ssmuБюллетень сибирской медициныBulletin of Siberian Medicine1682-03631819-3684Siberian State Medical University, the Ministry of Healthcare of the Russian Federation10.20538/1682-0363-2022-4-44-53ssmu-5020Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL PAPERSФармакогенетика в лечении антрациклин-индуцированной кардиотоксичности у женщин без сопутствующих сердечно-сосудистых заболеванийPharmacogenetics in treatment of anthracycline-induced cardiotoxicity in women without prior cardiovascular diseaseshttps://orcid.org/0000-0003-4019-3735ГраковаЕ. В.GrakovaE. V.

Гракова Елена Викторовна – доктор медицинских наук, вед. науч. сотрудник, отделение патологии миокарда

634012, г. Томск, ул. Киевская, 111а

111а, Kievskaya Str., Tomsk, 634012

gev@cardio-tomsk.ruhttps://orcid.org/0000-0002-2285-6438КопьеваК. В.KopevaK. V.

Копьева Кристина Васильевна – кандидат медицинских наук, науч. сотрудник, отделение патологии миокарда

634012, г. Томск, ул. Киевская, 111а

111а, Kievskaya Str., Tomsk, 634012

Kristin-kop@inbox.ruhttps://orcid.org/0000-0002-7777-6419ШиловС. Н.ShilovS. N.

Шилов Сергей Николаевич – доктор медицинских наук, доцент, кафедра патологической физиологии и клинической патофизиологии

630091, г. Новосибирск, Красный nросnект, 52

 

1, Pirogova Str., Novosibirsk, 630091

newsib54@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-9630-0213БерезиковаЕ. Н.BerezikovaE. N.

Березикова Екатерина Николаевна – доктор медицинских наук, доцент, кафедра поликлинической терапии и общей врачебной практики

630091, г. Новосибирск, Красный nросnект, 52

1, Pirogova Str., Novosibirsk, 630091

berezikova@ngs.ruhttps://orcid.org/0000-0003-2645-162XПоповаА. А.PopovaA. A.

Попова Анна Александровна – доктор медицинских наук, зав. кафедрой поликлинической терапии и общей врачебной практики

630091, г. Новосибирск, Красный nросnект, 52

1, Pirogova Str., Novosibirsk, 630091

ann24@ngs.ruhttps://orcid.org/0000-0003-3102-8156НеупокоеваМ. Н.NeupokoevaM. N.

Неупокоева Мария Николаевна – ассистент, кафедра поликлинической терапии и общей врачебной практики

630091, г. Новосибирск, Красный nросnект, 52

1, Pirogova Str., Novosibirsk, 630091

maria.neupokoeva@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-4223-3457РатушнякЕ. Т.RatushnyakE. T.

Ратушняк Елена Таировна – ассистент, кафедра поликлинической терапии и общей врачебной практики

630091, г. Новосибирск, Красный nросnект, 52

1, Pirogova Str., Novosibirsk, 630091

lalala777elena@yandex.ruКалюжинВ. В.KalyuzhinV. V.

Калюжин Вадим Витальевич – доктор медицинских наук, профессор, зав. кафедрой госпитальной терапии с курсом реабилитации, физиотерапии и спортивной медицины

634050, г. Томск, Московский тракт, 2

 

2, Moscow Trakt, Tomsk, 634050

https://orcid.org/0000-0003-0721-0038ТепляковА. Т.TeplyakovA. T.

Тепляков Александр Трофимович – доктор медицинских наук, профессор, гл. науч. Сотрудник

634012, г. Томск, ул. Киевская, 111а

 

111а, Kievskaya Str., Tomsk, 634012

Vgelen1970@gmail.comНаучно-исследовательский институт (НИИ) кардиологии, Томский национальный исследовательский медицинский центр (НИМЦ) Российской академии наукРоссияCardiology Research Institute, Tomsk National Research Medical Center (NRMC), Russian Academy of SciencesRussian FederationНовосибирский государственный медицинский университет (НГМУ)РоссияNovosibirsk State Medical University (NSMU)Russian FederationСибирский государственный медицинский университет (СибГМУ)РоссияSiberian State Medical University (SSMU)Russian Federation2022200120232144453Copyright © Гракова Е.В., Копьева К.В., Шилов С.Н., Березикова Е.Н., Попова А.А., Неупокоева М.Н., Ратушняк Е.Т., Калюжин В.В., Тепляков А.Т., 20232023Гракова Е.В., Копьева К.В., Шилов С.Н., Березикова Е.Н., Попова А.А., Неупокоева М.Н., Ратушняк Е.Т., Калюжин В.В., Тепляков А.Т.Grakova E.V., Kopeva K.V., Shilov S.N., Berezikova E.N., Popova A.A., Neupokoeva M.N., Ratushnyak E.T., Kalyuzhin V.V., Teplyakov A.T.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://bulletin.ssmu.ru/jour/article/view/5020Цель

