ssmuБюллетень сибирской медициныBulletin of Siberian Medicine1682-03631819-3684Siberian State Medical University, the Ministry of Healthcare of the Russian Federation10.20538/1682-0363-2022-4-20-28ssmu-5017Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL PAPERSСравнительный анализ предрасположенности к тромбообразованию при применении известных системных гемостатических средств и фибрин-мономера в экспериментеComparative study of predisposition to thrombosis with administration of known systemic hemostatic agents and fibrin monomer in the experimenthttps://orcid.org/0000-0002-4606-3627ВдовинВ. М.VdovinV. M.

Вдовин Вячеслав Михайлович – кандидат медицинских наук, доцент, заведующий кафедрой патологической физиологии

656038, г. Барнаул, пр. Ленина, 40

40, Lenina Av., Barnaul, 656038

erytrab@gmail.comШахматовИ. И.ShakhmatovI. I.

Шахматов Игорь Ильич – доктор медицинских наук, профессор, зав. кафедрой нормальной физиологии

656038, г. Барнаул, пр. Ленина, 40

40, Lenina Av., Barnaul, 656038

iish59@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-8413-5484МомотА. П.MomotA. P.

Момот Андрей Павлович – доктор медицинских наук, профессор, директор НМИЦ гематологии (Алтайский филиал); зав. лабораторией гемостаза, Институт клинической медицины, АГМУ

656045, г. Барнаул, ул. Ляпидевского, 1/2

656038, г. Барнаул, пр. Ленина, 40

40, Lenina Av., Barnaul, 656038б

1/2, Lyapidevskogo Str., Barnaul, 656045

xyzan@yandex.ruАлтайский государственный медицинский университет (АГМУ)РоссияAltai State Medical University (ASMU)Russian FederationАлтайский государственный медицинский университет (АГМУ); Национальный медицинский исследовательский центр (НМИЦ) гематологии (Алтайский филиал)РоссияAltai State Medical University (ASMU); Altai Branch of the National Research Center for HematologyRussian Federation2022190120232142028Copyright © Вдовин В.М., Шахматов И.И., Момот А.П., 20232023Вдовин В.М., Шахматов И.И., Момот А.П.Vdovin V.M., Shakhmatov I.I., Momot A.P.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://bulletin.ssmu.ru/jour/article/view/5017Цель

Цель. Провести сравнительную оценку предрасположенности к тромбообразованию, обусловленную применением известных системных гемостатических средств и фибрин-мономера в условиях нормокоагуляции и на фоне фармакологически индуцированной гипокоагуляции в эксперименте.

Материалы и методы

Материалы и методы. В сериях экспериментов in vivo сопоставляли протромботический эффект внутривенного введения различных системных гемостатических препаратов. В их числе использовались фибрин-мономер (ФМ) (0,25 мг/кг), концентрат факторов протромбинового комплекса (КФПК) (40 МЕ/кг) или рекомбинантный фактор VIIа (rFVIIa) (270 мкг/кг). Исследования проводились на фоне гипокоагуляции, обусловленной приемом варфарина (per os в дозе 0,4–0,5 мг/кг/сут на протяжении 14 сут) или дабигатрана этексилата (per os в разовой дозе 15–20 мг/кг). Оценивали показатели системы гемостаза, включая проведение тромбоэластометрии и калиброванной тромбографии.

Результаты

Результаты. Установлено, что в группах животных с индуцированной варфарином коагулопатией КФПК реверсировал эффекты антикоагулянта, но приводил к сверхкомпенсированному усилению плотностных характеристик сгустка крови наряду с избыточным усилением генерации тромбина. Использование КФПК и rFVIIa в группах животных с гипокоагуляцией, вызванной приемом дабигатрана, также приводило к нарастанию тромбогенных свойств крови. Это иллюстрировалось в случаях использования КФПК увеличением уровня D-димера, а применения rFVIIa – усилением плотностных характеристик сгустка. В то же время замена данных гемостатиков на ФМ не отражалась на показателях системы гемостаза.

