ssmuБюллетень сибирской медициныBulletin of Siberian Medicine1682-03631819-3684Siberian State Medical University, the Ministry of Healthcare of the Russian Federation10.20538/1682-0363-2022-1-6-13ssmu-4687Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL PAPERSПолиморфизмы генов-кандидатов, связанные с клинико-гемостазиологическими характеристиками эндокардитов разной этиологииPolymorphisms of candidate genes determining the clinical and hemostasiological characteristics of endocarditis of various etiologyhttps://orcid.org/0000-0003-3468-6154БахареваЮ. С.BakharevaY. S.

Бахарева Юлия Сергеевна – мл. науч. сотрудник, лаборатория клинико-популяционных и профилактических исследований терапевтических и эндокринных заболеваний

630089, г. Новосибирск, ул. Б. Богаткова, 175/1

175/1, Borisa Bogatkova Str., Novosibirsk, 630089

8578511@inbox.ruhttps://orcid.org/0000-0002-7165-4496МаксимовВ. Н.MaksimovV. N.

Максимов Владимир Николаевич – д-р мед. наук, зав. лабораторией молекулярно-генетических исследований терапевтических заболеваний

630089, г. Новосибирск, ул. Б. Богаткова, 175/1630091, г. Новосибирск, Красный проспект, 52

175/1, Borisa Bogatkova Str., Novosibirsk, 63008952, Krasny Av., Novosibirsk, 630091

https://orcid.org/0000-0002-9460-6294ИвановаА. А.IvanovaA. A.

Иванова Анастасия Андреевна – канд. мед. наук, ст. науч. сотрудник, лаборатория молекулярно-генетических исследований терапевтических заболеваний

630089, г. Новосибирск, ул. Б. Богаткова, 175/1

175/1, Borisa Bogatkova Str., Novosibirsk, 630089

https://orcid.org/0000-0003-0907-5044ЧапаеваН. Н.ChapaevaN. N.

Чапаева Наталья Николаевна – д-р мед. наук, профессор, кафедра госпитальной терапии

630091, г. Новосибирск, Красный проспект, 52

52, Krasny Av., Novosibirsk, 630091

n.chapaeva@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-7124-1969АйдагуловаС. В.AidagulovaS. V.

Айдагулова Светлана Владимировна – д-р биол. наук, профессор, Центральная научно-исследовательская лаборатория

630091, г. Новосибирск, Красный проспект, 52

52, Krasny Av., Novosibirsk, 630091

https://orcid.org/0000-0001-9425-413XВоеводаМ. И.VoevodaM. I.

Воевода Михаил Иванович – д-р мед. наук, профессор, академик РАН, руководитель научного направления фундаментальных и клинических исследований

630089, г. Новосибирск, ул. Б. Богаткова, 175/1

175/1, Borisa Bogatkova Str., Novosibirsk, 630089

Научно-исследовательский институт терапии и профилактической медицины – филиал Федерального исследовательского центра «Институт цитологии и генетики» Сибирского отделения Российской академии наук (НИИТПМ – филиал ИЦиГ СО РАН)РоссияResearch Institute of Therapy and Preventive Medicine, branch of the Federal Research Institute of Cytology and Genetics of the Siberian Branch of the Russian Academy of Sciences (RITPM – branch of ICG)Russian FederationНаучно-исследовательский институт терапии и профилактической медицины – филиал Федерального исследовательского центра «Институт цитологии и генетики» Сибирского отделения Российской академии наук (НИИТПМ – филиал ИЦиГ СО РАН); Новосибирский государственный медицинский университет (НГМУ)РоссияResearch Institute of Therapy and Preventive Medicine, branch of the Federal Research Institute of Cytology and Genetics of the Siberian Branch of the Russian Academy of Sciences (RITPM – branch of ICG); Novosibirsk State Medical University (NSMU)Russian FederationНовосибирский государственный медицинский университет (НГМУ)РоссияNovosibirsk State Medical University (NSMU)Russian Federation202212042022211613Copyright © Бахарева Ю.С., Максимов В.Н., Иванова А.А., Чапаева Н.Н., Айдагулова С.В., Воевода М.И., 20222022Бахарева Ю.С., Максимов В.Н., Иванова А.А., Чапаева Н.Н., Айдагулова С.В., Воевода М.И.Bakhareva Y.S., Maksimov V.N., Ivanova A.A., Chapaeva N.N., Aidagulova S.V., Voevoda M.I.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://bulletin.ssmu.ru/jour/article/view/4687Цель

