ssmuБюллетень сибирской медициныBulletin of Siberian Medicine1682-03631819-3684Siberian State Medical University, the Ministry of Healthcare of the Russian Federation10.20538/1682-0363-2022-2-6-12ssmu-4805Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL PAPERSОсобенности вазоактивной регуляции в ворсинчатом хорионе у женщин с самопроизвольным абортом и активной цитомегаловирусной инфекциейFeatures of vasoactive substance regulation in chorionic villi in women with spontaneous abortion and active cytomegalovirus infectionhttps://orcid.org/0000-0003-0212-0201АндриевскаяИ. А.AndrievskayaI. A.

Андриевская Ирина Анатольевна – доктор биологических наук, профессор РАН, заведующая лабораторией механизмов этиопатогенеза и восстановительных процессов дыхательной системы при неспецифических заболеваниях легких

675000, г. Благовещенск, ул. Калинина, 22

22, Kalinina Str., Blagoveshchensk, 675000

irinaandrievskaja@rambler.ruhttps://orcid.org/0000-0002-1024-1532ИшутинаН. А.IshutinaN. A.

Ишутина Наталия Александровна – доктор биологических наук, ведущий научный сотрудник, лаборатория механизмов этиопатогенеза и восстановительных процессов дыхательной системы при неспецифических заболеваниях легких

675000, г. Благовещенск, ул. Калинина, 22

22, Kalinina Str., Blagoveshchensk, 675000

ishutinana@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-8938-3594ДовжиковаИ. В.DovzhikovaI. V.

Довжикова Инна Викторовна – доктор биологических наук, ведущий научный сотрудник, лаборатория механизмов этиопатогенеза и восстановительных процессов дыхательной системы при неспецифических заболеваниях легких

675000, г. Благовещенск, ул. Калинина, 22

22, Kalinina Str., Blagoveshchensk, 675000

dov_kova100@rambler.ruhttps://orcid.org/0000-0002-8411-0543ПриходькоН. Г.PrikhodkoN. G.

Приходько Николай Геннадьевич – аспирант, лаборатория механизмов этиопатогенеза и восстановительных процессов

675000, г. Благовещенск, ул. Калинина, 22

22, Kalinina Str., Blagoveshchensk, 675000

nikprih@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-8895-3943КутеповаО. Л.KutepovaO. L.

Кутепова Ольга Леонидовна – кандидат биологических наук, младший научный сотрудник, лаборатория молекулярных и трансляционных исследований

675000, г. Благовещенск, ул. Калинина, 22

22, Kalinina Str., Blagoveshchensk, 675000

helga1509_84@mail.ruДальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания (ДНЦ ФПД)РоссияFar Eastern Scientific Center of Physiology and Pathology of RespirationRussian Federation202216072022212612Copyright © Андриевская И.А., Ишутина Н.А., Довжикова И.В., Приходько Н.Г., Кутепова О.Л., 20222022Андриевская И.А., Ишутина Н.А., Довжикова И.В., Приходько Н.Г., Кутепова О.Л.Andrievskaya I.A., Ishutina N.A., Dovzhikova I.V., Prikhodko N.G., Kutepova O.L.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://bulletin.ssmu.ru/jour/article/view/4805Цель

Цель. Оценить содержание растворимого рецептора fms-подобной тирозинкиназы (sFlt1), плацентарного фактора роста (PlGF) и васкулоэндотелиального фактора роста (VEGF-А) в тканевых экстрактах в сопоставлении с гистологией слизистой оболочки матки и ворсинчатого хориона у женщин с самопроизвольным абортом и активной цитомегаловирусной (ЦМВ) инфекцией.

Материалы и методы

Материалы и методы. Обследована 81 женщина в период с 7-й по 9-ю нед беременности: 51 ЦМВ-серопозитивная с самопроизвольным абортом и активной инфекцией и 30 серонегативных здоровых женщин с медицинским абортом. В плазме крови определяли иммуноглобулины (Ig) класса М и G к ЦМВ, авидность ЦМВ-IgG; в экстрактах ворсинчатого хориона – sFlt1, PlGF, VEGF-А методом иммуноферментного анализа. В мононуклеарных клетках крови, пробах мочи, ворсинчатом хорионе методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени выявляли ДНК ЦМВ. Проводили гистологическое исследование слизистой оболочки матки и ворсинчатого хориона.