Цель. Определить роль полиморфизмов генов β1-адренорецептора (ADRB1) (Arg389Gly, rs1801253) и ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) (I/D, rs4343) в оценке эффективности терапии β-блокатором (карведилолом) и ингибитором АПФ (эналаприлом) у женщин с антрациклин-индуцированной кардиотоксичностью (АИК) и без сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) в течение 12-месячного периода наблюдения.

Материалы и методы

Материалы и методы. В исследование включены 82 женщины в возрасте 45,0 (42,0; 50,0) лет с АИК и без ССЗ в анамнезе. Эхокардиографию и определение уровня NT-proBNP в сыворотке крови выполняли исходно и через 12 мес после включения в исследование. Оценку полиморфизмов генов ADRB1 и ACE проводили с помощью полимеразной цепной реакции исходно.

Результаты

Результаты. У носителей генотипа G/G гена ADRB1 и генотипа G/G гена ACE (I/D, rs4343) диагностировано значительное увеличение фракции выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ), уменьшение размеров ЛЖ и левого предсердия (ЛП), а также снижение уровней NT-proBNP. У носителей других генотипов наблюдалось дальнейшее прогрессирование АИК, что проявлялось снижением ФВ ЛЖ и увеличением размеров ЛЖ и ЛП.

Заключение

Заключение. Оценка полиморфизмов генов ADRB1 (Arg389Gly, rs1801253) и ACE (I/D, rs4343) может быть рекомендована до начала лечения АИК у женщин без ССЗ в анамнезе, чтобы определить, какие больные будут иметь преимущества от терапии карведилолом и эналаприлом, а также выделить приоритетную группу больных для персонифицированной интенсификации и оптимизации лечения с целью уменьшения развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий.

Aim

Aim. To evaluate the role of polymorphisms in adrenoceptor beta 1 (ADRB1) (Arg389Gly, rs1801253) and angiotensin-converting enzyme (ACE) (I/D, rs4343) genes in assessing the effectiveness of β-blocker (carvedilol) and ACE inhibitor (enalapril) therapy in women with anthracycline-induced cardiotoxicity (AIC) without prior cardiovascular diseases (CVD) during 12-month follow-up.

Materials and methods

Materials and methods. A total of 82 women (average age 45.0 (42.0; 50.0) years) with AIC and without prior CVD were included in the study. Echocardiography was performed and serum levels of NT-proBNP were determined at baseline and at 12 months after the enrollment. Gene polymorphisms in ADRB1 and ACE genes were evaluated by polymerase chain reaction at baseline.

Results

Results. Carriers of the G/G genotype in the ADRB1 gene and G/G genotype in the ACE (I/D, rs4343) gene showed a significant increase in left ventricular ejection fraction (LVEF), a decrease in the size of the left ventricle (LV) and left atrium (LA), and a fall in the NT-proBNP level. Carriers of other genotypes had further progression of AIC which was manifested through a decrease in LVEF and an increase in the size of LV and LA.

Conclusion

Conclusion. Evaluation of gene polymorphisms in ADRB1 (Arg389Gly, rs1801253) and ACE (I/D, rs4343) genes may be recommended before treatment initiation for AIC in women without prior CVD to determine who will benefit from carvedilol and enalapril therapy, as well as to identify a priority group of patients for personalized intensification and optimization of treatment for decreasing development of adverse cardiovascular events.