Цель. Изучить полиморфизмы 18 генов как возможных молекулярно-генетических маркеров предрасположенности или резистентности к развитию неинфекционного (НЭ) и инфекционного (ИЭ) эндокардитов.

Материалы и методы

Материалы и методы. Пациенты с неинфекционным (81 человек) и инфекционным (94) эндокардитами; контрольная группа 225 условно здоровых человек. Полиморфизмы 18 генов изучали с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР).

Результаты

Результаты. Впервые для полиморфизмов генов установлена статистически значимая ассоциация с синдромом вегетаций на клапанах сердца: для генов системы гемостаза – rs6025 (1691 G > A) гена F5 (AG), rs1126643 (807 C > T) гена ITGA2 (ТТ), гена фолатного цикла – rs1805087 (2756 A > G) гена MTR (AG), а также rs11697325 (–8202 A/G) гена MMP9 (генотип АА) и rs2476601 (С1858T) гена PTPN22 (ТТ). Выявлена «протективная» роль полиморфизмов: гена NOS3 (4b/4b) и G (–572) C гена IL6 (СС). Для двух полиморфизмов обнаружена ассоциация с тромбоэмболическими осложнениями при НЭ – rs1126643 (807 C > T) гена ITGA2 и rs1799889 (– 675 5G > 4G) гена PAI1 (SERPINE1) и для одного – при ИЭ – rs11697325 (–8202 A/G) гена MMP-9.

Заключение

Заключение. Выявлены полиморфизмы генов-кандидатов, ассоциированные с клинико-гемостазиологическими характеристиками неинфекционного и инфекционного эндокардитов. Впервые при неинфекционном эндокардите для двух полиморфизмов обнаружена ассоциация с тромбоэмболическими осложнениями – rs1126643 (807 C > T) гена ITGA2 и rs1799889 (–675 5G > 4G) гена PAI1 (SERPINE1) и для одного полиморфизма – при инфекционном эндокардите – rs11697325 (–8202 A/G) гена MMP-9.

Aim

Aim. To investigate polymorphisms of 18 genes as possible molecular genetic markers of predisposition or resistance to development of non-infective (NE) or infective endocarditis (IE).

Materials and methods

Materials and methods. The study encompassed 81 patients with NE and 94 patients with IE. The control group included 225 conditionally healthy people. Polymorphisms of 18 genes were tested using polymerase chain reaction (PCR).

Results

Results. For the first time, a statistically significant relationship was identified between gene polymorphisms and valvular vegetations: for genes in the hemostatic system – rs6025 (1691 G > A) of the F5 gene (AG genotype), rs1126643 (807 C > T) of the ITGA2 gene (TT genotype); for folate pathway genes – rs1805087 (2756 A > G) of the MTR gene (AG genotype) and rs11697325 (–8202 A/G) of the MMP9 gene (AA genotype) and rs2476601 (C1858T) of the PTPN22 gene (TT genotype). The protective effect of gene polymorphisms was revealed: for the NOS3 gene (4b / 4b genotype) and G (–572) C of the IL6 gene (CC genotype). For two polymorphisms, an association with thromboembolic complications in NE was revealed: rs1126643 (807 C > T) of the ITGA2 gene and rs1799889 (–675 5G > 4G) of the PAI (SERPINE1) gene. In IE, such an association was detected for the polymorphism rs11697325 (–8202 A/G) of the MMP-9 gene.

