ssmuБюллетень сибирской медициныBulletin of Siberian Medicine1682-03631819-3684Siberian State Medical University, the Ministry of Healthcare of the Russian Federation10.20538/1682-0363-2023-2-14-20ssmu-5215Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL PAPERSВлияние пептида АКТГ6-9-Pro-Gly-Pro на морфофункциональное состояние толстой кишки крыс в условиях хронического иммобилизационного стрессаEffects of the ACTH6-9-Pro-Gly-Pro peptide on the morphofunctional state of rat colon under conditions of chronic restraint stresshttps://orcid.org/0000-0002-1529-6014ВорвульА. О.VorvulA. O.

Ворвуль Антон Олегович – аспирант, ассистент, кафедра патофизиологии, мл. науч. сотрудник, НИИ общей патологии,

305041, г. Курск, ул. К. Маркса, 3

3, K. Marksa Str., Kursk, 305041

vorvul1996@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-7745-2599БобынцевИ. И.BobyntsevI. I.

Бобынцев Игорь Иванович – д-р мед. наук, профессор, зав. кафедрой патофизиологии, директор НИИ общей патологии,

305041, г. Курск, ул. К. Маркса, 3

3, K. Marksa Str., Kursk, 305041

bobig@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-3835-0594МишинаЕ. С.MishinaE. S.

Мишина Екатерина Сергеевна – канд. мед. наук, доцент, кафедра гистологии, эмбриологии, цитологии, 

305041, г. Курск, ул. К. Маркса, 3

3, K. Marksa Str., Kursk, 305041

katusha100390@list.ruhttps://orcid.org/0000-0002-2889-155XМедведеваО. А.MedvedevaO. A.

Медведева Ольга Анатольевна – д-р биол. наук, профессор, зав. кафедрой микробиологии, вирусологии, иммунологии,

305041, г. Курск, ул. К. Маркса, 3

3, K. Marksa Str., Kursk, 305041

olgafrida@rambler.ruhttps://orcid.org/0000-0002-3927-8590АндрееваЛ. А.AndreevaL. A.

Андреева Людмила Александровна – канд. хим. наук, руководитель сектора регуляторных пептидов, отдел химии физиологически активных веществ, 

123182, г. Москва, пл. Ак. Курчатова, 2

2, Academika Kurchatova Sq., Moscow, 123182

landr@img.ras.ruhttps://orcid.org/0000-0003-1294-102XМясоедовН. Ф.MyasoedovN. F.

Мясоедов Николай Федорович – д-р хим. наук, профессор, академик РАН, зав. отделом химии физиологически активных веществ, 

123182, г. Москва, пл. Ак. Курчатова, 2

2, Academika Kurchatova Sq., Moscow, 123182

nfm@img.ras.ruКурский государственный медицинский университет (КГМУ)РоссияKursk State Medical University (KSMU)Russian FederationИнститут молекулярной генетики (ИМГ), Национальный исследовательский центр (НИЦ) Курчатовский институтРоссияInstitute of Molecular Genetics (IMG), Kurchatov InstituteRussian Federation2023050720232221420Copyright © Ворвуль А.О., Бобынцев И.И., Мишина Е.С., Медведева О.А., Андреева Л.А., Мясоедов Н.Ф., 20232023Ворвуль А.О., Бобынцев И.И., Мишина Е.С., Медведева О.А., Андреева Л.А., Мясоедов Н.Ф.Vorvul A.O., Bobyntsev I.I., Mishina E.S., Medvedeva O.A., Andreeva L.A., Myasoedov N.F.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://bulletin.ssmu.ru/jour/article/view/5215

Цель – изучить морфофункциональное состояние стенки толстой кишки у крыс при применении N-концевого аналога адрекортикотропного гормона (АКТГ) пептида АКТГ6-9-Pro-Gly-Pro (АКТГ6-9-ПГП) в условиях хронического стресса.

Материалы и методы

Материалы и методы. Исследование выполнено на 55 самцах крыс линии Вистар, которые были разделены на пять групп (n = 11): 1 – контрольная группа (введение физиологического раствора без стрессирования); 2 – хронический иммобилизационный стресс (ХИС) + введение физиологического раствора; 3 – ХИС + введение АКТГ6-9-ПГП в дозе 5 мкг/кг; 4 – 50 мкг/кг; 5 – 500 мкг/кг. Проводили гистологическое исследование толстой кишки крыс. Изучали гистоархитектонику стенки толстой кишки, глубину крипт, число бокаловидных клеток в них. Подсчитывали число гранулоцитов, плазмацитов, лимфоцитов, макрофагов и тучных клеток.

