ssmuБюллетень сибирской медициныBulletin of Siberian Medicine1682-03631819-3684Siberian State Medical University, the Ministry of Healthcare of the Russian Federation10.20538/1682-0363-2023-1-14-22ssmu-5127Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL PAPERSФармакологические эффекты нового стимулятора растворимой гуанилатциклазы при экспериментальной легочной артериальной гипертензииPharmacological effects of a new soluble guanylate cyclase stimulator in experimental pulmonary arterial hypertensionhttps://orcid.org/0000-0002-5145-2184БыковВ. В.BykovV. V.

Быков Владимир Валерьевич – кандидат медицинских наук, начальник отдела фармакологических исследований, ООО «Ифар»; ст. преподаватель, кафедра фармакологии, СибГМУ

634021, г. Томск, ул. Елизаровых 79/4; 634050, г. Томск, Московский тракт, 2

79/4, Elizarovykh Str., Tomsk, 634021; 2, Moscow Trakt, Tomsk, 634050

preclin5_dep@iphar.ruhttps://orcid.org/0000-0002-8495-8560БыковаА. В.BykovaA. V.

Быкова Арина Владимировна – кандидат биологических наук, науч. сотрудник, отдел фармакологических исследований

634021, г. Томск, ул. Елизаровых 79/4

preclin7_dep@iphar.ruhttps://orcid.org/0000-0003-1313-4967СтанкевичС. А.StankevichS. A.

Станкевич Сергей Александрович – кандидат медицинских наук, науч. руководитель доклинических исследований

634021, г. Томск, ул. Елизаровых 79/4

79/4, Elizarovykh Str., Tomsk, 634021

https://orcid.org/0000-0001-9788-1235АлиевО. И.AlievO. I.

Алиев Олег Ибрагимович – доктор медицинских наук, зав. лабораторией фармакологии кровообращения, НИИФиРМ им. Е.Д. Гольдберга, Томский НИМЦ

634028, г. Томск, пр. Ленина, 3

3, Lenina Av., Tomsk, 634028

oal67@yandex.ruСидехменоваА. В.SidekhmenovaA. V.

Сидехменова Анастасия Витальевна – кандидат медицинских наук, науч. сотрудник, лаборатория фармакологии кровообращения

634028, г. Томск, пр. Ленина, 3

3, Lenina Av., Tomsk, 634028

sidehmenova@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0001-8697-2553ДунаеваО. И.DunaevaO. I.

Дунаева Ольга Ивановна – мл. науч. сотрудник, лаборатория фармакологии кровообращения

634028, г. Томск, пр. Ленина, 3

3, Lenina Av., Tomsk, 634028

olgadunaeva24@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-8833-785XХазановВ. А.KhazanovV. A.

Хазанов Вениамин Абрамович – доктор медицинских наук, профессор, генеральный директор ООО «Ифар»

634021, г. Томск, ул. Елизаровых 79/4

79/4, Elizarovykh Str., Tomsk, 634021

gen_dir@iphar.ruhttps://orcid.org/0000-0001-5094-3742ВенгеровскийА. И.VengerovskiiA. I.

Венгеровский Александр Исаакович – доктор медицинских наук, профессор, зав. кафедрой фармакологии 

634050, г. Томск, Московский тракт, 2

2, Moscow Trakt, Tomsk, 634050

pharm-sibgmu@rambler.ruhttps://orcid.org/0000-0002-3829-7132УдутВ. В.UdutV. V.

Удут Владимир Васильевич – доктор медицинских наук, профессор, чл.-корр. РАН, зам. директора по научной и лечебной работе, зав. лабораторией физиологии, молекулярной и клинической фармакологии

634028, г. Томск, пр. Ленина, 3

 

3, Lenina Av., Tomsk, 634028

udutv@mail.ruООО «Инновационные Фармакологические Разработки»; Сибирский государственный медицинский университетРоссияInnovative Pharmacology Research LLC; Siberian State Medical UniversityRussian FederationООО «Инновационные Фармакологические Разработки»РоссияInnovative Pharmacology Research LLCRussian FederationНаучно-исследовательский институт фармакологии и регенеративной медицины им. Е.Д. Гольдберга, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наукРоссияGoldberg Research Institute of Pharmacology and Regenerative Medicine, Tomsk National Research Medical Center, Russian Academy of SciencesRussian FederationСибирский государственный медицинский университетРоссияSiberian State Medical UniversityRussian Federation2023180420232211422Copyright © Быков В.В., Быкова А.В., Станкевич С.А., Алиев О.И., Сидехменова А.В., Дунаева О.И., Хазанов В.А., Венгеровский А.И., Удут В.В., 20232023Быков В.В., Быкова А.В., Станкевич С.А., Алиев О.И., Сидехменова А.В., Дунаева О.И., Хазанов В.А., Венгеровский А.И., Удут В.В.Bykov V.V., Bykova A.V., Stankevich S.A., Aliev O.I., Sidekhmenova A.V., Dunaeva O.I., Khazanov V.A., Vengerovskii A.I., Udut V.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://bulletin.ssmu.ru/jour/article/view/5127