Conclusion

Conclusion. The polymorphisms of candidate genes were revealed, that are associated with the clinical and hemostasiological characteristics of IE and NE. In NE, for the first time, the association with thromboembolic complications was identified for two polymorphisms: rs1126643 (807 C > T) of the ITGA2 gene and rs1799889 (– 675 5G > 4G) of the PAI-1 (SERPINE1) gene. In IE, such a relationship was detected for one polymorphism – rs11697325 (8202 A/G) of the MMP-9 gene.

эндокардитыгены-кандидатыоднонуклеотидный полиморфизмгемостазтромбоэмболические осложненияendocarditiscandidate genessingle nucleotide polymorphismhemostasisthromboembolic complicationsРабота выполнена по государственному заданию в рамках бюджетной темы Института терапии и профилактической медицины № АААА-А17-117112850280-2. Работа частично поддержана бюджетными проектами № 0324-2018-0002 и № 0324-2017-0048 (выделение и хранение ДНК, генотипирование однонуклеотидных полиморфизмов).This work was carried out according to the state assignment within the budgetary theme of the Research Institute of Therapy and Preventive Medicine No. AAAA-A17-117112850280-2. This work was partially supported by budgetary projects No. 0324-2018-0002 and No. 0324-2017-0048 (isolation and storage of DNA, genotyping of single nucleotide polymorphisms).ReferencesШляхто Е.В. Кардиология: Национальное руководство. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2019:800.Шляхто Е.В. Кардиология: Национальное руководство. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2019:800.Kintigh J., Monagle P., Ignjatovic V. A review of commercially available thrombin generation assays. Res. Pract. Thromb. Haemost. 2017;2(1):42–48. DOI: 10.1002/rth2.12048.Kintigh J., Monagle P., Ignjatovic V. A review of commercially available thrombin generation assays. Res. Pract. Thromb. Haemost. 2017;2(1):42–48. DOI: 10.1002/rth2.12048.De Laat-Kremers R.M.W., Yan Q., Ninivaggi M., de Maat M., de Laat B. Deciphering the coagulation profile through the dynamics of thrombin activity. Sci. Rep. 2020;10(1):12544. DOI: 10.1038/s41598-020-69415-y.De Laat-Kremers R.M.W., Yan Q., Ninivaggi M., de Maat M., de Laat B. Deciphering the coagulation profile through the dynamics of thrombin activity. Sci. Rep. 2020;10(1):12544. DOI: 10.1038/s41598-020-69415-y.Desch K.C. Dissecting the genetic determinants of hemostasis and thrombosis. Curr. Opin. Hematol. 2015;22(5):428–436. DOI: 10.1097/MOH.0000000000000165.Desch K.C. Dissecting the genetic determinants of hemostasis and thrombosis. Curr. Opin. Hematol. 2015;22(5):428–436. DOI: 10.1097/MOH.0000000000000165.Duarte R.C.F., Rios D.R.A., Rezende S.M., Jardim L.L., Ferreira C.N., Carvalho M.D.G. Standardization and evaluation of the performance of the thrombin generation test under hypo- and hypercoagulability conditions. Hematol. Transfus. Cell. Ther. 2019;41(3):244–252. DOI: 10.1016/j.htct.2018.08.007.Duarte R.C.F., Rios D.R.A., Rezende S.M., Jardim L.L., Ferreira C.N., Carvalho M.D.G. Standardization and evaluation of the performance of the thrombin generation test under hypo- and hypercoagulability conditions. Hematol. Transfus. Cell. Ther. 2019;41(3):244–252. DOI: 10.1016/j.htct.2018.08.007.Тепляков А.Т., Березикова Е.Н., Шилов С.Н., Гракова Е.