Результаты

Результаты. Установлено, что хронический (14 сут) иммобилизационный стресс приводит к развитию воспалительных процессов в стенке толстой кишки животных. Внутрибрюшинное введение АКТГ6-9-ПГП в дозах 50 и 500 мкг/кг 1 раз/сут на протяжении всего времени стрессорного воздействия препятствовало развитию наблюдавшихся у контрольных животных стресс-индуцированных сдвигов. При этом отмечались противовоспалительные эффекты пептида в стенке толстой кишки и снижение уровня кортикостерона в сыворотке крови.

Заключение

Заключение. Результаты свидетельствуют о необходимости продолжения изучения механизмов их влияния на процессы воспаления и поиска мишеней АКТГ6-9-ПГП.

Aim

Aim. To study the morphofunctional state of the colonic wall in rats when using the N–terminal analog of the adrenocorticotropic hormone (ACTH) ACTH6-9-Pro-Gly-Pro (ACTH6-9-PGP) peptide under chronic stress.

Materials and methods

Materials and methods. The study was performed on 55 male Wistar rats, which were divided into 5 groups (n = 11): group 1 – control group (administration of saline solution without stress); group 2 – chronic restraint stress (CRS) + administration of saline solution; group 3 – CRS + administration of ACTH6-9-PGP at a dose of 5 μg / kg; group 4 – administration of ACTH6-9-PGP at a dose of 50 μg / kg; group 5 – administration of ACTH6-9- PGP at a dose of 500 μg / kg. A histologic examination of the rat colon was performed. The histologic architecture of the colonic wall, the depth of crypts, and the number of goblet cells were assessed. Furthermore, the number of granulocytes, plasma cells, lymphocytes, macrophages, and mast cells was counted.

Results

Results. The study demonstrated that chronic (14 days) restraint stress resulted in the development of inflammations in the colonic wall of the animals. Intraperitoneal administration of ACTH6-9-PGP at doses of 50 and 500 μg / kg daily throughout the entire time of stress exposure prevented the development of stress-induced alterations observed in the control animals. At the same time, anti-inflammatory effects of the peptide in the colonic wall and a decrease in the level of corticosterone in the blood serum were noted.

Conclusion

Conclusion. The results of this work and data from other studies on the effects of N-terminal analogs of ACTH indicate the need for studying the mechanisms of their effect on inflammation and searching for targets of ACTH6-9-PGP. 

