ssmuБюллетень сибирской медициныBulletin of Siberian Medicine1682-03631819-3684Siberian State Medical University, the Ministry of Healthcare of the Russian Federation10.20538/1682-0363-2022-2-48-59ssmu-4811Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL PAPERSИнтерфероны альфа и гамма, пидотимод и тилорон в лечении острых респираторных инфекций у пациентов с аллергическим ринитом: проспективное когортное клинико-иммунологическое исследованиеInterferons alpha and gamma, pidotimod, and tilorone in the treatment of acute respiratory infections in patients with allergic rhinitis: a prospective, cohort clinical and immunological studyhttps://orcid.org/0000-0003-3628-2436КалюжинО. В.KalyuzhinO. V.

Калюжин Олег Витальевич – доктор медицинских наук, профессор, кафедра клинической иммунологии и аллергологии

119991, г. Москва, ул. Трубецкая, 8/2

8/2, Trubetskaya Str., Moscow, 119991

kalyuzhin@list.ruhttps://orcid.org/0000-0001-9459-8143ПонежеваЛ. О.PonezhevaL. O.

Понежева Лиана Оскаровна – аспирант, кафедра клинической иммунологии и аллергологии

119991, г. Москва, ул. Трубецкая, 8/2

8/2, Trubetskaya Str., Moscow, 119991

ponejevaliana@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-2893-0854ТураповаА. Н.TurapovaA. N.

Турапова Александра Николаевна – младший научный сотрудник, клинический отдел инфекционной патологии

111123, г. Москва, ул. Новогиреевская, 3а

3a, Novogireevskaya Str., Moscow, 111123

alyaspid@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-2337-3307НуртазинаА. Ю.NurtazinaA. Yu.

Нуртазина Асель Юсуповна – кандидат медицинских наук, ассистент, кафедра клинической иммунологии и аллергологии

119991, г. Москва, ул. Трубецкая, 8/2

8/2, Trubetskaya Str., Moscow, 119991

asel26nurtazina@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-8099-6201БыковА. С.BykovA. S.

Быков Анатолий Сергеевич – доктор медицинских наук, профессор, кафедра микробиологии, вирусологии и иммунологии

119991, г. Москва, ул. Трубецкая, 8/2

8/2, Trubetskaya Str., Moscow, 119991

bykov_a_s@staff.sechenov.ruhttps://orcid.org/0000-0002-1930-5424КарауловА. В.KaraulovA. V.

Караулов Александр Викторович – доктор медицинских наук, профессор, академик РАН, зав. кафедрой клинической иммунологии и аллергологии

119991, г. Москва, ул. Трубецкая, 8/2

8/2, Trubetskaya Str., Moscow, 119991

drkaraulov@mail.ruПервый Московский государственный медицинский университет (МГМУ) им. И.М.Сеченова (Сеченовский Университет)РоссияI.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)Russian FederationЦентральный научно-исследовательский институт (ЦНИИ) эпидемиологииРоссияCentral Research Institute of EpidemiologyRussian Federation2022160720222124859Copyright © Калюжин О.В., Понежева Л.О., Турапова А.Н., Нуртазина А.Ю., Быков А.С., Караулов А.В., 20222022Калюжин О.В., Понежева Л.О., Турапова А.Н., Нуртазина А.Ю., Быков А.С., Караулов А.В.Kalyuzhin O.V., Ponezheva L.O., Turapova A.N., Nurtazina A.Y., Bykov A.S., Karaulov A.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://bulletin.ssmu.ru/jour/article/view/4811

Цель – сравнить клиническую эффективность и влияние на выработку и рецепцию интерферонов (ИФН) препаратов с иммуноопосредованным противовирусным действием, потенцирующих иммунный ответ 1-го типа (Т1), в лечении острых респираторных инфекций (ОРИ) у пациентов с аллергическим ринитом.