В., Торим Ю.Ю., Ефремов А.В. и др. Оценка роли полиморфизма гена матриксной металлопротеиназы-3 в развитии хронической сердечной недостаточности. Терапевтический архив. 2015;87(4):8–12. DOI: 10.17116/terarkh20158748-12.Тепляков А.Т., Березикова Е.Н., Шилов С.Н., Гракова Е.В., Торим Ю.Ю., Ефремов А.В. и др. Оценка роли полиморфизма гена матриксной металлопротеиназы-3 в развитии хронической сердечной недостаточности. Терапевтический архив. 2015;87(4):8–12. DOI: 10.17116/terarkh20158748-12.Mantovani F., Navazio A., Barbieri A., Boriani G. A first described case of cancer-associated non-bacterial thrombotic endocarditis in the era of direct oral anticoagulants. Thromb. Res. 2017;149:45–47. DOI: 10.1016/j.thromres.2016.11.016.Mantovani F., Navazio A., Barbieri A., Boriani G. A first described case of cancer-associated non-bacterial thrombotic endocarditis in the era of direct oral anticoagulants. Thromb. Res. 2017;149:45–47. DOI: 10.1016/j.thromres.2016.11.016.Karthikeyan K., Balla S., Alpert M.A. Non-infectious aortic and mitral valve vegetations in a patient with eosinophilic granulomatosis with polyangiitis. BMJ Case Rep. 2019;12(5). pii:e225947. DOI: 10.1136/bcr-2018-225947.Karthikeyan K., Balla S., Alpert M.A. Non-infectious aortic and mitral valve vegetations in a patient with eosinophilic granulomatosis with polyangiitis. BMJ Case Rep. 2019;12(5). pii:e225947. DOI: 10.1136/bcr-2018-225947.Рябов В.В., Гомбоева С.Б., Лугачева Ю.Г., Кулагина И.В., Карпов Р.С. Неблагоприятные варианты генов метаболизма фолатов у пациентов с острым коронарным синдромом при необструктивном коронарном атеросклерозе. Российский кардиологический журнал. 2018;(10):33–42. DOI: 10.15829/1560-4071-2018-10-33-42.Рябов В.В., Гомбоева С.Б., Лугачева Ю.Г., Кулагина И.В., Карпов Р.С. Неблагоприятные варианты генов метаболизма фолатов у пациентов с острым коронарным синдромом при необструктивном коронарном атеросклерозе. Российский кардиологический журнал. 2018;(10):33–42. DOI: 10.15829/1560-4071-2018-10-33-42.Ponasenko A.V., Kutikhin A.G., Khutornaya M.V., Odarenko Y.N., Kazachek Y.V., Tsepokina A.V. et al. Inherited variation in cytokine, acute phase response, and calcium metabolism genes affects susceptibility to infective endocarditis. Mediators Inflamm. 2017:7962546. DOI: 10.1155/2017/7962546.Ponasenko A.V., Kutikhin A.G., Khutornaya M.V., Odarenko Y.N., Kazachek Y.V., Tsepokina A.V. et al. Inherited variation in cytokine, acute phase response, and calcium metabolism genes affects susceptibility to infective endocarditis. Mediators Inflamm. 2017:7962546. DOI: 10.1155/2017/7962546.Habib G., Lancellotti P., Antunes M.J., Bongiorni M.G., Casalta J.P., Del Zotti F. et al. 215 ESC Guidelines for the management of infective endocarditis: The task force for the management of infective endocarditis of the European Society of Cardiology (ESC) endorsed by: European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS), the European Association of Nuclear Medicine (EANM). Eur. Heart J. 2015;36(44):3075–3128. DOI: 10.1093/eurheartj/ehv319.Habib G., Lancellotti P., Antunes M.J., Bongiorni M.G., Casalta J.P., Del Zotti F. et al. 215 ESC Guidelines for the management of infective endocarditis: The task force for the management of infective endocarditis of the European Society of Cardiology (ESC) endorsed by: European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS), the European Association of Nuclear Medicine (EANM). Eur. Heart J. 2015;36(44):3075–3128. DOI: 10.1093/eurheartj/ehv319.Alberici F., Martorana D., Vaglio, A. Genetic aspects of anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis. Nephrol. Dial. Transplant. 