антрациклин-индуцированная кардиотоксичностьсердечная недостаточностьполиморфизмы геновβ-адреноблокаторингибитор ангиотензинпревращающего ферментаanthracycline-induced cardiotoxicityheart failuregene polymorphismsβ-blockerangiotensin-converting enzyme inhibitorФундаментальное научное исследование «Изучение механизмов структурного и функционального ремоделирования миокарда при разных фенотипах хронической сердечной недостаточности ишемической и неишемической этиологии» № 122020300045-5Basic research “Study of the mechanisms of structural and functional myocardial remodeling in different phenotypes in heart failure of ischemic and non-ischemic etiology” No. 122020300045-5ReferencesТепляков А.Т., Шилов С.Н., Попова А.А., Гракова Е.В., Березикова Е.Н., Неупокоева М.Н. и др. Состояние сердечно-сосудистой системы у больных с антрациклиновой кардиомиопатией. Бюллетень сибирской медицины. 2017;16(3):127–136. DOI: 10.20538/1682-0363-2017-3-127136.Тепляков А.Т., Шилов С.Н., Попова А.А., Гракова Е.В., Березикова Е.Н., Неупокоева М.Н. и др. Состояние сердечно-сосудистой системы у больных с антрациклиновой кардиомиопатией. Бюллетень сибирской медицины. 2017;16(3):127–136. DOI: 10.20538/1682-0363-2017-3-127136.Kheiri B., Abdalla A., Osman M., Haykal T., Chahine A., Ahmed S. et al. Meta-Analysis of Carvedilol for the Prevention of Anthracycline-Induced Cardiotoxicity. Am. J. Cardiol. 2018;122(11):1959–1964. DOI: 10.1016/j.amjcard.2018.08.039.Kheiri B., Abdalla A., Osman M., Haykal T., Chahine A., Ahmed S. et al. Meta-Analysis of Carvedilol for the Prevention of Anthracycline-Induced Cardiotoxicity. Am. J. Cardiol. 2018;122(11):1959–1964. DOI: 10.1016/j.amjcard.2018.08.039.McCune C., McGowan M., Johnston R., McCarthy A., Watson C., Dixon L. The prevalence of late anthracycline induced cardiotoxicity in survivors of childhood malignancy in Northern Ireland. Heart. 2019;105:A52. DOI: 10.1136/heartjnl-2019ICS.64.McCune C., McGowan M., Johnston R., McCarthy A., Watson C., Dixon L. The prevalence of late anthracycline induced cardiotoxicity in survivors of childhood malignancy in Northern Ireland. Heart. 2019;105:A52. DOI: 10.1136/heartjnl-2019ICS.64.Volkova M., Russell R. Anthracycline cardiotoxicity: prevalence, pathogenesis and treatment. Curr. Cardiol. Rev. 2011;7(4):214–220. DOI: 10.2174/157340311799960645.Volkova M., Russell R. Anthracycline cardiotoxicity: prevalence, pathogenesis and treatment. Curr. Cardiol. Rev. 2011;7(4):214–220. DOI: 10.2174/157340311799960645.Janbabai G., Nabati M., Faghihinia M., Azizi S., Borhani S., Yazdani J. Effect of enalapril on preventing anthracycline-induced cardiomyopathy. Cardiovasc. Toxicol. 2017;17(2):130– 139. DOI: 10.1007/s12012-016-9365-z.Janbabai G., Nabati M., Faghihinia M., Azizi S., Borhani S., Yazdani J. Effect of enalapril on preventing anthracycline-induced cardiomyopathy. Cardiovasc. Toxicol. 2017;17(2):130– 139. DOI: 10.1007/s12012-016-9365-z.Cardinale D., Colombo A., Lamantia G., Colombo N., Civelli M., De Giacomi G. et al. Anthracycline-induced cardiomyopathy: clinical relevance and response to pharmacologic therapy. J. Am. Coll. Cardiol. 2010;19;55(3):213–220. DOI: 10.1016/j.jacc.2009.03.095.Cardinale D., Colombo A., Lamantia G., Colombo N., Civelli M., De Giacomi G. et al. Anthracycline-induced cardiomyopathy: clinical relevance and response to pharmacologic therapy. J. Am. Coll. Cardiol. 