Материалы и методы

Материалы и методы. Больные ОРИ (n = 146) с сезонным аллергическим ринитом в стадии ремиссии распределены на четыре когорты. Помимо симптоматической терапии пациенты получали либо 2 000 МЕ ИФН-γ в каждый носовой ход 5 раз/сут; либо ректальные свечи, содержащие 106 МЕ ИФН-α2b и антиоксиданты (АО), 2 раза/сут и гель с ИФН-α2b и АО интраназально 3 раза/сут; либо 400 мг пидотимода per os 2 раза/сут; либо 125 мг тилорона per os в 1, 2, 4 и 6-е сут. Выраженность клинических проявлений ОРИ определяли ежедневно по сумме 10-балльных оценок 15 симптомов. Концентрации ИФН-α и ИФН-γ в сыворотке крови и способность клеток крови вырабатывать эти цитокины ex vivo спонтанно и при стимуляции вирусом болезни Ньюкасла или фитогемагглютинином изучали с помощью иммуноферментного анализа. Доли циркулирующих лимфоцитов, экспрессирующих субъединицу-2 рецептора ИФН I типа (CD118) или α-цепь рецептора ИФН-γ (CD119), определяли методом проточной цитофлуориметрии.

Результаты

Результаты. Симптомы ОРИ во всех когортах регрессировали в целом сходным образом. Однако пидотимод с 5-х сут лечения купировал симптомы эффективнее других препаратов, а на фоне приема тилорона регрессия проявлений ОРИ задерживалась в первые 2–3 сут, после чего симптомы быстро угасали. Обнаружено исходное снижение индуцированной продукции ИФН-γ у пациентов, подлежащих лечению пидотимодом, и тенденция к уменьшению этого показателя в других когортах. После лечения индуцированная выработка ИФН-γ во всех группах не отличалась от таковой у здоровых доноров. Не установлено существенной динамики и отличий между группами по долям CD118+ - и CD119+ -лимфоцитов, за исключением снижения количества CD118+ -клеток на фоне приема тилорона. Лечение ИФН-α2b с АО вызывало незначительную тенденцию к увеличению доли CD119+ - и CD118+ -лимфоцитов.

Заключение

Заключение. Препараты, поляризующие иммунный ответ в направлении Т2→T1, являются полезной опцией в лечении ОРИ у больных с аллергическим ринитом.

Aim

Aim. To compare the clinical efficacy and influence on interferon (IFN) production / sensing of drugs with immunemediated antiviral effects, which potentiate type 1 (T1) immune responses, in the treatment of acute respiratory infections (ARI) in patients with allergic rhinitis.

Materials and methods

Materials and methods. 146 ARI patients with remission of seasonal allergic rhinitis were divided into 4 cohorts. In addition to symptomatic therapy, patients received either 2,000 IU of IFNγ in each nasal passage 5 times a day; or rectal suppositories containing 106 IU of IFN-α2b and antioxidants (AO) twice a day, and a gel with IFN-α2b and AO intranasally 3 times a day; or 400 mg of pidotimod per os twice a day; or 125 mg of tilorone per os on days 1, 2, 4, and 6. The severity of ARI was determined daily as the sum of 10-point scores for 15 symptoms. Serum concentrations of IFNα and IFNγ and the ability of blood cells to produce these cytokines ex vivo spontaneously and upon stimulation with Newcastle disease virus or phytohemagglutinin were studied using enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA). The proportions of circulating lymphocytes expressing type I IFN receptor subunit 2 (CD118) or IFNγ receptor α-chain (CD119) were determined by flow cytometry.

Results

Results. ARI symptoms in all cohorts generally regressed in a similar way. However, from day 5 of the treatment, pidotimod relieved symptoms more effectively than other drugs. In patients treated with tilorone, the regression of ARI manifestations was delayed in the first two to three days, followed by rapid symptom reduction. An initial decrease in the induced production of IFNγ was found in patients treated with pidotimod, and a tendency to a decrease in this parameter was noted in other cohorts. The induced production of IFNγ after the treatment in all groups did not differ from that in healthy donors. No significant changes and differences in the proportions of CD118+ and CD119+ lymphocytes were found between the cohorts, except for a decrease in the number of CD118+ cells after the treatment with tilorone. In patients treated with IFN-α2b + AO, the proportions of CD119+ and CD118+ lymphocytes tended to increase slightly.