2015;30(Suppl.1):37–45. DOI: 10.1093/ndt/gfu386.Alberici F., Martorana D., Vaglio, A. Genetic aspects of anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis. Nephrol. Dial. Transplant. 2015;30(Suppl.1):37–45. DOI: 10.1093/ndt/gfu386.Li C., Ren H., Chen H., Song J., Li S., Lee C. et al. Prothrombin G20210A (rs1799963) polymorphism increases myocardial infarction risk in an age-related manner: A systematic review and meta-analysis. Sci. Rep. 2017;7(1):13550. DOI: 10.1038/s41598-017-13623-6.Li C., Ren H., Chen H., Song J., Li S., Lee C. et al. Prothrombin G20210A (rs1799963) polymorphism increases myocardial infarction risk in an age-related manner: A systematic review and meta-analysis. Sci. Rep. 2017;7(1):13550. DOI: 10.1038/s41598-017-13623-6.Watson H., Perez A., Ayesu K., Musa F., Sarriera J., Madruga M. et al. Inherited factor II deficiency with paradoxical hypercoagulability: a case report. Blood Coagul. Fibrinolysis. 2018;29(2):223–226. DOI: 10.1097/MBC.0000000000000710.Watson H., Perez A., Ayesu K., Musa F., Sarriera J., Madruga M. et al. Inherited factor II deficiency with paradoxical hypercoagulability: a case report. Blood Coagul. Fibrinolysis. 2018;29(2):223–226. DOI: 10.1097/MBC.0000000000000710.Man H.S., Yan M.S., Lee J.J., Marsden P.A. Epigenetic determinants of cardiovascular gene expression: vascular endothelium. Epigenomics. 2016;8(7):959–979. DOI: 10.2217/epi-2016-0012.Man H.S., Yan M.S., Lee J.J., Marsden P.A. Epigenetic determinants of cardiovascular gene expression: vascular endothelium. Epigenomics. 2016;8(7):959–979. DOI: 10.2217/epi-2016-0012.Sundquist K., Wang X., Svensson P.J., Sundquist J., Hedelius A., Larsson Lönn S. et al. Plasminogen activator inhibitor-1 4G/5G polymorphism, factor V Leiden, prothrombin mutations and the risk of VTE recurrence. Thromb. Haemost. 2015;114(6):1156–1164. DOI: 10.1160/TH15-01-0031.Sundquist K., Wang X., Svensson P.J., Sundquist J., Hedelius A., Larsson Lönn S. et al. Plasminogen activator inhibitor-1 4G/5G polymorphism, factor V Leiden, prothrombin mutations and the risk of VTE recurrence. Thromb. Haemost. 2015;114(6):1156–1164. DOI: 10.1160/TH15-01-0031.Masud R., Baqai H.Z. The communal relation of MTHFR, MTR, ACE gene polymorphisms and hyperhomocysteinemia as conceivable risk of coronary artery disease. Appl. Physiol. Nutr. Metab. 2017;42(10):1009–1014. DOI: 10.1139/apnm2017-0030.Masud R., Baqai H.Z. The communal relation of MTHFR, MTR, ACE gene polymorphisms and hyperhomocysteinemia as conceivable risk of coronary artery disease. Appl. Physiol. Nutr. Metab. 