Цель исследования – изучить влияние GRS на сократительную активность правого желудочка сердца, вазодилатирующую функцию эндотелия и гистологические изменения в легких и сердце на модели легочной гипертензии, вызванной введением монокроталина у крыс.

Материалы и методы

Материалы и методы. У самцов крыс линии Wistar воспроизводили легочную артериальную гипертензию (ЛАГ) однократным подкожным введением монокроталина в дозе 60 мг/кг. Начиная с 15-х сут после моделирования ЛАГ крысам в течение 14 сут вводили в желудок соединение GRS в дозе 10 мг/кг или риоцигуат в дозе 1 мг/кг. После последнего введения веществ измеряли давление крови в правом желудочке сердца, массу правого желудочка, оценивали вазодилатирующую функцию эндотелия и изучали гистологическое строение легких и сердца.

Результаты

Результаты. Через 28 сут после введения монокроталина у крыс развивалась модель ЛАГ: повышались максимальное давление крови в правом желудочке сердца и отношение массы стенки правого желудочка к массе сердца. Соединение GRS при курсовом введении уменьшало максимальное давление крови в правом желудочке сердца, не оказывало статистически значимого влияния на его сократительную активность, улучшало вазодилатирующую функцию эндотелия, нормализовало системное артериальное давление. Риоцигуат оказывал гипотензивный эффект и не устранял дисфункцию эндотелия при экспериментальной легочной артериальной гипертензии.

Заключение

Заключение. Стимуляторы растворимой гуанилатциклазы, производное индолинона GRS и риоцигуат снижают давление крови в правом желудочке сердца, соединение GRS устраняет проявления эндотелиальной дисфункции у животных с моделью ЛАГ.

Aim

Aim. To assess the effect of an indolinone derivative (2-[2-[(5RS)-5-(hydroxymethyl)-3-methyl-1,3-oxazolidine-2yliden]-2-cyanoethylidene]-1H-indole-3(2H)-one (codename – GRS) on right ventricular contractility, endothelial vasodilator function, and histologic changes in the lungs and heart in a rat model of monocrotaline-induced pulmonary hypertension.

Materials and methods

Materials and methods. Pulmonary arterial hypertension (PAH) was induced in Wistar rats by a single subcutaneous administration of monocrotaline at a dose of 60 mg / kg. Starting from day 15 after PAH induction, the rats received either GRS at a dose of 10 mg / kg or riociguat at a dose of 1 mg / kg orally once a day. Blood pressure in the right ventricle, right ventricular weight, endothelial vasodilator function, and the histologic structure of the lungs and heart were studied after the last administration of test substances.

Results

Results. Twenty-eight days after monocrotaline administration, the rats developed PAH, as shown by the increase in the maximal blood pressure in the right ventricle and the right ventricular weight / total heart weight ratio. GRS after multiple administration reduced the maximal blood pressure in the right ventricle, had no significant effect on its contractility, improved endothelial vasodilator function, and normalized blood pressure. Riociguat had a hypotensive effect and did not alleviate endothelial dysfunction in experimental PAH.

Conclusion

Conclusion. The indolinone derivative GRS and riociguat, both soluble guanylate cyclase stimulators, lowered blood pressure in the right ventricle. GRS also alleviated endothelial dysfunction in animals with experimental PAH.