Conclusion

Conclusion. Drugs that promote the development of T1 over T2 immune responses are a useful option for treating ARI in patients with allergic rhinitis.

острые респираторные инфекцииинтерферон гаммаинтерферон альфа-2bантиоксидантыпидотимодтилоронрецепторы интерфероновиммунный ответ 1-го типаacute respiratory infectionsinterferon gammainterferon alpha-2bantioxidantspidotimodtiloroneinterferon receptorstype 1 immune responsesReferencesGentile D.A., Fireman P., Skoner D.P. Elevations of local leukotriene C4 levels during viral upper respiratory tract infections. Ann. Allergy Asthma Immunol. 2003;91(3):270–274. DOI: 10.1016/S1081-1206(10)63529-6.Gentile D.A., Fireman P., Skoner D.P. Elevations of local leukotriene C4 levels during viral upper respiratory tract infections. Ann. Allergy Asthma Immunol. 2003;91(3):270–274. DOI: 10.1016/S1081-1206(10)63529-6.Graham A.C., Temple R.M., Obar J.J. Mast cells and influenza a virus: association with allergic responses and beyond. Front. Immunol. 2015;6:238. DOI: 10.3389/fimmu.2015.00238.Graham A.C., Temple R.M., Obar J.J. Mast cells and influenza a virus: association with allergic responses and beyond. Front. Immunol. 2015;6:238. DOI: 10.3389/fimmu.2015.00238.Nijkamp F.P., Sitsen J.M. Leukotrienes, allergy and inflammation. Pharm. Weekbl. Sci. 1982;4(6):165–171. DOI: 10.1007/BF01959134.Nijkamp F.P., Sitsen J.M. Leukotrienes, allergy and inflammation. Pharm. Weekbl. Sci. 1982;4(6):165–171. DOI: 10.1007/BF01959134.Skoner D.P., Gentile D.A., Fireman P., Cordoro K., Doyle W.J. Urinary histamine metabolite elevations during experimental influenza infection. Ann. Allergy Asthma Immunol. 2001;87(4):303–306. DOI: 10.1016/s1081-1206(10)62244-2.Skoner D.P., Gentile D.A., Fireman P., Cordoro K., Doyle W.J. Urinary histamine metabolite elevations during experimental influenza infection. Ann. Allergy Asthma Immunol. 2001;87(4):303–306. DOI: 10.1016/s1081-1206(10)62244-2.Ricciotti E., FitzGerald G.A. Prostaglandins and inflammation. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2011;31(5):986–1000. DOI: 10.1161/ATVBAHA.110.207449.Ricciotti E., FitzGerald G.A. Prostaglandins and inflammation. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2011;31(5):986–1000. DOI: 10.1161/ATVBAHA.110.207449.Kubo M. Innate and adaptive type 2 immunity in lung allergic inflammation. Immunol. Rev. 2017;278(1):162–172. DOI: 10.1111/imr.12557.Kubo M. Innate and adaptive type 2 immunity in lung allergic inflammation. Immunol. Rev. 2017;278(1):162–172. DOI: 10.1111/imr.12557.Scadding G.K., Scadding G.W. Innate and adaptive immunity: ILC2 and Th2 cells in upper and lower airway allergic diseases. J. Allergy Clin. Immunol. Pract. 2021;9(5):1851–1857. DOI: 10.1016/j.jaip.2021.02.013.Scadding G.K., Scadding G.W. Innate and adaptive immunity: ILC2 and Th2 cells in upper and lower airway allergic diseases. J. Allergy Clin. Immunol. Pract. 2021;9(5):1851–1857. DOI: 10.1016/j.jaip.2021.02.013.Norlander A.E., Peebles R.S. Jr. Innate type 2 responses to respiratory syncytial virus infection. Viruses. 2020;12(5):521. DOI: 10.3390/v12050521.Norlander A.E., Peebles R.S. Jr. Innate type 2 responses to respiratory syncytial virus infection. Viruses. 