АКТГ6-9-ПГПкрысы линии Вистархронический иммобилизационный стресстолстая кишкавоспалениеACTH6-9-PGPWistar ratschronic restraint stresscoloninflammationReferencesCatania A. Neuroprotective actions of melanocortins: a therapeutic opportunity. Trends Neurosci. 2008;31(7):353–360. DOI: 10.1016/j.tins.2008.04.002.Catania A. Neuroprotective actions of melanocortins: a therapeutic opportunity. Trends Neurosci. 2008;31(7):353–360. DOI: 10.1016/j.tins.2008.04.002.Yang Y., Hruby V.J., Chen M., Crasto C., Cai M., Harmon C.M. Novel binding motif of ACTH analogues at the melanocortin receptors. Biochemistry. 2009;48(41):9775–9784. DOI: 10.1021/bi900634e.Yang Y., Hruby V.J., Chen M., Crasto C., Cai M., Harmon C.M. Novel binding motif of ACTH analogues at the melanocortin receptors. Biochemistry. 2009;48(41):9775–9784. DOI: 10.1021/bi900634e.Volodina M.A., Sebentsova E.A., Glazova N.Y., Manchenko D.M., Inozemtseva L.S., Dolotov O.V. et al. Correction of long-lasting negative effects of neonatal isolation in white rats using semax. Acta Naturae. 2012;4(1):86–92.Volodina M.A., Sebentsova E.A., Glazova N.Y., Manchenko D.M., Inozemtseva L.S., Dolotov O.V. et al. Correction of long-lasting negative effects of neonatal isolation in white rats using semax. Acta Naturae. 2012;4(1):86–92.Svishcheva M.V., Mukhina A.Y., Medvedeva O.A., Shevchenko A.V., Bobyntsev I.I., Kalutskii P.V. et al. Composition of colon microbiota in rats treated with ACTH(4-7)-PGP peptide (semax) under conditions of restraint stress. Bull. Exp. Biol. Med. 2020;169(3):357–360. DOI: 10.1007/s10517-020-04886-7.Svishcheva M.V., Mukhina A.Y., Medvedeva O.A., Shevchenko A.V., Bobyntsev I.I., Kalutskii P.V. et al. Composition of colon microbiota in rats treated with ACTH(4-7)-PGP peptide (semax) under conditions of restraint stress. Bull. Exp. Biol. Med. 2020;169(3):357–360. DOI: 10.1007/s10517-020-04886-7.Svishcheva M.V., Mishina Y.S., Medvedeva O.A., Bobyntsev I.I., Mukhina A.Y., Kalutskii P.V. et al. Morphofunctional state of the large intestine in rats under conditions of restraint stress and administration of peptide ACTH(4-7)-PGP (semax). Bull. Exp. Biol. Med. 2021;170(3):384–388. DOI: 10.1007/s10517-021-05072-z.Svishcheva M.V., Mishina Y.S., Medvedeva O.A., Bobyntsev I.I., Mukhina A.Y., Kalutskii P.V. et al. Morphofunctional state of the large intestine in rats under conditions of restraint stress and administration of peptide ACTH(4-7)-PGP (semax). Bull. Exp. Biol. Med. 2021;170(3):384–388. DOI: 10.1007/s10517-021-05072-z.Cryan J.F., O’Riordan K.J., Cowan C.S.M., Sandhu K.V., Bastiaanssen T.F.S., Boehme M. et al. The microbiota-gut-brain axis. Physiol. Rev. 2019;99(4):1877–2013. DOI: 10.1152/physrev.00018.2018.Cryan J.F., O’Riordan K.J., Cowan C.S.M., Sandhu K.V., Bastiaanssen T.F.S., Boehme M. et al. The microbiota-gut-brain axis. Physiol. Rev. 2019;99(4):1877–2013. DOI: 10.1152/physrev.00018.2018.Левицкая Н.Г., Каменский А.А. Меланокортиновая система. Успехи физиологических наук. 2009;40(1):44–65.Левицкая Н.Г., Каменский А.А. Меланокортиновая система. Успехи физиологических наук. 2009;40(1):44–65.Додонова С.А., Бобынцев И.И., Белых А.Е., Анфилова М.Г., Андреева Л.А., Мясоедов Н.Ф. Сравнительное исследование антидепрессивной активности N-концевых аналогов адренокортикотропного гормона у крыс. Курский научно-практический вестник «Человек и его здоровье». 2019;(4):83–89. DOI: 10.21626/vestnik/2019-4/10.Додонова С.А., Бобынцев И.И., Белых А.Е., Анфилова М.Г., Андреева Л.А., Мясоедов Н.Ф. Сравнительное исследование антидепрессивной активности N-концевых аналогов адренокортикотропного гормона у крыс. Курский научно-практический вестник «Человек и его здоровье». 2019;(4):83–89. DOI: 10.21626/vestnik/2019-4/10.Левицкая Н.Г., Глазова Н.Ю., Себенцова Е.А., Манченко Д.М., Андреева Л.А., Каменский А.А. и др. Ноотропные и анксиолитические эффекты гептапептида АКТГ6- 9Pro-Gly-Pro. Российский физиологический журнал имени И.М. Сеченова. 2019;105(6):761–770. DOI: 10.1134/S0869813919060049.Левицкая Н.Г., Глазова Н.Ю., Себенцова Е.А., Манченко Д.М., Андреева Л.А., Каменский А.А. и др. Ноотропные и анксиолитические эффекты гептапептида АКТГ6- 9Pro-Gly-Pro. Российский физиологический журнал имени И.М. Сеченова. 2019;105(6):761–770. DOI: 10.1134/S0869813919060049.Dodonova S.A., Bobyntsev I.I., Belykh A.E., Vorvul’ A.O. ACTH6-9-PGP improves memory consolidation processes in rats. Res. Results Pharmacol. 