модель легочной артериальной гипертензиистимуляторы растворимой гуанилатциклазыпроизводное индолинона GRSриоцигуатpulmonary arterial hypertension modelsoluble guanylate cyclase stimulatorsindolinone derivative GRSriociguatReferencesHumbert M., Guignabert C., Bonnet S., Dorfmüller P., Klinger J.R., Nicolls M.R. et al. Pathology and pathobiology of pulmonary hypertension: state of the art and research perspectives. Eur. Respir. J. 2019;53(1):1801887. DOI: 10.1183/13993003.01887-2018.Humbert M., Guignabert C., Bonnet S., Dorfmüller P., Klinger J.R., Nicolls M.R. et al. Pathology and pathobiology of pulmonary hypertension: state of the art and research perspectives. Eur. Respir. J. 2019;53(1):1801887. DOI: 10.1183/13993003.01887-2018.Thenappan T., Ormiston M.L., Ryan J.J., Archer S.L. Pulmonary arterial hypertension: pathogenesis and clinical management. BMJ. 2018;360:j5492. DOI: 10.1136/bmj.j5492.Thenappan T., Ormiston M.L., Ryan J.J., Archer S.L. Pulmonary arterial hypertension: pathogenesis and clinical management. BMJ. 2018;360:j5492. DOI: 10.1136/bmj.j5492.Hamilos M., Petousis S., Parthenakis F. Interaction between platelets and endothelium: from pathophysiology to new therapeutic options. Cardiovasc. Diagn. Ther. 2018;8(5):568–580. DOI: 10.21037/cdt.2018.07.01.Hamilos M., Petousis S., Parthenakis F. Interaction between platelets and endothelium: from pathophysiology to new therapeutic options. Cardiovasc. Diagn. Ther. 2018;8(5):568–580. DOI: 10.21037/cdt.2018.07.01.Makhoul S., Walter E., Pagel O., Walter U., Sickmann A., Gambaryan S. et al. Effects of the NO/soluble guanylate cyclase/cGMP system on the functions of human platelets. Nitric Oxide. 2018;76:71–80. DOI: 10.1016/j.niox.2018.03.008.Makhoul S., Walter E., Pagel O., Walter U., Sickmann A., Gambaryan S. et al. Effects of the NO/soluble guanylate cyclase/cGMP system on the functions of human platelets. Nitric Oxide. 2018;76:71–80. DOI: 10.1016/j.niox.2018.03.008.Khaybullina D., Patel A., Zerilli T. Riociguat (adempas): a novel agent for the treatment of pulmonary arterial hypertension and chronic thromboembolic pulmonary hypertension. P.T. 2014;39(11):749–758.Khaybullina D., Patel A., Zerilli T. Riociguat (adempas): a novel agent for the treatment of pulmonary arterial hypertension and chronic thromboembolic pulmonary hypertension. P.T. 2014;39(11):749–758.Быков В.В., Чернышева Г.А., Смольякова В.И., Серебров В.Ю., Хазанов В.А., Удут В.В. Антиагрегантная активность нового производного индолинона. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2019;82(7):10–13. DOI: 10.30906/0869-2092-2019-82-7-10-13.Быков В.В., Чернышева Г.А., Смольякова В.И., Серебров В.Ю., Хазанов В.А., Удут В.В. Антиагрегантная активность нового производного индолинона. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2019;82(7):10–13. DOI: 10.30906/0869-2092-2019-82-7-10-13.Bykov V.V., Smol’yakova V.I., Chernysheva G.A., Aliev O.I., Anishchenko A.M., Sidekhmenova A.V. et al. Effects of a new antithrombotic drug GRS, a soluble guanylate cyclase stimulator, on endothelial dysfunction in rats with myocardial infarction. Bull. Exp. Biol. Med. 2022;172(6):709–712. DOI: 10.1007/s10517-022-05461-y.Bykov V.V., Smol’yakova V.I., Chernysheva G.A., Aliev O.I., Anishchenko A.M., Sidekhmenova A.V. et al. Effects of a new antithrombotic drug GRS, a soluble guanylate cyclase stimulator, on endothelial dysfunction in rats with myocardial infarction. Bull. Exp. Biol. Med. 2022;172(6):709–712. DOI: 10.1007/s10517-022-05461-y.Thomas H.C., Lamé M.W., Dunston S.K., Segall H.J., Wilson D.W. Monocrotaline pyrrole induces apoptosis in pulmonary artery endothelial cells. Toxicol. Appl. Pharmacol. 1998;151(2):236–244. DOI: 10.1006/taap.1998.8458.Thomas H.C., Lamé M.W., Dunston S.K., Segall H.J., Wilson D.W. Monocrotaline pyrrole induces apoptosis in pulmonary artery endothelial cells. Toxicol. Appl. Pharmacol. 