2020;12(5):521. DOI: 10.3390/v12050521.Rajput C., Han M., Ishikawa T., Lei J., Goldsmith A.M., Jazaeri S. et al. Rhinovirus C infection induces type 2 innate lymphoid cell expansion and eosinophilic airway inflammation. Front. Immunol. 2021;12:649520. DOI: 10.3389/fimmu.2021.649520.Rajput C., Han M., Ishikawa T., Lei J., Goldsmith A.M., Jazaeri S. et al. Rhinovirus C infection induces type 2 innate lymphoid cell expansion and eosinophilic airway inflammation. Front. Immunol. 2021;12:649520. DOI: 10.3389/fimmu.2021.649520.Basnet S., Palmenberg A.C., Gern J.E. Rhinoviruses and their receptors. Chest. 2019;155(5):1018–1025. DOI: 10.1016/j.chest.2018.12.012.Basnet S., Palmenberg A.C., Gern J.E. Rhinoviruses and their receptors. Chest. 2019;155(5):1018–1025. DOI: 10.1016/j.chest.2018.12.012.Wang S.Z., Ma F.M., Zhao J.D. Expressions of nuclear factor-kappa B p50 and p65 and their significance in the up-regulation of intercellular cell adhesion molecule-1 mRNA in the nasal mucosa of allergic rhinitis patients. Eur. Arch. Otorhinolaryngol. 2013;270(4):1329–1334. DOI: 10.1007/s00405-012-2136-y.Wang S.Z., Ma F.M., Zhao J.D. Expressions of nuclear factor-kappa B p50 and p65 and their significance in the up-regulation of intercellular cell adhesion molecule-1 mRNA in the nasal mucosa of allergic rhinitis patients. Eur. Arch. Otorhinolaryngol. 2013;270(4):1329–1334. DOI: 10.1007/s00405-012-2136-y.Wegner C.D., Gundel R.H., Reilly P., Haynes N., Letts L.G., Rothlein R. Intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) in the pathogenesis of asthma. Science. 1990;247(4941):456– 459. DOI: 10.1126/science.1967851.Wegner C.D., Gundel R.H., Reilly P., Haynes N., Letts L.G., Rothlein R. Intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) in the pathogenesis of asthma. Science. 1990;247(4941):456– 459. DOI: 10.1126/science.1967851.Papi A., Johnston S.L. Rhinovirus infection induces expression of its own receptor intercellular adhesion molecule 1 (ICAM-1) via increased NF-kappaB-mediated transcription. J. Biol. Chem. 1999;274(14):9707–9720. DOI: 10.1074/jbc.274.14.9707.Papi A., Johnston S.L. Rhinovirus infection induces expression of its own receptor intercellular adhesion molecule 1 (ICAM-1) via increased NF-kappaB-mediated transcription. J. Biol. Chem. 1999;274(14):9707–9720. DOI: 10.1074/jbc.274.14.9707.Zhou B., Niu W., Liu F., Yuan Y., Wang K., Zhang J. et al. Risk factors for recurrent respiratory tract infection in preschool-aged children. Pediatr. Res. 2021;90(1):223–231. DOI: 10.1038/s41390-020-01233-4.Zhou B., Niu W., Liu F., Yuan Y., Wang K., Zhang J. et al. Risk factors for recurrent respiratory tract infection in preschool-aged children. Pediatr. Res. 2021;90(1):223–231. DOI: 10.1038/s41390-020-01233-4.Canonica G.W., Compalati E. Minimal persistent inflammation in allergic rhinitis: implications for current treatment strategies. Clin. Exp. Immunol. 2009;158(3):260–271. DOI: 10.1111/j.1365-2249.2009.04017.x.Canonica G.W., Compalati E. Minimal persistent inflammation in allergic rhinitis: implications for current treatment strategies. Clin. Exp. Immunol. 