bernat C., Bonneau M., Boué V., Buisson M., Christophe G., D’Auria G., Taroni F.D., Foulongne V., Froissart R., Graf C., Grasset S., Groc S., Hirtz C., Jaussent A., Lajoie J., Lorcy F., Picot E., Picot M.-C., Ravel J., Reynes J., Rousset T., Seddiki A., Teirlinck M., Tribout V., Tuaillon E., Waterboer T., Jacobs N., Bravo I.G., Segondy M., Boulle N., Alizon S. Natural history, dynamics, and ecology of human papillomaviruses in genital infections of young women: protocol of the PAPCLEAR cohort study. BMJ Open. 2019; 9 (6): e025129. DOI: 10.1136/bmjopen-2018-025129.Huh W.K. Human papillomavirus infection: a concise review of natural history. Obstetrics & Gynecology. 2009; 114 (1): 139–143. DOI: 10.1097/AOG.0b013e3181ab6878.Huh W.K. Human papillomavirus infection: a concise review of natural history. Obstetrics & Gynecology. 2009; 114 (1): 139–143. DOI: 10.1097/AOG.0b013e3181ab6878.Da Silva C.S., Adad S.J., de Souza M.A.H., Barcelos A.C.M., Terra A.P.S., Murta E.F.C. Increased frequency of bacterial vaginosis and Chlamydia trachomatis in pregnant women with human papillomavirus infection. Gynecologic and Obstetric Investigation. 2004; 58 (4): 189–193. DOI: 10.1159/000079822.Da Silva C.S., Adad S.J., de Souza M.A.H., Barcelos A.C.M., Terra A.P.S., Murta E.F.C. Increased frequency of bacterial vaginosis and Chlamydia trachomatis in pregnant women with human papillomavirus infection. Gynecologic and Obstetric Investigation. 2004; 58 (4): 189–193. DOI: 10.1159/000079822.Kero K., Rautava J., Syrjänen K., Grenman S., Syrjänen S. Association of asymptomatic bacterial vaginosis with persistence of female genital human papillomavirus infection. European Journal of Clinical Microbiology & Infectious Diseases. 2017; 36 (11): 2215–2219. DOI: 10.1007/s10096-017-3048-y.Kero K., Rautava J., Syrjänen K., Grenman S., Syrjänen S. Association of asymptomatic bacterial vaginosis with persistence of female genital human papillomavirus infection. European Journal of Clinical Microbiology & Infectious Diseases. 2017; 36 (11): 2215–2219. DOI: 10.1007/s10096-017-3048-y.Gillet E., Meys J.F., Verstraelen H., Bosire C., De Sutter P., Temmerman M., Broeck D.V. Bacterial vaginosis is associated with uterine cervical human papillomavirus infection: a meta-analysis. BMC Infectious Diseases. 2011; 11 (1): 10. DOI: 10.1186/1471-2334-11-10.Gillet E., Meys J.F., Verstraelen H., Bosire C., De Sutter P., Temmerman M., Broeck D.V. Bacterial vaginosis is associated with uterine cervical human papillomavirus infection: a meta-analysis. BMC Infectious Diseases. 2011; 11 (1): 10. DOI: 10.1186/1471-2334-11-10.Norenhag J., Du J., Olovsson M., Verstraelen H., Engstrand L., Brusselaers N. The vaginal microbiota, human papillomavirus and cervical dysplasia: a systematic review and network meta-analysis. BJOG: an International Journal of Obstetrics and Gynaecology. 2019. DOI: 10.1111/1471-0528.Norenhag J., Du J., Olovsson M., Verstraelen H., Engstrand L., Brusselaers N. The vaginal microbiota, human papillomavirus and cervical dysplasia: a systematic review and network meta-analysis. BJOG: an International Journal of Obstetrics and Gynaecology. 2019. DOI: 10.1111/1471-0528.Mitra A., MacIntyre D.A., Marchesi J.R., Lee Y.S., Bennett P.R., Kyrgiou M. The vaginal microbiota, human papillomavirus infection and cervical intraepithelial neoplasia: what do we know and where are we going next? Microbiome. 