1998;151(2):236–244. DOI: 10.1006/taap.1998.8458.Dumitrascu R., Koebrich S., Dony E., Weissmann N., Savai R., Pullamsetti S.S. et al. Characterization of a murine model of monocrotaline pyrrole-induced acute lung injury. BMC Pulm. Med. 2008;8:25. DOI: 10.1186/1471-2466-8-25.Dumitrascu R., Koebrich S., Dony E., Weissmann N., Savai R., Pullamsetti S.S. et al. Characterization of a murine model of monocrotaline pyrrole-induced acute lung injury. BMC Pulm. Med. 2008;8:25. DOI: 10.1186/1471-2466-8-25.Xiao R., Su Y., Feng T., Sun M., Liu B., Zhang J. et al. monocrotaline induces endothelial injury and pulmonary hypertension by targeting the extracellular calcium-sensing receptor. J. Am. Heart. Assoc. 2017;6(4):e004865. DOI: 10.1161/JAHA.116.004865.Xiao R., Su Y., Feng T., Sun M., Liu B., Zhang J. et al. monocrotaline induces endothelial injury and pulmonary hypertension by targeting the extracellular calcium-sensing receptor. J. Am. Heart. Assoc. 2017;6(4):e004865. DOI: 10.1161/JAHA.116.004865.Schermuly R.T., Kreisselmeier K.P., Ghofrani H.A., Yilmaz H., Butrous G., Ermert L. et al. Chronic sildenafil treatment inhibits monocrotaline-induced pulmonary hypertension in rats. Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 2004;169(1):39–45. DOI: 10.1164/rccm.200302-282OC.Schermuly R.T., Kreisselmeier K.P., Ghofrani H.A., Yilmaz H., Butrous G., Ermert L. et al. Chronic sildenafil treatment inhibits monocrotaline-induced pulmonary hypertension in rats. Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 2004;169(1):39–45. DOI: 10.1164/rccm.200302-282OC.Сидехменова А.В., Алиев О.И., Анищенко А.М., Шаманаев А.Ю., Федорова Е.П., Плотников М.Б. Динамика показателей тромбоцитов, лейкоцитов и функциональной активности эндотелия у молодых крыс линии SHR. Сибирский журнал клинической и экспериментальной медицины. 2015;30(3):61–50. DOI: 10.29001/2073-8552-201530-3-61-65.Сидехменова А.В., Алиев О.И., Анищенко А.М., Шаманаев А.Ю., Федорова Е.П., Плотников М.Б. Динамика показателей тромбоцитов, лейкоцитов и функциональной активности эндотелия у молодых крыс линии SHR. Сибирский журнал клинической и экспериментальной медицины. 2015;30(3):61–50. DOI: 10.29001/2073-8552-201530-3-61-65.Галаган М.Е., Широколова А.В., Ванин А.Ф. Гипотензивное действие оксида азота, продуцируемого из экзои эндогенных источников. Вопросы медицинской химии. 1991;37(1):67–70.Галаган М.Е., Широколова А.В., Ванин А.Ф. Гипотензивное действие оксида азота, продуцируемого из экзои эндогенных источников. Вопросы медицинской химии. 1991;37(1):67–70.Покровский М.В., Кочкаров В.И., Покровская Т.Г., Гладченко М.П., Артюшкова Е.Б., Пашин Е.Н. и др. Методические подходы для количественной оценки развития эндотелиальной дисфункции при LNAME-индуцированной модели дефицита оксида азота в эксперименте. Кубанский научный медицинский вестник. 2006;10:72–77.Покровский М.В., Кочкаров В.И., Покровская Т.Г., Гладченко М.П., Артюшкова Е.Б., Пашин Е.Н. и др. Методические подходы для количественной оценки развития эндотелиальной дисфункции при LNAME-индуцированной модели дефицита оксида азота в эксперименте. Кубанский научный медицинский вестник. 2006;10:72–77.Hessel M.H., Steendijk P., den Adel B., Schutte C.I., van der Laarse A. Characterization of right ventricular function after monocrotaline-induced pulmonary hypertension in the intact rat. Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. 2006;291(5):H2424– 430. DOI: 10.1152/ajpheart.00369.2006.Hessel M.H., Steendijk P., den Adel B., Schutte C.I., van der Laarse A. Characterization of right ventricular function after monocrotaline-induced pulmonary hypertension in the intact rat. Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. 2006;291(5):H2424– 430. DOI: 10.1152/ajpheart.00369.2006.Prisco S.Z., Eklund M., Moutsoglou D.M., Prisco A.R., Khoruts A., Weir E.K. et al. Intermittent fasting enhances right ventricular function in preclinical pulmonary arterial hypertension. J. Am. Heart. Assoc. 