2009;158(3):260–271. DOI: 10.1111/j.1365-2249.2009.04017.x.Schroder K., Hertzog P.J., Ravasi T., Hume D.A. Interferon-gamma: an overview of signals, mechanisms and functions. J. Leukoc. Biol. 2004;75(2):163–189. DOI: 10.1189/jlb.0603252.Schroder K., Hertzog P.J., Ravasi T., Hume D.A. Interferon-gamma: an overview of signals, mechanisms and functions. J. Leukoc. Biol. 2004;75(2):163–189. DOI: 10.1189/jlb.0603252.Brinkmann V., Geiger T., Alkan S., Heusser C.H. Interferon alpha increases the frequency of interferon gamma-producing human CD4+ T cells. J. Exp. Med. 1993;178(5):1655–1663. DOI: 10.1084/jem.178.5.1655.Brinkmann V., Geiger T., Alkan S., Heusser C.H. Interferon alpha increases the frequency of interferon gamma-producing human CD4+ T cells. J. Exp. Med. 1993;178(5):1655–1663. DOI: 10.1084/jem.178.5.1655.Wenner C.A., Güler M.L., Macatonia S.E., O’Garra A., Murphy K.M. Roles of IFN-gamma and IFN-alpha in IL12-induced T helper cell-1 development. J. Immunol. 1996;156(4):1442–1447.Wenner C.A., Güler M.L., Macatonia S.E., O’Garra A., Murphy K.M. Roles of IFN-gamma and IFN-alpha in IL12-induced T helper cell-1 development. J. Immunol. 1996;156(4):1442–1447.Niu H., Wang R., Jia Y.T., Cai Y. Pidotimod, an immunostimulant in pediatric recurrent respiratory tract infections: A meta-analysis of randomized controlled trials. Int. Immunopharmacol. 2019;67:35–45. DOI: 10.1016/j.intimp.2018.11.043.Niu H., Wang R., Jia Y.T., Cai Y. Pidotimod, an immunostimulant in pediatric recurrent respiratory tract infections: A meta-analysis of randomized controlled trials. Int. Immunopharmacol. 2019;67:35–45. DOI: 10.1016/j.intimp.2018.11.043.Vargas Correa J.B., Espinosa Morales S., Bolaños Ancona J.C., Farfán Ale J.A. Pidotimod en infección respiratoria recurrente en el niño con rinitis alérgica, asma o ambos padecimientos [Pidotimod in recurring respiratory infection in children with allergic rhinitis, asthma, or both conditions]. Rev. Alerg. Mex. 2002;49(2):27–32. (In Span.).Vargas Correa J.B., Espinosa Morales S., Bolaños Ancona J.C., Farfán Ale J.A. Pidotimod en infección respiratoria recurrente en el niño con rinitis alérgica, asma o ambos padecimientos [Pidotimod in recurring respiratory infection in children with allergic rhinitis, asthma, or both conditions]. Rev. Alerg. Mex. 2002;49(2):27–32. (In Span.).Ferrario B.E., Garuti S., Braido F., Canonica G.W. Pidotimod: the state of art. Clin. Mol. Allergy. 2015;13(1):8. DOI: 10.1186/s12948-015-0012-1.Ferrario B.E., Garuti S., Braido F., Canonica G.W. Pidotimod: the state of art. Clin. Mol. Allergy. 2015;13(1):8. DOI: 10.1186/s12948-015-0012-1.Manti S., Parisi G.F., Papale M., Leonardi S. Pidotimod in allergic diseases. Minerva Pediatr. 2020;72:358–363. DOI: 10.23736/S0026-4946.20.05967-8.Manti S., Parisi G.F., Papale M., Leonardi S. Pidotimod in allergic diseases. Minerva Pediatr. 2020;72:358–363. DOI: 10.23736/S0026-4946.20.05967-8.Krueger R.E., Mayer G.D. Tilorone hydrochloride: an orally active antiviral agent. Science. 1970;169:1213–1214. DOI: 10.1126/science.169.3951.1213.Krueger R.E., Mayer G.D. Tilorone hydrochloride: an orally active antiviral agent. Science. 