Результаты

Результаты. В экстрактах ворсинчатого хориона у женщин с самопроизвольным абортом и активной ЦМВ-инфекцией концентрация sFlt-1 была выше в 3,25 раза (р < 0,001), PlGF и VEGF-А – ниже в 1,31 (р < 0,001) и 2,16 раза (р < 0,001), чем у здоровых женщин. Установлена сильная обратная корреляционная связь между уровнями sFlt-1 и PlGF (r = –0,702; р < 0,001) и VEGF-А (r = –0,858; р < 0,0005), прямая связь – PlGF и VEGF-А (r = 0,860; р < 0,001). По данным гистологического исследования, отмечено отставание в децидуализации и трансформации маточных сосудов, инвазии трофобласта, роста и дифференцировки ворсин, формирования фетальных сосудов.

Заключение

Заключение. К механизмам самопроизвольного аборта у женщин с активной ЦМВ-инфекцией можно отнести дисбаланс анти- и проангиогенной регуляции, вызывающий ограничение развития плаценты и маточно-плацентарного кровообращения.

 

 

The aim of the study was to assess the levels of soluble fms-like tyrosine kinase 1 (sFlt1), placental growth factor (PlGF), and vascular endothelial growth factor A (VEGF-A) in tissue extracts in comparison with the histologic examination of the endometrium and chorionic villi in women with spontaneous abortion and active cytomegalovirus (CMV) infection.

Materials and methods

Materials and methods. 81 women at 7–9 weeks of pregnancy were examined: of them, 51 women were CMVseropositive with active infection and after spontaneous abortion, and 30 patients were CMV-seronegative, healthy women after therapeutic abortion. Immunoglobulins (Ig) M and G to CMV and CMV IgG avidity were measured in the blood plasma; sFlt1, PlGF, and VEGF-A were determined in extracts of chorionic villi by enzyme immunoassay. CMV DNA was detected in mononuclear cells of peripheral blood, urine, and chorionic villi by real-time polymerase chain reaction (PCR). A histologic examination of the endometrium and chorionic villi was carried out.

Results

Results. In chorionic villus extracts of women with spontaneous abortion and active CMV infection, the concentration of sFlt1 was 3.25 times higher (p < 0.001), and the levels of PlGF and VEGF-A were 1.31 (p < 0.001) and 2.16 times lower (p < 0.001) than in healthy women. A strong negative correlation was established between the levels of sFlt1 and PlGF (r = –0.702; p < 0.001) and VEGF-A (r = –0.858; p < 0.0005), and a positive correlation was revealed between PlGF and VEGF-A levels (r = 0.860; p < 0.001). According to the data of the histologic examination, a lag in decidual transformation of uterine vessels, trophoblast invasion, growth and differentiation of villi, and formation of fetal circulation was detected.

Conclusion

Conclusion. The mechanisms of spontaneous abortion in women with active CMV infection include an imbalance of pro- and anti-angiogenic factors, which causes impaired placental development and uteroplacental circulation.