2010;19;55(3):213–220. DOI: 10.1016/j.jacc.2009.03.095.Aminkeng F., Ross C.J., Rassekh S.R., Hwang S., Rieder M.J., Bhavsar A.P. et al. CPNDS Clinical Practice Recommendations Group. Recommendations for genetic testing to reduce the incidence of anthracycline-induced cardiotoxicity. Br. J. Clin. Pharmacol. 2016;82(3):683–695. DOI: 10.1111/bcp.13008.Aminkeng F., Ross C.J., Rassekh S.R., Hwang S., Rieder M.J., Bhavsar A.P. et al. CPNDS Clinical Practice Recommendations Group. Recommendations for genetic testing to reduce the incidence of anthracycline-induced cardiotoxicity. Br. J. Clin. Pharmacol. 2016;82(3):683–695. DOI: 10.1111/bcp.13008.Elitok A., Oz F., Cizgici A.Y., Kilic L., Ciftci R., Sen F. et al. Effect of carvedilol on silent anthracycline-induced cardiotoxicity assessed by strain imaging: A prospective randomized controlled study with six-month follow-up. Cardiol. J. 2014;21(5):509–515. DOI: 10.5603/CJ.a2013.0150.Elitok A., Oz F., Cizgici A.Y., Kilic L., Ciftci R., Sen F. et al. Effect of carvedilol on silent anthracycline-induced cardiotoxicity assessed by strain imaging: A prospective randomized controlled study with six-month follow-up. Cardiol. J. 2014;21(5):509–515. DOI: 10.5603/CJ.a2013.0150.Bansal N., Adams M.J., Ganatra S., Colan S.D., Aggarwal S., Steiner R. et al. Strategies to prevent anthracycline-induced cardiotoxicity in cancer survivors. Cardiooncology. 2019;2;5:18. DOI: 10.1186/s40959-019-0054-5.Bansal N., Adams M.J., Ganatra S., Colan S.D., Aggarwal S., Steiner R. et al. Strategies to prevent anthracycline-induced cardiotoxicity in cancer survivors. Cardiooncology. 2019;2;5:18. DOI: 10.1186/s40959-019-0054-5.Book W.M. Carvedilol: a nonselective β blocking agent with antioxidant properties. Congestive Heart Failure. 2002;8:173– 190. DOI: 10.1111/j.1527-5299.2002.00718.x.Book W.M. Carvedilol: a nonselective β blocking agent with antioxidant properties. Congestive Heart Failure. 2002;8:173– 190. DOI: 10.1111/j.1527-5299.2002.00718.x.Nabati M., Janbabai G., Baghyari S., Esmaili K., Yazdani J. Cardioprotective effects of carvedilol in inhibiting doxorubicin-induced cardiotoxicity. J. Cardiovasc. Pharmacol. 2017;69(5):279–285. DOI: 10.1097/FJC.0000000000000470.Nabati M., Janbabai G., Baghyari S., Esmaili K., Yazdani J. Cardioprotective effects of carvedilol in inhibiting doxorubicin-induced cardiotoxicity. J. Cardiovasc. Pharmacol. 2017;69(5):279–285. DOI: 10.1097/FJC.0000000000000470.Avila M.S., Ayub-Ferreira S.M., de Barros Wanderley M.R. et al. Carvedilol for Prevention of ChemotherapyRelated Cardiotoxicity: The CECCY Trial. J. Am. Coll. Cardiol. 2018;22;71(20):2281–2290. DOI: 10.1016/j.jacc.2018.02.049.Avila M.S., Ayub-Ferreira S.M., de Barros Wanderley M.R. et al. Carvedilol for Prevention of ChemotherapyRelated Cardiotoxicity: The CECCY Trial. J. Am. Coll. Cardiol. 2018;22;71(20):2281–2290. DOI: 10.1016/j.jacc.2018.02.049.Guglin M., Krischer J., Tamura R., Fink A., Bello-Matricaria L., McCaskill-Stevens W. et al. Randomized Trial of Lisinopril Versus Carvedilol to Prevent Trastuzumab Cardiotoxicity in Patients With Breast Cancer. J. Am. Coll. Cardiol. 2019;11;73(22):2859–2868. DOI: 10.1016/j.jacc.2019.03.495.Guglin M., Krischer J., Tamura R., Fink A., Bello-Matricaria L., McCaskill-Stevens W. et al. Randomized Trial of Lisinopril Versus Carvedilol to Prevent Trastuzumab Cardiotoxicity in Patients With Breast Cancer. J. Am. Coll. Cardiol. 2019;11;73(22):2859–2868. DOI: 10.1016/j.jacc.2019.03.495.Cardinale D., Colombo A., Sandri M.., Lamantia G., Colombo N., Civelli M. et al. Prevention of high-dose chemotherapy-induced cardiotoxicity in high-risk patients by angiotensin-converting enzyme inhibition. Circulation. 