ssmuБюллетень сибирской медициныBulletin of Siberian Medicine1682-03631819-3684Siberian State Medical University, the Ministry of Healthcare of the Russian Federation10.20538/1682-0363-2022-1-103-108ssmu-4704Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL PAPERSФлавоноиды как потенциальные ингибиторы коронавируса SARS-CoV-2: исследование in silicoFlavonoids as potential inhibitors of SARS-CoV-2 infection: in silico studyhttps://orcid.org/0000-0003-2593-1963ТальдаевА. Х.TaldaevA. Kh.

Тальдаев Амир Халилевич – студент, Институт фармации им. А.П. Нелюбина

119991, г. Москва, ул. Трубецкая, 8/2

8/2 Trubetskaya Str., Moscow, 119991

t-amir@bk.ruhttps://orcid.org/0000-0001-9206-8632ТереховР. П.TerekhovR. P.

Терехов Роман Петрович – аспирант, преподаватель, кафедра химии, Институт фармации им. А.П. Нелюбина

119991, г. Москва, ул. Трубецкая, 8/2

8/2 Trubetskaya Str., Moscow, 119991

r.p.terekhov@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-2244-445XСеливановаИ. А.SelivanovaI. A.

Селиванова Ирина Анатольевна – д-р фарм. наук, профессор, кафедра химии, Институт фармации им. А.П. Нелюбина

119991, г. Москва, ул. Трубецкая, 8/2

8/2 Trubetskaya Str., Moscow, 119991

irinaselivanova@yandex.ruПервый Московский государственный медицинский университет (МГМУ) им. И.М. Сеченова (Сеченовский университет)РоссияSechenov First Moscow State Medical UniversityRussian Federation202215042022211103108Copyright © Тальдаев А.Х., Терехов Р.П., Селиванова И.А., 20222022Тальдаев А.Х., Терехов Р.П., Селиванова И.А.Taldaev A.K., Terekhov R.P., Selivanova I.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://bulletin.ssmu.ru/jour/article/view/4704Введение

Введение. Вирус SARS-CoV-2 (Severe Acute Respiratory Syndrome CoronaVirus 2) обладает одним из крупнейших геномов, который кодирует 16 неструктурных белков (NSP: Non-Structural Protein), необходимых для репликации и преодоления защитных механизмов организма-хозяина. Флавоноиды представляют интерес в качестве объектов исследования при разработке препаратов для комплексной терапии COVID-19 (Corona Virus Desease 2019). Представители этой группы характеризуются широким спектром биологической активности и высоким профилем безопасности.

Цель работы – провести виртуальный скрининг флавоноидов на возможность ингибирования жизненно важных белков коронавируса SARS-CoV-2.

Материалы и методы

Материалы и методы. Структуры белков SARS-CoV-2: ADP-связывающего домена NSP3, основной протеазы NSP5, РНК-зависимой-РНК-полимеразы NSP12, эндорибонуклеазы NSP15 получены из Protein Data Bank (PDB). Структуры 163 флавоноидов различных групп, взяты из базы данных ZINC. Процессинг моделей белков осуществляли в программе AutoDockTools, а лигандов – в Raccoon | AutoDock VS. Виртуальный скрининг и ре-докинг проводили в AutoDock Vina.

Результаты

Результаты. В ходе валидации установлено совпадение конформации нативных лигандов в исходной структуре и при ре-докинге, что позволяет судить о применимости методики виртуального скрининга. Флавоноиды взаимодействовали с ключевыми аминокислотными остатками во всех исследованных белках. Наилучшую энергию аффинитета продемонстрировали 3,7-дигидроксифлавон и 6S-кокцинеон Б, обладающий мультимодальным эффектом.

Заключение

Заключение. Полученные результаты могут быть использованы в разработке фитопрепаратов для комплексной терапии COVID-19.

Background

Background. SARS-CoV-2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2) has one of the largest genomes. It encodes 16 non-structural proteins that are necessary for replicating and overcoming host defense mechanisms. Flavonoids are of interest as research objects in developing drugs for comprehensive COVID-19 therapy. This group of compounds is characterized by a wide range of biological activity and a high safety profile.