беременностьсамопроизвольный абортцитомегаловирусная инфекцияворсинчатый хорионантиангиогенные факторывазоактивные факторыpregnancyspontaneous abortioncytomegalovirus infectionchorionic villianti-angiogenic factorsvasoactive substancesReferencesСоколов Д.И. Васкулогенез и ангиогенез в плаценте. Журнал акушерства и женских болезней. 2007;56(3):129–133.Соколов Д.И. Васкулогенез и ангиогенез в плаценте. Журнал акушерства и женских болезней. 2007;56(3):129–133.Burton G.J., Woods A.W., Jauniaux E., Kingdom J.C. Rheological and physiological consequences of conversion of the maternal spiral arteries for uteroplacental blood flow during human pregnancy. Placenta. 2009;30(6):473–482. DOI: 10.1016/j.placenta.2009.02.009.Burton G.J., Woods A.W., Jauniaux E., Kingdom J.C. Rheological and physiological consequences of conversion of the maternal spiral arteries for uteroplacental blood flow during human pregnancy. Placenta. 2009;30(6):473–482. DOI: 10.1016/j.placenta.2009.02.009.Tao L., Suhua C., Juanjuan C., Zongzhi Y., Juan X., Dandan Z. In vitro study on human cytomegalovirus affecting early pregnancy villous EVT’s invasion function. Virol. J. 2011;8:114. DOI: 10.1186/1743-422X-8-114.Tao L., Suhua C., Juanjuan C., Zongzhi Y., Juan X., Dandan Z. In vitro study on human cytomegalovirus affecting early pregnancy villous EVT’s invasion function. Virol. J. 2011;8:114. DOI: 10.1186/1743-422X-8-114.Maidji E., Nigro G., Tabata T., McDonagh S., Nozawa N., Shiboski S. et al. Antibody treatment promotes compensation for human cytomegalovirus-induced pathogenesis and a hypoxia-like condition in placentas with congenital infection. Am. J. Pathol. 2010;177(3):1298–1310. DOI: 10.2353/ajpath.2010.091210.Maidji E., Nigro G., Tabata T., McDonagh S., Nozawa N., Shiboski S. et al. Antibody treatment promotes compensation for human cytomegalovirus-induced pathogenesis and a hypoxia-like condition in placentas with congenital infection. Am. J. Pathol. 2010;177(3):1298–1310. DOI: 10.2353/ajpath.2010.091210.Hamilton S.T., Scott G., Naing Z., Iwasenko J., Hall B., Graf N. et al. Human cytomegalovirus-induces cytokine changes in the placenta with implications for adverse pregnancy outcomes. PLoS One. 2012;7(12):e52899. DOI: 10.1371/journal.pone.0052899.Hamilton S.T., Scott G., Naing Z., Iwasenko J., Hall B., Graf N. et al. Human cytomegalovirus-induces cytokine changes in the placenta with implications for adverse pregnancy outcomes. PLoS One. 2012;7(12):e52899. DOI: 10.1371/journal.pone.0052899.Chow S.S., Craig M.E., Jacques C.F., Hall B., Catteau J., Munro S.C. et al. Correlates of placental infection with cytomegalovirus, parvovirus B19 or human herpes virus 7. J. Med. Virol. 2006;78(6):747–756. DOI: 10.1002/jmv.20618.Chow S.S., Craig M.E., Jacques C.F., Hall B., Catteau J., Munro S.C. et al. Correlates of placental infection with cytomegalovirus, parvovirus B19 or human herpes virus 7. J. Med. Virol. 2006;78(6):747–756. DOI: 10.1002/jmv.20618.Chou D., Ma Y., Zhang J., McGrath C., Parry S. Cytomegalovirus infection of trophoblast cells elicits an inflammatory response: a possible mechanism of placental dysfunction. Am. J. Obstet Gynecol. 2006;194(2):535–541. DOI: 10.1016/j.ajog.2005.07.073.Chou D., Ma Y., Zhang J., McGrath C., Parry S. Cytomegalovirus infection of trophoblast cells elicits an inflammatory response: a possible mechanism of placental dysfunction. Am. J. Obstet Gynecol. 