1970;169:1213–1214. DOI: 10.1126/science.169.3951.1213.Григорян С.С., Исаева Е.И., Бакалов В.В., Осипова Е.А., Бевз А.Ю., Простяков И.В. и др. Амиксин – индукция интерферонов альфа, бета, гамма и лямбда в сыворотке крови и легочной ткани. Русский медицинский журнал. Медицинское обозрение. 2015;2:93–99.Григорян С.С., Исаева Е.И., Бакалов В.В., Осипова Е.А., Бевз А.Ю., Простяков И.В. и др. Амиксин – индукция интерферонов альфа, бета, гамма и лямбда в сыворотке крови и легочной ткани. Русский медицинский журнал. Медицинское обозрение. 2015;2:93–99.Калюжин О.В., Исаева Е.И., Ветрова Е.Н., Чернышова А.И., Понежева Л.О., Караулов А.В. Влияние тилорона на динамику вирусной нагрузки и содержания интерферонов и интерлейкина-1β в лёгочной ткани и сыворотке крови мышей с экспериментальным гриппом. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2021;171(6):724–728. DOI: 10.47056/0365-9615-2021-171-6-724-728.Калюжин О.В., Исаева Е.И., Ветрова Е.Н., Чернышова А.И., Понежева Л.О., Караулов А.В. Влияние тилорона на динамику вирусной нагрузки и содержания интерферонов и интерлейкина-1β в лёгочной ткани и сыворотке крови мышей с экспериментальным гриппом. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2021;171(6):724–728. DOI: 10.47056/0365-9615-2021-171-6-724-728.Понежева Л.О., Исаева Е.И., Ветрова Е.Н., Григорян С.С., Чернышова А.И., Калюжин О.В. и др. Влияние тилорона на вирусную нагрузку и баланс цитокинов, отражающих 1-й и 2-й типы иммунного ответа, в легочной ткани мышей с экспериментальным гриппом. Инфекционные болезни в современном мире: эволюция, текущие и будущие угрозы: сборник трудов ХIII ежегодного всероссийского конгресса по инфекционным болезням имени академика В.И. Покровского (24–26 мая 2021 г.; Москва). М.: Медицинское Маркетинговое Агентство, 2021:231.Понежева Л.О., Исаева Е.И., Ветрова Е.Н., Григорян С.С., Чернышова А.И., Калюжин О.В. и др. Влияние тилорона на вирусную нагрузку и баланс цитокинов, отражающих 1-й и 2-й типы иммунного ответа, в легочной ткани мышей с экспериментальным гриппом. Инфекционные болезни в современном мире: эволюция, текущие и будущие угрозы: сборник трудов ХIII ежегодного всероссийского конгресса по инфекционным болезням имени академика В.И. Покровского (24–26 мая 2021 г.; Москва). М.: Медицинское Маркетинговое Агентство, 2021:231.Григорян С.С., Майоров И.А., Иванова А.М., Ершов Ф.И. Оценка интерферонового статуса по пробам цельной крови. Вопросы вирусологии. 1988;4:433–436.Григорян С.С., Майоров И.А., Иванова А.М., Ершов Ф.И. Оценка интерферонового статуса по пробам цельной крови. Вопросы вирусологии. 1988;4:433–436.Калюжин О.В., Понежева Ж.Б., Купченко А.Н., Шувалов А.Н., Гусева Т.С., Паршина О.В. и др. Клиническая и интерферон-модулирующая эффективность комбинации ректальной и топической форм интерферона-α2b при острых респираторных инфекциях. Терапевтический архив. 2018;90(11):48–54. DOI: 10.26442/terarkh201890114-54.Калюжин О.В., Понежева Ж.Б., Купченко А.Н., Шувалов А.Н., Гусева Т.С., Паршина О.В. и др. Клиническая и интерферон-модулирующая эффективность комбинации ректальной и топической форм интерферона-α2b при острых респираторных инфекциях. Терапевтический архив. 