2016; 4 (1): 58. DOI: 10.1186/s40168-016-0203-0.Mitra A., MacIntyre D.A., Marchesi J.R., Lee Y.S., Bennett P.R., Kyrgiou M. The vaginal microbiota, human papillomavirus infection and cervical intraepithelial neoplasia: what do we know and where are we going next? Microbiome. 2016; 4 (1): 58. DOI: 10.1186/s40168-016-0203-0.Balashov S.V., Mordechai E., Adelson M.E., Sobel J.D., Gygax S.E. Multiplex quantitative polymerase chain reaction assay for the identification and quantitation of major vaginal lactobacilli. Diagnostic Microbiology and Infectious Disease. 2014; 78 (4): 321–327. DOI: 10.1016/j.diagmicrobio.2013.08.004.Balashov S.V., Mordechai E., Adelson M.E., Sobel J.D., Gygax S.E. Multiplex quantitative polymerase chain reaction assay for the identification and quantitation of major vaginal lactobacilli. Diagnostic Microbiology and Infectious Disease. 2014; 78 (4): 321–327. DOI: 10.1016/j.diagmicrobio.2013.08.004.Плетюшкина О.Ю., Фетисова Е.К., Лямзаев К.Г., Иванова О.Ю., Домнина Л.В., Высоких М.Ю., Пустовидко А.В., Алексеевский А.В., Алексеевский Д.А., Васильев Ю.М., Мерфи М.П., Черняк Б.В., Скулачев В.П. Пероксид водорода, образуемый внутри митохондрий, участвует в передаче апоптозного сигнала от клетки к клетке. Биохимия. 2006; 71 (1): 75– 84.Плетюшкина О.Ю., Фетисова Е.К., Лямзаев К.Г., Иванова О.Ю., Домнина Л.В., Высоких М.Ю., Пустовидко А.В., Алексеевский А.В., Алексеевский Д.А., Васильев Ю.М., Мерфи М.П., Черняк Б.В., Скулачев В.П. Пероксид водорода, образуемый внутри митохондрий, участвует в передаче апоптозного сигнала от клетки к клетке. Биохимия. 2006; 71 (1): 75– 84.Arena M.P., Capozzi V., Russo P., Drider D., Spano G., Fiocco, D. Immunobiosis and probiosis: antimicrobial activity of lactic acid bacteria with a focus on their antiviral and antifungal properties. Applied Microbiology and Biotechnology. 2018; 102 (23): 9949–9958. DOI: 10.1007/s00253-018-9403-9.Arena M.P., Capozzi V., Russo P., Drider D., Spano G., Fiocco, D. Immunobiosis and probiosis: antimicrobial activity of lactic acid bacteria with a focus on their antiviral and antifungal properties. Applied Microbiology and Biotechnology. 2018; 102 (23): 9949–9958. DOI: 10.1007/s00253-018-9403-9.Сгибнев А.В., Кремлева Е.А. Модификация ферментативной и антибактериальной активности лизоцима метаболитами вагинальных лактобацилл. Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2018; 4: 21–27. DOI: 10.36233/0372-9311-2018-4-21-27.Сгибнев А.В., Кремлева Е.А. Модификация ферментативной и антибактериальной активности лизоцима метаболитами вагинальных лактобацилл. Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2018; 4: 21–27. DOI: 10.36233/0372-9311-2018-4-21-27.Cadieux P., Burton J., Gardiner G., Braunstein I., Bruce A.W., Kang C.Y., Reid G. Lactobacillus strains and vaginal ecology. JAMA. 2002; 287 (15): 1940–1941. DOI: 10.1001/jama.287.15.1940.Cadieux P., Burton J., Gardiner G., Braunstein I., Bruce A.W., Kang C.Y., Reid G. Lactobacillus strains and vaginal ecology. JAMA. 2002; 287 (15): 1940–1941. DOI: 10.1001/jama.287.15.1940.Motevaseli E., Shirzad M., Akrami S.M., Mousavi A.S., Mirsalehian A., Modarressi M.H. Normal and tumour cervical cells respond differently to vaginal lactobacilli, independent of pH and lactate. J. Med. Microbiol. 