2006;194(2):535–541. DOI: 10.1016/j.ajog.2005.07.073.Boyle J.J., Weissberg P.L., Bennett M.R. Tumor necrosis factor-alpha promotes macrophage-induced vascular smooth muscle cell apoptosis by direct and autocrine mechanisms. Arterioscler Thromb. Vasc. Biol. 2003;23(9):1553–1558. DOI: 10.1161/01.ATV.0000086961.44581.B7.Boyle J.J., Weissberg P.L., Bennett M.R. Tumor necrosis factor-alpha promotes macrophage-induced vascular smooth muscle cell apoptosis by direct and autocrine mechanisms. Arterioscler Thromb. Vasc. Biol. 2003;23(9):1553–1558. DOI: 10.1161/01.ATV.0000086961.44581.B7.Armaly Z., Jadaon J.E., Jabbour A., Abassi Z.A. Preeclampsia: novel mechanisms and potential therapeutic approaches. Front. Physiol. 2018;9:973. DOI: 10.3389/fphys.2018.00973.Armaly Z., Jadaon J.E., Jabbour A., Abassi Z.A. Preeclampsia: novel mechanisms and potential therapeutic approaches. Front. Physiol. 2018;9:973. DOI: 10.3389/fphys.2018.00973.Maidji E., Nigro G., Tabata T., McDonagh S., Nozawa N., Shiboski S. et al. Antibody treatment promotes compensation for human cytomegalovirus-induced pathogenesis and a hypoxia-like condition in placentas with congenital infection. Am. J. Pathol. 2010;177(3):1298–1310. DOI: 10.2353/ajpath.2010.091210.Maidji E., Nigro G., Tabata T., McDonagh S., Nozawa N., Shiboski S. et al. Antibody treatment promotes compensation for human cytomegalovirus-induced pathogenesis and a hypoxia-like condition in placentas with congenital infection. Am. J. Pathol. 2010;177(3):1298–1310. DOI: 10.2353/ajpath.2010.091210.Волкова Е.В, Джохадзе Л.Я., Лысюк Е.Ю. Изменение уровня ангиогенных факторов у беременных с хронической артериальной гипертензией. Современные технологии в медицине. 2013;5(1):91–96.Волкова Е.В, Джохадзе Л.Я., Лысюк Е.Ю. Изменение уровня ангиогенных факторов у беременных с хронической артериальной гипертензией. Современные технологии в медицине. 2013;5(1):91–96.Penka L., Kagan K.O., Hamprecht K. Enhanced serum levels of sFlt1: impact on materno-fetal CMV transmission. J. Clin. Med. 2020;9(5):1258. DOI: 10.3390/jcm9051258.Penka L., Kagan K.O., Hamprecht K. Enhanced serum levels of sFlt1: impact on materno-fetal CMV transmission. J. Clin. Med. 2020;9(5):1258. DOI: 10.3390/jcm9051258.Pereira L., Maidji E., McDonagh S., Genbacev O., Fisher S. Human cytomegalovirus transmission from the uterus to the placenta correlates with the presence of pathogenic bacteria and maternal immunity. J. Virol. 2003;77(24):13301–13314. DOI: 10.1128/jvi.77.24.13301-13314.2003.Pereira L., Maidji E., McDonagh S., Genbacev O., Fisher S. Human cytomegalovirus transmission from the uterus to the placenta correlates with the presence of pathogenic bacteria and maternal immunity. J. Virol. 2003;77(24):13301–13314. DOI: 10.1128/jvi.77.24.13301-13314.2003.Andrievskaya I.A., Dovzhikova I.V., Ishutina N.A., Gorikov I.N., Dorofienko N.N., Petrova K.K. et al. Soluble tumor necrosis factor receptor 1 is a potential marker of inflammation in the trophoblast associated with cytomegalovirus infection. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2019;199:A6173. DOI: 10.1164/ajrccm-conference.2019.199.1.Andrievskaya I.A., Dovzhikova I.V., Ishutina N.A., Gorikov I.N., Dorofienko N.N., Petrova K.K. et al. Soluble tumor necrosis factor receptor 1 is a potential marker of inflammation in the trophoblast associated with cytomegalovirus infection. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2019;199:A6173. DOI: 10.1164/ajrccm-conference.2019.199.1.Ишутина Н.А., Андриевская И.А., Довжикова И.В., Дорофиенко Н.Н., Гориков И.Н. Взаимосвязь окислительного стресса, дисбаланса жирных кислот в реализации апоптоза в плаценте при цитомегаловирусной инфекции в первом триместре. Acta Biomedica Scientifica (East Siberian Biomedical Journal). 