2006;5;114(23):2474–2481. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.106.635144.Cardinale D., Colombo A., Sandri M.., Lamantia G., Colombo N., Civelli M. et al. Prevention of high-dose chemotherapy-induced cardiotoxicity in high-risk patients by angiotensin-converting enzyme inhibition. Circulation. 2006;5;114(23):2474–2481. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.106.635144.Silber J.H., Cnaan A., Clark B.J., Paridon S.M., Chin A.J., Rychik J. et al. Enalapril to prevent cardiac function decline in long-term survivors of pediatric cancer exposed to anthracyclines. J. Clin. Oncol. 2004;1;22(5):820–828. DOI: 10.1200/JCO.2004.06.022.Silber J.H., Cnaan A., Clark B.J., Paridon S.M., Chin A.J., Rychik J. et al. Enalapril to prevent cardiac function decline in long-term survivors of pediatric cancer exposed to anthracyclines. J. Clin. Oncol. 2004;1;22(5):820–828. DOI: 10.1200/JCO.2004.06.022.Bosch X., Rovira M., Sitges M., Domènech A., Ortiz-Pérez J.T., de Caralt T.M. et al. Enalapril and carvedilol for preventing chemotherapy-induced left ventricular systolic dysfunction in patients with malignant hemopathies: the OVERCOME trial (preventiOn of left Ventricular dysfunction with Enalapril and caRvedilol in patients submitted to intensive ChemOtherapy for the treatment of Malignant hEmopathies). J. Am. Coll. Cardiol. 2013;11;61(23):2355–2362. DOI: 10.1016/j.jacc.2013.02.072.Bosch X., Rovira M., Sitges M., Domènech A., Ortiz-Pérez J.T., de Caralt T.M. et al. Enalapril and carvedilol for preventing chemotherapy-induced left ventricular systolic dysfunction in patients with malignant hemopathies: the OVERCOME trial (preventiOn of left Ventricular dysfunction with Enalapril and caRvedilol in patients submitted to intensive ChemOtherapy for the treatment of Malignant hEmopathies). J. Am. Coll. Cardiol. 2013;11;61(23):2355–2362. DOI: 10.1016/j.jacc.2013.02.072.Nazarenko M.S., Markov A.V., Sleptsov A.A. et al. Comparative analysis of gene expression in vascular cells of patients with advanced atherosclerosis. Biomed. Khim. 2018;64(5):416–442. DOI: 10.18097/PBMC20186405416.Nazarenko M.S., Markov A.V., Sleptsov A.A. et al. Comparative analysis of gene expression in vascular cells of patients with advanced atherosclerosis. Biomed. Khim. 2018;64(5):416–442. DOI: 10.18097/PBMC20186405416.Brodde O.E. Beta1and beta2-adrenoceptor polymorphisms and cardiovascular diseases. Fundam. Clin. Pharmacol. 2008;22(2):107–125. DOI: 10.1111/j.1472-8206.2007.00557.x.Brodde O.E. Beta1and beta2-adrenoceptor polymorphisms and cardiovascular diseases. Fundam. Clin. Pharmacol. 2008;22(2):107–125. DOI: 10.1111/j.1472-8206.2007.00557.x.Baudhuin L.M., Miller W.L., Train L., Bryant S., Hartman K.A., Phelps M. et al. Relation of ADRB1, CYP2D6, and UGT1A1 polymorphisms with dose of, and response to, carvedilol or metoprolol therapy in patients with chronic heart failure. Am. J. Cardiol. 2010;1;106(3):402–408. DOI: 10.1016/j.amjcard.2010.03.041.Baudhuin L.M., Miller W.L., Train L., Bryant S., Hartman K.A., Phelps M. et al. Relation of ADRB1, CYP2D6, and UGT1A1 polymorphisms with dose of, and response to, carvedilol or metoprolol therapy in patients with chronic heart failure. Am. J. Cardiol. 