2013; 62 (7): 1065–1072. DOI: 10.1099/jmm.0.057521-0.Motevaseli E., Shirzad M., Akrami S.M., Mousavi A.S., Mirsalehian A., Modarressi M.H. Normal and tumour cervical cells respond differently to vaginal lactobacilli, independent of pH and lactate. J. Med. Microbiol. 2013; 62 (7): 1065–1072. DOI: 10.1099/jmm.0.057521-0.Bordignon V., Di Domenico E., Trento E., D’Agosto G., Cavallo I., Pontone M., Pimpinelli F., Mariani L., Ensoli F. How human papillomavirus replication and immune evasion strategies take advantage of the host DNA damage repair machinery. Viruses. 2017; 9 (12): 390. DOI: 10.3390/v9120390.Bordignon V., Di Domenico E., Trento E., D’Agosto G., Cavallo I., Pontone M., Pimpinelli F., Mariani L., Ensoli F. How human papillomavirus replication and immune evasion strategies take advantage of the host DNA damage repair machinery. Viruses. 2017; 9 (12): 390. DOI: 10.3390/v9120390.Kremleva E.A., Sgibnev A.V. Proinflammatory cytokines as regulators of vaginal microbiota. Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2016; 162 (1): 75–78. DOI: 10.1007/s10517-016-3549-1.Kremleva E.A., Sgibnev A.V. Proinflammatory cytokines as regulators of vaginal microbiota. Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2016; 162 (1): 75–78. DOI: 10.1007/s10517-016-3549-1.Mangino G., Chiantore M.V., Iuliano M., Fiorucci G., Romeo G. Inflammatory microenvironment and human papillomavirus-induced carcinogenesis. Cytokine & Growth Factor Reviews. 2016; 30: 103–111. DOI: 10.1016/j.cytogfr.2016.03.007.Mangino G., Chiantore M.V., Iuliano M., Fiorucci G., Romeo G. Inflammatory microenvironment and human papillomavirus-induced carcinogenesis. Cytokine & Growth Factor Reviews. 2016; 30: 103–111. DOI: 10.1016/j.cytogfr.2016.03.007.Ou Y.C., Fu H.C., Tseng C.W., Wu C.H., Tsai C.C., Lin H. The influence of probiotics on genital high-risk human papilloma virus clearance and quality of cervical smear: a randomized placebo-controlled trial. BMC Womens Health. 2019; 19 (1): 103. DOI: 10.1186/s12905-019-0798-y.Ou Y.C., Fu H.C., Tseng C.W., Wu C.H., Tsai C.C., Lin H. The influence of probiotics on genital high-risk human papilloma virus clearance and quality of cervical smear: a randomized placebo-controlled trial. BMC Womens Health. 2019; 19 (1): 103. DOI: 10.1186/s12905-019-0798-y.Сгибнев А.В., Кремлева Е.А., Щетинина Ю.С., Черкасова Ю.И. Совместное применение антимикробных и пробиотических препаратов как способ повышения эффективности терапии генитальных инфекций. Акушерство и гинекология. 2018; 4: 113–118. DOI: 10.18565/aig.2018.4.113-118.Сгибнев А.В., Кремлева Е.А., Щетинина Ю.С., Черкасова Ю.И. Совместное применение антимикробных и пробиотических препаратов как способ повышения эффективности терапии генитальных инфекций. Акушерство и гинекология. 2018; 4: 113–118. DOI: 10.18565/aig.2018.4.113-118.Gao Y., Liu W., Wang W., Zhang X., Zhao X. The inhibitory effects and mechanisms of 3, 6-O-sulfated chitosan against human papillomavirus infection. Carbohydrate Polymers. 2018; 198: 329–338. DOI: 10.1016/j.carbpol.2018. 06.096.Gao Y., Liu W., Wang W., Zhang X., Zhao X. The inhibitory effects and mechanisms of 3, 6-O-sulfated chitosan against human papillomavirus infection. Carbohydrate Polymers. 2018; 198: 329–338. DOI: 10.1016/j.carbpol.2018. 06.096.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.