Aim

Aim. To perform virtual screening of flavonoids for possible inhibition of proteins of the SARS-CoV-2 infection.

Materials and methods

Materials and methods. Structural proteins of SARS-CoV-2 infection, such as ADP-binding domain NSP3, main protease NSP5, RNA-dependent RNA-polymerase NSP12, and endoribonuclease NSP15, were obtained from Protein Data Bank (PDB). Flavonoid structures were obtained from the ZINC database. Protein models were processed using AutoDockTools software, and ligands were processed in Raccoon | AutoDock VS. Virtual screening and re-docking were performed in AutoDock Vina.

Results

Results. Validation showed agreement between native and re-docked conformations, indicating the applicability of the virtual screening method. Flavonoids interacted with the key amino acid residues in all the studied proteins. The highest binding energy was demonstrated by 3,7-dihydroxyflavone and 6S-coccineone B, the latter having a multimodal effect.

Conclusion

Conclusion. The results of the study may be used for the development of phytomedicines for comprehensive therapy for COVID-19.

SARS-CoV-2COVID-19флавоноидымолекулярный докингвиртуальный скринингкокцинеон БSARS-CoV-2COVID-19flavonoidsmolecular dockingvirtual screeningcoccineone BИсследование поддержано «Проектом повышения конкурентоспособности ведущих российских университетов среди ведущих мировых научно-образовательных центров».The study was supported by the “Project for Raising the Competitiveness of the Leading Russian Universities among the World’s Top Research and Education Centers”.ReferencesCui J., Li F., Shi Z.L. Origin and evolution of pathogenic coronaviruses. Nat. Rev. Microbiol. 2019;17(3):181–192. DOI: 10.1038/s41579-018-0118-9.Cui J., Li F., Shi Z.L. Origin and evolution of pathogenic coronaviruses. Nat. Rev. Microbiol. 2019;17(3):181–192. DOI: 10.1038/s41579-018-0118-9.Zhou P., Yang X.L., Wang X.G., Hu B., Zhang L., Zhang W. et al. A pneumonia outbreak associated with a new coronavirus of probable bat origin. Nature. 2020;579(7798):270–273. DOI: 10.1038/s41586-020-2012-7.Zhou P., Yang X.L., Wang X.G., Hu B., Zhang L., Zhang W. et al. A pneumonia outbreak associated with a new coronavirus of probable bat origin. Nature. 2020;579(7798):270–273. DOI: 10.1038/s41586-020-2012-7.Ilyasov I.R., Beloborodov V.L., Selivanova I.A. Three ABTS•+ radical cation-based approaches for the evaluation of antioxidant activity: fast- and slow-reacting antioxidant behavior. Chemical Papers. 2018;72:1917–1925. DOI: 10.1007/s11696-018-0415-9.Ilyasov I.R., Beloborodov V.L., Selivanova I.A. Three ABTS•+ radical cation-based approaches for the evaluation of antioxidant activity: fast- and slow-reacting antioxidant behavior. Chemical Papers. 2018;72:1917–1925. DOI: 10.1007/s11696-018-0415-9.Raj U., Varadwaj P.K. Flavonoids as multi-target inhibitors for proteins associated with ebola virus: in silico discovery using virtual screening and molecular docking studies. Interdiscip. Sci. 2016;8(2):132–141. DOI: 10.1007/s12539-015-0109-8.Raj U., Varadwaj P.K. Flavonoids as multi-target inhibitors for proteins associated with ebola virus: in silico discovery using virtual screening and molecular docking studies. Interdiscip. Sci. 2016;8(2):132–141. DOI: 10.1007/s12539-015-0109-8.Плотников М.Б., Тюкавкина Н.А., Плотникова Т.М. Лекарственные препараты на основе диквертина. Томск: Издательство Томского университета, 2005:228.Плотников М.Б., Тюкавкина Н.А., Плотникова Т.М. Лекарственные препараты на основе диквертина. Томск: Издательство Томского университета, 2005:228.Терехов Р.