2018;90(11):48–54. DOI: 10.26442/terarkh201890114-54.Калюжин О.В., Понежева Ж.Б., Семенова И.В., Хохлова О.Н., Серебровская Л.В., Гусева Т.С. и др. Субпопуляции лимфоцитов, уровень интерферонов и экспрессия их рецепторов у больных хроническими гепатитами В и С: зависимость от вида вирусов и степени фиброза печени. Терапевтический архив. 2017;89(11):14–20. DOI: 10.17116/terarkh2017891114-20.Калюжин О.В., Понежева Ж.Б., Семенова И.В., Хохлова О.Н., Серебровская Л.В., Гусева Т.С. и др. Субпопуляции лимфоцитов, уровень интерферонов и экспрессия их рецепторов у больных хроническими гепатитами В и С: зависимость от вида вирусов и степени фиброза печени. Терапевтический архив. 2017;89(11):14–20. DOI: 10.17116/terarkh2017891114-20.Калюжин О.В. Тилорон как средство выбора для профилактики и лечения острых респираторных вирусных инфекций. Лечащий врач. 2013;10:43–48.Калюжин О.В. Тилорон как средство выбора для профилактики и лечения острых респираторных вирусных инфекций. Лечащий врач. 2013;10:43–48.Brindisi G., Zicari A.M., Schiavi L., Gori A., Conte M.P., Marazzato M. et al. Efficacy of Pidotimod use in treating allergic rhinitis in a pediatric population. Ital. J. Pediatr. 2020;46(1):93. DOI: 10.1186/s13052-020-00859-8.Brindisi G., Zicari A.M., Schiavi L., Gori A., Conte M.P., Marazzato M. et al. Efficacy of Pidotimod use in treating allergic rhinitis in a pediatric population. Ital. J. Pediatr. 2020;46(1):93. DOI: 10.1186/s13052-020-00859-8.Feleszko W., Rossi G.A., Krenke R., Canonica G.W., Van Gerven L., Kalyuzhin O. Immunoactive preparations and regulatory responses in the respiratory tract: potential for clinical application in chronic inflammatory airway diseases. Expert Rev. Respir. Med. 2020;14(6):603–619. DOI: 10.1080/17476348.2020.1744436.Feleszko W., Rossi G.A., Krenke R., Canonica G.W., Van Gerven L., Kalyuzhin O. Immunoactive preparations and regulatory responses in the respiratory tract: potential for clinical application in chronic inflammatory airway diseases. Expert Rev. Respir. Med. 2020;14(6):603–619. DOI: 10.1080/17476348.2020.1744436.Mühl H., Pfeilschifter J. Anti-inflammatory properties of pro-inflammatory interferon-gamma. Int. Immunopharmacol. 2003;3(9):1247–1255. DOI: 10.1016/S1567-5769(03)00131-0.Mühl H., Pfeilschifter J. Anti-inflammatory properties of pro-inflammatory interferon-gamma. Int. Immunopharmacol. 2003;3(9):1247–1255. DOI: 10.1016/S1567-5769(03)00131-0.Billiau A. Anti-inflammatory properties of type I interferons. Antiviral. Res. 2006;71(2-3):108–116. DOI: 10.1016/j.antiviral.2006.03.006.Billiau A. Anti-inflammatory properties of type I interferons. Antiviral. Res. 2006;71(2-3):108–116. DOI: 10.1016/j.antiviral.2006.03.006.Kumar K.G., Tang W., Ravindranath A.K., Clark W.A., Croze E., Fuchs S.Y. SCF(HOS) ubiquitin ligase mediates the ligand-induced down-regulation of the interferon-alpha receptor. EMBO J. 2003;22(20):5480–5490. DOI: 10.1093/emboj/cdg524.Kumar K.G., Tang W., Ravindranath A.K., Clark W.A., Croze E., Fuchs S.Y. SCF(HOS) ubiquitin ligase mediates the ligand-induced down-regulation of the interferon-alpha receptor. EMBO J. 2003;22(20):5480–5490. DOI: 