Заключение

Заключение. ФМ в дозе 0,25 мг/кг в сравнении с КФПК и rFVIIa более безопасен с позиции риска возникновения внутрисосудистого тромбообразования.

Aim

Aim. To compare predisposition to thrombosis caused by administration of known systemic hemostatic agents and fibrin monomer under the conditions of normal coagulation versus drug-induced hypocoagulation in the experiment.

Materials and methods

Materials and methods. The prothrombotic effect of intravenous (IV) administration of various systemic hemostatic agents was compared in a series of in vivo experiments. These agents included fibrin monomer (FM) (0.25 mg / kg), prothrombin complex concentrate (PCC) (40 IU / kg) or recombinant factor VIIa (rFVIIa) (270 mcg / kg). The studies were conducted under the conditions of hypocoagulation induced by the administration of warfarin (per os at a dose of 0.4–0.5 mg / kg / day for 14 days) or dabigatran etexilate (per os at a single dose of 15–20 mg / kg). Hemostatic system parameters were evaluated using thromboelastometry and calibrated automated thrombography.

Results

Results. It was found that PCC reversed anticoagulant effects and led to an overcompensated increase in the density characteristics of the blood clot along with an excessive increase in thrombin generation in the groups of animals with warfarin-induced coagulopathy. The use of PCC and rFVIIa in the groups of animals with dabigatran-induced hypocoagulation also resulted in an increase in blood thrombogenic properties. In the administration of PCC, it was manifested though an increased D-dimer level and in administration of rFVIIa – through an increase in the clot density characteristics. At the same time, replacement of these hemostatic agents with FM did not affect the hemostatic system parameters.

Conclusion

Conclusion. FM at a dose of 0.25 mg / kg, as opposed to PCC and rFVIIa, is safer in terms of the risk of thrombosis.