2021;10(22):e022722. DOI: 10.1161/JAHA.121.022722.Prisco S.Z., Eklund M., Moutsoglou D.M., Prisco A.R., Khoruts A., Weir E.K. et al. Intermittent fasting enhances right ventricular function in preclinical pulmonary arterial hypertension. J. Am. Heart. Assoc. 2021;10(22):e022722. DOI: 10.1161/JAHA.121.022722.Sztuka K., Jasińska-Stroschein M. Animal models of pulmonary arterial hypertension: A systematic review and meta-analysis of data from 6126 animals. Pharmacol. Res. 2017;125(Pt B):201–214. DOI: 10.1016/j.phrs.2017.08.003.Sztuka K., Jasińska-Stroschein M. Animal models of pulmonary arterial hypertension: A systematic review and meta-analysis of data from 6126 animals. Pharmacol. Res. 2017;125(Pt B):201–214. DOI: 10.1016/j.phrs.2017.08.003.Авдеев С.Н., Барбараш О.Л., Баутин А.Е., Волков А.В., Веселова Т.Н., Галявич А.С., Гончарова Н.С. и др. Легочная гипертензия, в том числе хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия. Клинические рекомендации 2020. Российский кардиологический журнал. 2021;26(12):4683. DOI: 10.15829/1560-4071-2021-4683.Авдеев С.Н., Барбараш О.Л., Баутин А.Е., Волков А.В., Веселова Т.Н., Галявич А.С., Гончарова Н.С. и др. Легочная гипертензия, в том числе хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия. Клинические рекомендации 2020. Российский кардиологический журнал. 2021;26(12):4683. DOI: 10.15829/1560-4071-2021-4683.Kay J.M., Keane P.M., Suyama K.L., Gauthier D. Angiotensin converting enzyme activity and evolution of pulmonary vascular disease in rats with monocrotaline pulmonary hypertension. Thorax. 1982;37(2):88–96. DOI: 10.1136/thx.37.2.88.Kay J.M., Keane P.M., Suyama K.L., Gauthier D. Angiotensin converting enzyme activity and evolution of pulmonary vascular disease in rats with monocrotaline pulmonary hypertension. Thorax. 1982;37(2):88–96. DOI: 10.1136/thx.37.2.88.Sandner P., Zimmer D.P., Milne G.T., Follmann M., Hobbs A., Stasch J.P. Soluble guanylate cyclase stimulators and activators. Handb. Exp. Pharmacol. 2021;264:355–394. DOI: 10.1007/164_2018_197.Sandner P., Zimmer D.P., Milne G.T., Follmann M., Hobbs A., Stasch J.P. Soluble guanylate cyclase stimulators and activators. Handb. Exp. Pharmacol. 2021;264:355–394. DOI: 10.1007/164_2018_197.Hoeper M.M., Ghofrani H.A., Grünig E., Klose H., Olschewski H., Rosenkranz S. Pulmonary hypertension. Dtsch. Arztebl. Int. 2017;114(5):73–84. DOI: 10.3238/arztebl.2017.0073.Hoeper M.M., Ghofrani H.A., Grünig E., Klose H., Olschewski H., Rosenkranz S. Pulmonary hypertension. Dtsch. Arztebl. Int. 2017;114(5):73–84. DOI: 10.3238/arztebl.2017.0073.Klinger J.R., Elliott C.G., Levine D.J., Bossone E., Duvall L., Fagan K. et al. Therapy for pulmonary arterial hypertension in adults: update of the CHEST guideline and expert panel report. Chest. 2019;155(3):565–586. DOI: 10.1016/j.chest.2018.11.030.Klinger J.R., Elliott C.G., Levine D.J., Bossone E., Duvall L., Fagan K. et al. Therapy for pulmonary arterial hypertension in adults: update of the CHEST guideline and expert panel report. Chest. 2019;155(3):565–586. DOI: 10.1016/j.chest.2018.11.030.Ghofrani H.A., Grimminger F., Grünig E., Huang Y., Jansa P., Jing Z.C. et al. Predictors of long-term outcomes in patients treated with riociguat for pulmonary arterial hypertension: data from the PATENT-2 open-label, randomised, long-term extension trial. Lancet Respir. Med. 2016;4(5):361–771. DOI: 10.1016/S2213-2600(16)30019-4.Ghofrani H.A., Grimminger F., Grünig E., Huang Y., Jansa P., Jing Z.C. et al. Predictors of long-term outcomes in patients treated with riociguat for pulmonary arterial hypertension: data from the PATENT-2 open-label, randomised, long-term extension trial. Lancet Respir. Med. 2016;4(5):361–771. DOI: 10.1016/S2213-2600(16)30019-4.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.