2010;1;106(3):402–408. DOI: 10.1016/j.amjcard.2010.03.041.Metra M., Covolo L., Pezzali N., Zacà V., Bugatti S., Lombardi C. et al. Role of beta-adrenergic receptor gene polymorphisms in the long-term effects of beta-blockade with carvedilol in patients with chronic heart failure. Cardiovasc. Drugs Ther. 2010;24(1):49–60. DOI: 10.1007/s10557-010-6220-5.Metra M., Covolo L., Pezzali N., Zacà V., Bugatti S., Lombardi C. et al. Role of beta-adrenergic receptor gene polymorphisms in the long-term effects of beta-blockade with carvedilol in patients with chronic heart failure. Cardiovasc. Drugs Ther. 2010;24(1):49–60. DOI: 10.1007/s10557-010-6220-5.Chen L., Meyers D., Javorsky G., Burstow D. et al. Arg389Gly-beta1-adrenergic receptors determine improvement in left ventricular systolic function in nonischemic cardiomyopathy patients with heart failure after chronic treatment with carvedilol. Pharmacogenet. Genomics. 2007;17(11):941–949. DOI: 10.1097/FPC.0b013e3282ef7354.Chen L., Meyers D., Javorsky G., Burstow D. et al. Arg389Gly-beta1-adrenergic receptors determine improvement in left ventricular systolic function in nonischemic cardiomyopathy patients with heart failure after chronic treatment with carvedilol. Pharmacogenet. Genomics. 2007;17(11):941–949. DOI: 10.1097/FPC.0b013e3282ef7354.Luzum J.A., Sweet K.M., Binkley P.F., Schmidlen T.J., Jarvis J.P., Christman M.F. et al. CYP2D6 genetic variation and beta-blocker maintenance dose in patients with heart failure. Pharm. Res. 2017;34(8):1615–1625. DOI: 10.1007/s11095017-2104-8.Luzum J.A., Sweet K.M., Binkley P.F., Schmidlen T.J., Jarvis J.P., Christman M.F. et al. CYP2D6 genetic variation and beta-blocker maintenance dose in patients with heart failure. Pharm. Res. 2017;34(8):1615–1625. DOI: 10.1007/s11095017-2104-8.Shihmanter R., Nulman I., Goland S., Caspi A., Bar-Haim A., Harary I. et al. Variation in the CYP2D6 genotype is not associated with carvedilol dose changes in patients with heart failure. J. Clin. Pharm. Ther. 2014;39(4):432–438. DOI: 10.1111/jcpt.12154.Shihmanter R., Nulman I., Goland S., Caspi A., Bar-Haim A., Harary I. et al. Variation in the CYP2D6 genotype is not associated with carvedilol dose changes in patients with heart failure. J. Clin. Pharm. Ther. 2014;39(4):432–438. DOI: 10.1111/jcpt.12154.Katsarou M.S., Karathanasopoulou A., Andrianopoulou A., Desiniotis V., Tzinis E., Dimitrakis E. et al. Beta 1, Beta 2 and Beta 3 adrenergic receptor gene polymorphisms in a southeastern European population. Front. Genet. 2018;28;9:560. DOI: 10.3389/fgene.2018.00560.Katsarou M.S., Karathanasopoulou A., Andrianopoulou A., Desiniotis V., Tzinis E., Dimitrakis E. et al. Beta 1, Beta 2 and Beta 3 adrenergic receptor gene polymorphisms in a southeastern European population. Front. Genet. 2018;28;9:560. DOI: 10.3389/fgene.2018.00560.Uemura K., Nakura J., Kohara K. Miki T. Association of ACE I/D polymorphism with cardiovascular risk factors. Hum Genet. 2000; 107(3):239-42. doi: 10.1007/s004390000358.Uemura K., Nakura J., Kohara K. Miki T. Association of ACE I/D polymorphism with cardiovascular risk factors. Hum Genet. 2000; 107(3):239-42. doi: 10.1007/s004390000358.Niu T., Chen X., Xu X. Angiotensin converting enzyme gene insertion/deletion polymorphism and cardiovascular disease: therapeutic implications. Drugs. 2002;62(7):977–993. DOI: 10.2165/00003495-200262070-00001.Niu T., Chen X., Xu X. Angiotensin converting enzyme gene insertion/deletion polymorphism and cardiovascular disease: therapeutic implications. Drugs. 2002;62(7):977–993. DOI: 10.2165/00003495-200262070-00001.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.