тромбообразованиегипокоагуляцияконцентрат факторов протромбинового комплексаэптаког альфа (активированный)фибрин-мономерварфариндабигатрана этексилатthrombosishypocoagulationprothrombin complex concentrateEptacog alfa (activated)fibrin monomerwarfarindabigatran etexilateИсследование выполнено за счет средств гранта РФФИ (№ 18-415-220001), при финансовой поддержке ООО «Технология-Стандарт» и Алтайского государственного медицинского университетаThe study was supported by the grant of the Russian Foundation for Basic Research (No. 18415-220001), Technology Standard LLC, and ASMUReferencesМельник А.А. Механизм действия гемостатических лекарственных препаратов. Hовостu медuцuны u фармацuu. 2017;10(622).Мельник А.А. Механизм действия гемостатических лекарственных препаратов. Hовостu медuцuны u фармацuu. 2017;10(622).Rossaint R., Bouillon B., Cerny V., Coats T.J., Duranteau J., Fernández-Mondéjar E. et al. The European guideline on management of major bleeding and coagulopathy following trauma: fourth edition. Crit. Care. 2016;20:100. DOI: 10.1186/s13054-016-1265-x.Rossaint R., Bouillon B., Cerny V., Coats T.J., Duranteau J., Fernández-Mondéjar E. et al. The European guideline on management of major bleeding and coagulopathy following trauma: fourth edition. Crit. Care. 2016;20:100. DOI: 10.1186/s13054-016-1265-x.Момот А.П., Вдовин В.М., Шахматов И.И., Толстокоров И.Г., Oрехов Д.А., Шевченко В.O. и др. Системные гемостатические и протромботические эффекты фибринмономера в эксперименте при дозированной травме печени. Сибирский научный медицинский журнал. 2019;39(1):6–12. DOI: 10.15372/SSMJ20190101.Момот А.П., Вдовин В.М., Шахматов И.И., Толстокоров И.Г., Oрехов Д.А., Шевченко В.O. и др. Системные гемостатические и протромботические эффекты фибринмономера в эксперименте при дозированной травме печени. Сибирский научный медицинский журнал. 2019;39(1):6–12. DOI: 10.15372/SSMJ20190101.Вдовин В.М., Момот А.П., Красюкова В.O., Tолстокоров И.Г., Oрехов Д.А., Шевченко В.O. и др. Системные гемостатические и гемостазиологические эффекты фибрин-мономера при прямом ингибировании тромбина в эксперименте. Российский физиологический журнал. 2019;105(2):207–215. DOI: 10.1134/S0869813919020109.Вдовин В.М., Момот А.П., Красюкова В.O., Tолстокоров И.Г., Oрехов Д.А., Шевченко В.O. и др. Системные гемостатические и гемостазиологические эффекты фибрин-мономера при прямом ингибировании тромбина в эксперименте. Российский физиологический журнал. 2019;105(2):207–215. DOI: 10.1134/S0869813919020109.Вдовин В.М., Момот А.П., Oрехов Д.А., Tолстокоров И.Г., Шевченко В.O., Шахматов И.И. и др. Системные гемостатические и гемостазиологические эффекты низкой дозы фибрин-мономера на фоне действия варфарина в эксперименте. Тромбоз, гемостаз и реология. 2019;79(3):16–23. DOI: 10.25555/THR.2019.3.0885.Вдовин В.М., Момот А.П., Oрехов Д.А., Tолстокоров И.Г., Шевченко В.O., Шахматов И.И. и др. Системные гемостатические и гемостазиологические эффекты низкой дозы фибрин-мономера на фоне действия варфарина в эксперименте. Тромбоз, гемостаз и реология. 2019;79(3):16–23. DOI: 10.25555/THR.2019.3.0885.Момот А.П., Цывкина Л.П., Tараненко И.А., Мамаев А.Н., Сердюк Г.В., Шахматов И.И. и др. Современные методы распознавания состояния тромботической готовности. Барнаул: Алтайский государственный университет, 2011:138.Момот А.П., Цывкина Л.П., Tараненко И.А., Мамаев А.Н., Сердюк Г.В., Шахматов И.И. и др. Современные методы распознавания состояния тромботической готовности. Барнаул: Алтайский государственный университет, 2011:138.Момот А.П., Шахматов И.И., Ломаев И.С., Tерехов С.С. Способ промышленного получения фибрин-мономера из плазмы крови. Патент РФ № 2522237. 10.07.2014. Бюл. № 19.Момот А.П., Шахматов И.И., Ломаев И.С., Tерехов С.С. Способ промышленного получения фибрин-мономера из плазмы крови. Патент РФ № 2522237. 10.07.2014. Бюл. № 19.Гуськова T.