2017;42(10):1009–1014. DOI: 10.1139/apnm2017-0030.Yagi T., Takahashi K., Tanikawa M., Seki M., Abe T., Suzuki N. Fatal intracranial hemorrhage after intravenous thrombolytic therapy for acute ischemic stroke associated with cancer-related nonbacterial thrombotic endocarditis. J. Stroke Cerebrovasc. Dis. 2014;23(8):413–416. DOI: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2014.04.004.Yagi T., Takahashi K., Tanikawa M., Seki M., Abe T., Suzuki N. Fatal intracranial hemorrhage after intravenous thrombolytic therapy for acute ischemic stroke associated with cancer-related nonbacterial thrombotic endocarditis. J. Stroke Cerebrovasc. Dis. 2014;23(8):413–416. DOI: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2014.04.004.Rath D., Schaeffeler E., Winter S., Levertov S., Müller K., Droppa M. et al. GPLa polymorphisms are associated with outcomes in patients at high cardiovascular risk. Front Cardiovasc. Med. 2017;(4):52. DOI: 10.3389/fcvm.2017.00052.Rath D., Schaeffeler E., Winter S., Levertov S., Müller K., Droppa M. et al. GPLa polymorphisms are associated with outcomes in patients at high cardiovascular risk. Front Cardiovasc. Med. 2017;(4):52. DOI: 10.3389/fcvm.2017.00052.Gong D., Gu H., Zhang Y., Gong J., Nie Y., Wang J. et al. Methylenetetrahydrofolate reductase C677T and reduced folate carrier 80 G > A polymorphisms are associated with an increased risk of conotruncal heart defects. Clin. Chem. Lab. Med. 2012;50(8):1455–1461. DOI: 10.1515/cclm-2011-0759.Gong D., Gu H., Zhang Y., Gong J., Nie Y., Wang J. et al. Methylenetetrahydrofolate reductase C677T and reduced folate carrier 80 G > A polymorphisms are associated with an increased risk of conotruncal heart defects. Clin. Chem. Lab. Med. 2012;50(8):1455–1461. DOI: 10.1515/cclm-2011-0759.Hmimech W., Idrissi H.H., Diakite B., Baghdadi D., Korchi F., Habbal R. et al. Association of C677T MTHFR and G20210A FII prothrombin polymorphisms with susceptibility to myocardial infarction. Biomed. Rep. 2016;5(3):361–366. DOI: 10.3892/br.2016.717.Hmimech W., Idrissi H.H., Diakite B., Baghdadi D., Korchi F., Habbal R. et al. Association of C677T MTHFR and G20210A FII prothrombin polymorphisms with susceptibility to myocardial infarction. Biomed. Rep. 2016;5(3):361–366. DOI: 10.3892/br.2016.717.McVey J.H., Rallapalli P.M., Kemball-Cook G., Hampshire D.J., Giansily-Blaizot M., Gomez K. et al. The European Association for haemophilia and allied disorders (EAHAD) coagulation factor variant databases: Important resources for haemostasis clinicians and researchers. Haemophilia. 2020;26(2):306–313. DOI: 10.1111/hae.13947.McVey J.H., Rallapalli P.M., Kemball-Cook G., Hampshire D.J., Giansily-Blaizot M., Gomez K. et al. The European Association for haemophilia and allied disorders (EAHAD) coagulation factor variant databases: Important resources for haemostasis clinicians and researchers. Haemophilia. 2020;26(2):306–313. DOI: 10.1111/hae.13947.Fragoso J.M., Delgadillo H., Juárez-Cedillo T., Rodríguez-Pérez J.M., Vallejo M., Pérez-Méndez O. et al. The interleukin 6-572 G>C (rs1800796) polymorphism is associated with the risk of developing acute coronary syndrome. Genet. Test. Mol. Biomarkers. 2010;4(6):759–763. DOI: 10.1089/gtmb.2010.0001.Fragoso J.M., Delgadillo H., Juárez-Cedillo T., Rodríguez-Pérez J.M., Vallejo M., Pérez-Méndez O. et al. The interleukin 6-572 G>C (rs1800796) polymorphism is associated with the risk of developing acute coronary syndrome. Genet. Test. Mol. Biomarkers. 2010;4(6):759–763. DOI: 10.1089/gtmb.2010.0001.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.