П., Селиванова И.А. Молекулярное моделирование взаимодействия дигидрокверцетина и его метаболитов с циклооксигеназой-2. Бюллетень сибирской медицины. 2019;18(3):101–106. DOI: 10.20538/1682-0363-2019-3-101–106.Терехов Р.П., Селиванова И.А. Молекулярное моделирование взаимодействия дигидрокверцетина и его метаболитов с циклооксигеназой-2. Бюллетень сибирской медицины. 2019;18(3):101–106. DOI: 10.20538/1682-0363-2019-3-101–106.Morris G.M., Huey R., Lindstrom W., Sanner M.F., Belew R.K., Goodsell D.S. et al. AutoDock4 and AutoDockTools4: automated docking with selective receptor flexibilit. J. Comp. Chem. 2009;30(16):2785–2791. DOI: 10.1002/jcc.21256.Morris G.M., Huey R., Lindstrom W., Sanner M.F., Belew R.K., Goodsell D.S. et al. AutoDock4 and AutoDockTools4: automated docking with selective receptor flexibilit. J. Comp. Chem. 2009;30(16):2785–2791. DOI: 10.1002/jcc.21256.Kim Y., Jedrzejczak R., Maltseva N.I., Wilamowski M., Endres M., Godzik A. et al. Crystal structure of Nsp15 endoribonuclease NendoUfrom SARS-CoV-2. Protein Sci. 2020;29(7):1596–1605. DOI:10.1002/pro.3873.Kim Y., Jedrzejczak R., Maltseva N.I., Wilamowski M., Endres M., Godzik A. et al. Crystal structure of Nsp15 endoribonuclease NendoUfrom SARS-CoV-2. Protein Sci. 2020;29(7):1596–1605. DOI:10.1002/pro.3873.Forli S., Huey R., Pique M.E., Sanner M.F., Goodsell D.S., Olson A.J. Computational protein–ligand docking and virtual drug screening with the AutoDock suite. Nat. Protoc. 2016;11:905–919. DOI: 10.1038/nprot.2016.051.Forli S., Huey R., Pique M.E., Sanner M.F., Goodsell D.S., Olson A.J. Computational protein–ligand docking and virtual drug screening with the AutoDock suite. Nat. Protoc. 2016;11:905–919. DOI: 10.1038/nprot.2016.051.Trott O., Olson A.J. AutoDock Vina: Improving the speed and accuracy of docking with a new scoring function, efficient optimization, and multithreading. J. Comp. Chem. 2010;31(2):455–461. DOI: 10.1002/jcc.21334.Trott O., Olson A.J. AutoDock Vina: Improving the speed and accuracy of docking with a new scoring function, efficient optimization, and multithreading. J. Comp. Chem. 2010;31(2):455–461. DOI: 10.1002/jcc.21334.Forni D., Cagliani R., Mozzi A., Pozzoli U., Al-Daghri N., Clerici M. et al. Extensive positive selection drives the evolution of nonstructural proteins in lineage C Betacoronaviruses. J. Virol. 2016;90(7):3627–3639. DOI: 10.1128/JVI.02988-15.Forni D., Cagliani R., Mozzi A., Pozzoli U., Al-Daghri N., Clerici M. et al. Extensive positive selection drives the evolution of nonstructural proteins in lineage C Betacoronaviruses. J. Virol. 2016;90(7):3627–3639. DOI: 10.1128/JVI.02988-15.Deng X., Hackbart M., Mettelman R.C., O’Brien A., Mielech A.M., Yi G. et al. Coronavirus nonstructural protein 15 mediates evasion of dsRNA sensors and limits apoptosis in macrophages. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2017;114(21):4251-4260. DOI: 10.1073/pnas.1618310114.Deng X., Hackbart M., Mettelman R.C., O’Brien A., Mielech A.M., Yi G. et al. Coronavirus nonstructural protein 15 mediates evasion of dsRNA sensors and limits apoptosis in macrophages. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2017;114(21):4251-4260. DOI: 10.1073/pnas.1618310114.Jin Y., Yang H., Ji W., Wu W., Chen S., Zhang W. et al. Virology, epidemiology, pathogenesis, and control of COVID-19. Viruses. 2020;12(4):372. DOI: 10.3390/v12040372.Jin Y., Yang H., Ji W., Wu W., Chen S., Zhang W. et al. Virology, epidemiology, pathogenesis, and control of COVID-19. Viruses. 2020;12(4):372. DOI: 10.3390/v12040372.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.