2019;4(2):16–22. DOI: 10.29413/ABS.2019-4.2.2.Ишутина Н.А., Андриевская И.А., Довжикова И.В., Дорофиенко Н.Н., Гориков И.Н. Взаимосвязь окислительного стресса, дисбаланса жирных кислот в реализации апоптоза в плаценте при цитомегаловирусной инфекции в первом триместре. Acta Biomedica Scientifica (East Siberian Biomedical Journal). 2019;4(2):16–22. DOI: 10.29413/ABS.2019-4.2.2.Thompson L.P., Al-Hasan Y. Impact of oxidative stress in fetal programming. J. Pregnancy. 2012;2012:582748. DOI: 10.1155/2012/582748.Thompson L.P., Al-Hasan Y. Impact of oxidative stress in fetal programming. J. Pregnancy. 2012;2012:582748. DOI: 10.1155/2012/582748.Rada C.C., Murray G., England S.K. The SK3 channel promotes placental vascularization by enhancing secretion of angiogenic factors. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2014;307(10):E935–E943. DOI: 10.1152/ajpendo.00319.2014.Rada C.C., Murray G., England S.K. The SK3 channel promotes placental vascularization by enhancing secretion of angiogenic factors. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2014;307(10):E935–E943. DOI: 10.1152/ajpendo.00319.2014.Maynard S.E., Venkatesha S., Thadhani R., Karumanchi S.A. Soluble Fms-like tyrosine kinase 1 and endothelial dysfunction in the pathogenesis of preeclampsia. Pediatr. Res. 2005;57:1R– 7R. DOI: 10.1203/01.PDR.0000159567.85157.B7.Maynard S.E., Venkatesha S., Thadhani R., Karumanchi S.A. Soluble Fms-like tyrosine kinase 1 and endothelial dysfunction in the pathogenesis of preeclampsia. Pediatr. Res. 2005;57:1R– 7R. DOI: 10.1203/01.PDR.0000159567.85157.B7.Bakrania B.A., Spradley F.T., Drummond H.A., LaMarca B., Ryan M.J., Granger J.P. Preeclampsia: linking placental ischemia with maternal endothelial and vascular dysfunction. Compr. Physiol. 2020;11(1):1315–1349. DOI:10.1002/cphy.c200008.Bakrania B.A., Spradley F.T., Drummond H.A., LaMarca B., Ryan M.J., Granger J.P. Preeclampsia: linking placental ischemia with maternal endothelial and vascular dysfunction. Compr. Physiol. 2020;11(1):1315–1349. DOI:10.1002/cphy.c200008.Charnock-Jones D.S. Placental hypoxia, endoplasmic reticulum stress and maternal endothelial sensitisation by sFLT1 in pre-eclampsia. J. Reprod. Immunol. 2016;114:81–85. DOI: 10.1016/j.jri.2015.07.004.Charnock-Jones D.S. Placental hypoxia, endoplasmic reticulum stress and maternal endothelial sensitisation by sFLT1 in pre-eclampsia. J. Reprod. Immunol. 2016;114:81–85. DOI: 10.1016/j.jri.2015.07.004.Gu Y., Lewis D.F., Wang Y. Placental productions and expressions of soluble endoglin, soluble fms‐like tyrosine kinase receptor‐1, and placental growth factor in normal and preeclamptic pregnancies. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2008;93(1):260–266. DOI: 10.1210/jc.2007-1550.Gu Y., Lewis D.F., Wang Y. Placental productions and expressions of soluble endoglin, soluble fms‐like tyrosine kinase receptor‐1, and placental growth factor in normal and preeclamptic pregnancies. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2008;93(1):260–266. DOI: 10.1210/jc.2007-1550.Guo X., Yi H., Li T.C., Wang Y., Wang H., Chen X. Role of vascular endothelial growth factor (VEGF) in human embryo implantation: clinical implications. Biomolecules. 2021;11(2):253. DOI: 10.3390/biom11020253.Guo X., Yi H., Li T.C., Wang Y., Wang H., Chen X. Role of vascular endothelial growth factor (VEGF) in human embryo implantation: clinical implications. Biomolecules. 2021;11(2):253. DOI: 10.3390/biom11020253.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.