А. Доклиническое токсикологическое изучение лекарственных средств как гарантия безопасности проведения их клинических исследований. Токсикологический вестник. 2010;104(5):2–5.Гуськова T.А. Доклиническое токсикологическое изучение лекарственных средств как гарантия безопасности проведения их клинических исследований. Токсикологический вестник. 2010;104(5):2–5.Ryn J., Stangier J., Haertter S., Liesenfeld K.-H., Wienen W., Feuring M. et al. Dabigatran etexilate – a novel, reversible, oral direct thrombin inhibitor: interpretation of coagulation assays and reversal of anticoagulant activity. Thromb. Haemost. 2010;103(6):1116–1127. DOI: 10.1160/TH09-11-0758.Ryn J., Stangier J., Haertter S., Liesenfeld K.-H., Wienen W., Feuring M. et al. Dabigatran etexilate – a novel, reversible, oral direct thrombin inhibitor: interpretation of coagulation assays and reversal of anticoagulant activity. Thromb. Haemost. 2010;103(6):1116–1127. DOI: 10.1160/TH09-11-0758.Bavalia R., Abdoellakhan R., Brinkman H.J.M., Brekelmans M.P.A., Hamulyák E.N., Zuurveld M. et al. Emergencies on direct oral anticoagulants: Management, outcomes, and laboratory effects of prothrombin complex concentrate. Res. Pract. Thromb. Haemost. 2020;4(4):569–581. DOI: 10.1002/rth2.12336.Bavalia R., Abdoellakhan R., Brinkman H.J.M., Brekelmans M.P.A., Hamulyák E.N., Zuurveld M. et al. Emergencies on direct oral anticoagulants: Management, outcomes, and laboratory effects of prothrombin complex concentrate. Res. Pract. Thromb. Haemost. 2020;4(4):569–581. DOI: 10.1002/rth2.12336.Зозуля Н.И., Кумскова М.А., Полянская T.Ю., Свирин П.В. Клинические рекомендации по диагностике и лечению гемофилии. НГO, 2018:34.Зозуля Н.И., Кумскова М.А., Полянская T.Ю., Свирин П.В. Клинические рекомендации по диагностике и лечению гемофилии. НГO, 2018:34.Папаян Л.П., Головина O.Г., Чечеткин А.В., Бессмельцев С.С., Капустин С.И., Каргин В.Д. и др. Алгоритм диагностики гемостаза и мониторинг антитромботической терапии. Методические рекомендации. СПб: Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии, 2016:18.Папаян Л.П., Головина O.Г., Чечеткин А.В., Бессмельцев С.С., Капустин С.И., Каргин В.Д. и др. Алгоритм диагностики гемостаза и мониторинг антитромботической терапии. Методические рекомендации. СПб: Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии, 2016:18.Вдовин В.М., Момот А.П., Oрехов Д.А., Бобров И.П., Момот Д.А., Шахматов И.И. и др. Влияние экзогенного фибрин-мономера на гемостатический потенциал и образование фибрина в области дозированной травмы печени в эксперименте. Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. 2020;106(9):1132–1143. DOI: 10.31857/S0869813920070092.Вдовин В.М., Момот А.П., Oрехов Д.А., Бобров И.П., Момот Д.А., Шахматов И.И. и др. Влияние экзогенного фибрин-мономера на гемостатический потенциал и образование фибрина в области дозированной травмы печени в эксперименте. Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. 2020;106(9):1132–1143. DOI: 10.31857/S0869813920070092.Girolami A., Marinis G.B., Bonamigo E., Lombardi A.M. Recombinant FVIIa concentrate-associated thrombotic events in congenital bleeding disorders other than hemophilias. Hematology. 2012;17(6):346–349. DOI: 10.1179/1607845412Y.0000000027.Girolami A., Marinis G.B., Bonamigo E., Lombardi A.M. Recombinant FVIIa concentrate-associated thrombotic events in congenital bleeding disorders other than hemophilias. Hematology. 