10.1093/emboj/cdg524.Thomas C., Moraga I., Levin D., Krutzik P.O., Podoplelova Y., Trejo A. et al. Structural linkage between ligand discrimination and receptor activation by type I interferons. Cell. 2011;146(4):621–32. DOI: 10.1016/j.cell.2011.06.048.Thomas C., Moraga I., Levin D., Krutzik P.O., Podoplelova Y., Trejo A. et al. Structural linkage between ligand discrimination and receptor activation by type I interferons. Cell. 2011;146(4):621–32. DOI: 10.1016/j.cell.2011.06.048.Lavoie T.B., Kalie E., Crisafulli-Cabatu S., Abramovich R., DiGioia G., Moolchan K. et al. Binding and activity of all human alpha interferon subtypes. Cytokine. 2011;56(2):282– 289. DOI: 10.1016/j.cyto.2011.07.019.Lavoie T.B., Kalie E., Crisafulli-Cabatu S., Abramovich R., DiGioia G., Moolchan K. et al. Binding and activity of all human alpha interferon subtypes. Cytokine. 2011;56(2):282– 289. DOI: 10.1016/j.cyto.2011.07.019.Wilmes S., Beutel O., Li Z., Francois-Newton V., Richter C.P., Janning D. et al. Receptor dimerization dynamics as a regulatory valve for plasticity of type I interferon signaling. J. Cell. Biol. 2015;209(4):579–593. DOI: 10.1083/jcb.201412049.Wilmes S., Beutel O., Li Z., Francois-Newton V., Richter C.P., Janning D. et al. Receptor dimerization dynamics as a regulatory valve for plasticity of type I interferon signaling. J. Cell. Biol. 2015;209(4):579–593. DOI: 10.1083/jcb.201412049.Celada A., Schreiber R.D. Internalization and degradation of receptor-bound interferon-gamma by murine macrophages. Demonstration of receptor recycling. J. Immunol. 1987;139(1):147–153.Celada A., Schreiber R.D. Internalization and degradation of receptor-bound interferon-gamma by murine macrophages. Demonstration of receptor recycling. J. Immunol. 1987;139(1):147–153.Crisler W.J., Eshleman E.M., Lenz L.L. Ligand-induced IFNGR1 down-regulation calibrates myeloid cell IFNγ responsiveness. Life Sci. Alliance. 2019;2(5):e201900447. DOI: 10.26508/lsa.201900447.Crisler W.J., Eshleman E.M., Lenz L.L. Ligand-induced IFNGR1 down-regulation calibrates myeloid cell IFNγ responsiveness. Life Sci. Alliance. 2019;2(5):e201900447. DOI: 10.26508/lsa.201900447.Rayamajhi M., Humann J., Penheiter K., Andreasen K., Lenz L.L. Induction of IFN-alphabeta enables Listeria monocytogenes to suppress macrophage activation by IFN-gamma. J. Exp. Med. 2010;207(2):327–337. DOI: 10.1084/jem.20091746.Rayamajhi M., Humann J., Penheiter K., Andreasen K., Lenz L.L. Induction of IFN-alphabeta enables Listeria monocytogenes to suppress macrophage activation by IFN-gamma. J. Exp. Med. 2010;207(2):327–337. DOI: 10.1084/jem.20091746.Marijanovic Z., Ragimbeau J., van der Heyden J., Uzé G., Pellegrini S. Comparable potency of IFNalpha2 and IFNbeta on immediate JAK/STAT activation but differential down-regulation of IFNAR2. Biochem. J. 2007;407(1):141–151. DOI: 10.1042/BJ20070605.Marijanovic Z., Ragimbeau J., van der Heyden J., Uzé G., Pellegrini S. Comparable potency of IFNalpha2 and IFNbeta on immediate JAK/STAT activation but differential down-regulation of IFNAR2. Biochem. J. 2007;407(1):141–151. DOI: 10.1042/BJ20070605.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.