2012;17(6):346–349. DOI: 10.1179/1607845412Y.0000000027.Pichon N., Bellec F., Sekkal S., Marsaud J.P., Laskar M., François B. et al. Fatal thrombotic event after infusion of recombinant activated factor VII after cardiac surgery. J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2008;136(1):220–221. DOI: 10.1016/j.jtcvs.2007.10.084.Pichon N., Bellec F., Sekkal S., Marsaud J.P., Laskar M., François B. et al. Fatal thrombotic event after infusion of recombinant activated factor VII after cardiac surgery. J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2008;136(1):220–221. DOI: 10.1016/j.jtcvs.2007.10.084.Hajj-Chahine J., Jayle C., Tomasi J., Houmaida H., Corbi P. Acute aortic valve thrombosis secondary to recombinant factor VIIa. Ann. Thorac. Surg. 2012;93:999. DOI: 10.1016/j.athoracsur.2011.08.050.Hajj-Chahine J., Jayle C., Tomasi J., Houmaida H., Corbi P. Acute aortic valve thrombosis secondary to recombinant factor VIIa. Ann. Thorac. Surg. 2012;93:999. DOI: 10.1016/j.athoracsur.2011.08.050.Levi M., Levy J.H., Andersen H.F., Truloff D. Safety of recombinant activated factor VII in randomized clinical trials. N. Engl. J. Med. 2010;363(19):1791–1800. DOI: 10.1056/NEJMoa1006221.Levi M., Levy J.H., Andersen H.F., Truloff D. Safety of recombinant activated factor VII in randomized clinical trials. N. Engl. J. Med. 2010;363(19):1791–1800. DOI: 10.1056/NEJMoa1006221.Yates S.G., Sarode R. New strategies for effective treatment of vitamin K antagonist-associated bleeding. J. Thromb. Haemost. 2015;13(Suppl.1):S180–S186. DOI: 10.1111/jth.12970.Yates S.G., Sarode R. New strategies for effective treatment of vitamin K antagonist-associated bleeding. J. Thromb. Haemost. 2015;13(Suppl.1):S180–S186. DOI: 10.1111/jth.12970.Köhler M. Thrombogenicity of prothrombin complex concentrates. Thromb. Res. 1999;95(4Suppl.1):S13–S17. DOI: 10.1016/s0049-3848(99)00079-1.Köhler M. Thrombogenicity of prothrombin complex concentrates. Thromb. Res. 1999;95(4Suppl.1):S13–S17. DOI: 10.1016/s0049-3848(99)00079-1.Ehrlich H.J., Henzl M.J., Gomperts E.D. Safety of factor VIII inhibitor bypass activity (FEIBA): 10-year compilation of thrombotic adverse events. Haemophilia. 2002;8(2):83–90. DOI: 10.1046/j.1365-2516.2002.00532.x.Ehrlich H.J., Henzl M.J., Gomperts E.D. Safety of factor VIII inhibitor bypass activity (FEIBA): 10-year compilation of thrombotic adverse events. Haemophilia. 2002;8(2):83–90. DOI: 10.1046/j.1365-2516.2002.00532.x.Goldhammer J.E., Bakowitz M.J., Milas B.L., Patel P.A. Intracardiac thrombosis after emergent prothrombin complex concentrate administration for warfarin reversal. Anesthesiology. 2015;123(2):458. DOI: 10.1097/ALN.0000000000000464.Goldhammer J.E., Bakowitz M.J., Milas B.L., Patel P.A. Intracardiac thrombosis after emergent prothrombin complex concentrate administration for warfarin reversal. Anesthesiology. 2015;123(2):458. DOI: 10.1097/ALN.0000000000000464.Brinkman H.J.M. Prothrombin complex concentrate, a general antidote for oral anticoagulation. In the book: Basaran O. Anticoagulation Therapy, 2016. Chapter 5:79–109. DOI: 10.5772/64304.Brinkman H.J.M. Prothrombin complex concentrate, a general antidote for oral anticoagulation. In the book: Basaran O. Anticoagulation Therapy, 2016. Chapter 5:79–109. DOI: 10.5772/64304.Gavva C., Reddy M., Sarode R. Four-factor prothrombin complex concentrates effectiveness in the reversal of anticoagulation. International Journal of Clinical Transfusion Medicine. 2017;2017(5):39–47. DOI: 10.2147/IJCTM.S114736.Gavva C., Reddy M., Sarode R. Four-factor prothrombin complex concentrates effectiveness in the reversal of anticoagulation. International Journal of Clinical Transfusion Medicine. 2017;2017(5):39–47. DOI: 10.2147/IJCTM.S114736.Rajpurkar M., Croteau S.E., Boggio L., Cooper D.L. Thrombotic events with recombinant activated factor VII (rFVIIa) in approved indications are rare and associated with older age, cardiovascular disease, and concomitant use of activated prothrombin complex concentrates (aPCC). J. Blood Med. 2019;10:335–340. DOI: 10.2147/JBM.S219573.Rajpurkar M., Croteau S.E., Boggio L., Cooper D.L. Thrombotic events with recombinant activated factor VII (rFVIIa) in approved indications are rare and associated with older age, cardiovascular disease, and concomitant use of activated prothrombin complex concentrates (aPCC). J. Blood Med. 2019;10:335–340. DOI: 10.2147/JBM.S219573.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.