2021;7(1):27–32. DOI: 10.3897/rrpharmacology.7.62479.Dodonova S.A., Bobyntsev I.I., Belykh A.E., Vorvul’ A.O. ACTH6-9-PGP improves memory consolidation processes in rats. Res. Results Pharmacol. 2021;7(1):27–32. DOI: 10.3897/rrpharmacology.7.62479.Dodonova S.A., Bobyntsev I.I., Belykh A.E., Andreeva L.A., Myasoedov N.F. Changes in the nociceptive response to thermal stimulation in rats following administration of N-termi nal analogs of the adrenocorticotropic hormone. Bulletin of RSMU. 2021;(6):33–36. DOI: 10.24075/brsmu.2019.085.Dodonova S.A., Bobyntsev I.I., Belykh A.E., Andreeva L.A., Myasoedov N.F. Changes in the nociceptive response to thermal stimulation in rats following administration of N-termi nal analogs of the adrenocorticotropic hormone. Bulletin of RSMU. 2021;(6):33–36. DOI: 10.24075/brsmu.2019.085.Vorvul A.O., Bobyntsev I.I., Medvedeva O.A., Mukhina A.Y., Svishcheva M.V., Azarova I.E. et al. ACTH(6-9)-Pro-Gly-Pro ameliorates anxiety-like and depressive-like behaviour and gut mucosal microbiota composition in rats under conditions of chronic restraint stress. Neuropeptides. 2022;93:102247. DOI: 10.1016/j.npep.2022.102247.Vorvul A.O., Bobyntsev I.I., Medvedeva O.A., Mukhina A.Y., Svishcheva M.V., Azarova I.E. et al. ACTH(6-9)-Pro-Gly-Pro ameliorates anxiety-like and depressive-like behaviour and gut mucosal microbiota composition in rats under conditions of chronic restraint stress. Neuropeptides. 2022;93:102247. DOI: 10.1016/j.npep.2022.102247.Автандилов Г.Г. Проблемы патогенеза и патологоанатомической диагностики болезней в аспектах морфометрии. М.: Медицина, 1984:285.Автандилов Г.Г. Проблемы патогенеза и патологоанатомической диагностики болезней в аспектах морфометрии. М.: Медицина, 1984:285.Overman E.L., Rivier J.E., Moeser A.J. CRF induces intestinal epithelial barrier injury via the release of mast cell proteases and TNF-α. PLoS One. 2012;7(6):e39935. DOI: 10.1371/journal.pone.0039935.Overman E.L., Rivier J.E., Moeser A.J. CRF induces intestinal epithelial barrier injury via the release of mast cell proteases and TNF-α. PLoS One. 2012;7(6):e39935. DOI: 10.1371/journal.pone.0039935.Santos J., Yang P.C., Söderholm J.D., Benjamin M., Perdue M.H. Role of mast cells in chronic stress induced colonic epithelial barrier dysfunction in the rat. Gut. 2001;48(5):630–636.Santos J., Yang P.C., Söderholm J.D., Benjamin M., Perdue M.H. Role of mast cells in chronic stress induced colonic epithelial barrier dysfunction in the rat. Gut. 2001;48(5):630–636.Santos J., Yates D., Guilarte M., Vicario M., Alonso C., Perdue M.H. Stress neuropeptides evoke epithelial responses via mast cell activation in the rat colon. Psychoneuroendocrinology. 2008;33(9):1248–1256. DOI: 10.1016/j.psyneuen.2008.07.002.Santos J., Yates D., Guilarte M., Vicario M., Alonso C., Perdue M.H. Stress neuropeptides evoke epithelial responses via mast cell activation in the rat colon. Psychoneuroendocrinology. 2008;33(9):1248–1256. DOI: 10.1016/j.psyneuen.2008.07.002.Spiezia L., Tormene D., Pesavento R., Salmaso L., Simioni P., Prandoni P. Thrombophilia as a predictor of persistent residual vein thrombosis. Haematologica. 2008;93(3):479–480. DOI: 10.3324/haematol.12205.Spiezia L., Tormene D., Pesavento R., Salmaso L., Simioni P., Prandoni P. Thrombophilia as a predictor of persistent residual vein thrombosis. Haematologica. 2008;93(3):479–480. DOI: 10.3324/haematol.12205.Хавинсон В.Х. Лекарственные пептидные препараты: прошлое, настоящее, будущее. Клиническая медицина. 2020;98(3):165–167. DOI: 10.30629/0023-2149-2020-98-3-165-177.Хавинсон В.Х. Лекарственные пептидные препараты: прошлое, настоящее, будущее. Клиническая медицина. 2020;98(3):165–167. DOI: 10.30629/0023-2149-2020-98-3-165-177.Shevchenko K.V., Nagaev I.Y., Babakov V.N., Andreeva L.A., Shevchenko V.P., Radilov A.S. et al. Proteolysis of His-PheArg-Trp-Pro-Gly-Pro in the blood and brain of rats in vivo. Dokl. Biochem. Biophys. 2015;464:301–304. DOI: 10.1134/S1607672915050087.Shevchenko K.V., Nagaev I.Y., Babakov V.N., Andreeva L.A., Shevchenko V.P., Radilov A.S. et al. Proteolysis of His-PheArg-Trp-Pro-Gly-Pro in the blood and brain of rats in vivo. Dokl. Biochem. Biophys. 2015;464:301–304. DOI: 10.1134/S1607672915050087.Hosoi T., Okuma Y., Nomura Y. Electrical stimulation of afferent vagus nerve induces IL-1beta expression in the brain and activates HPA axis. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2000;279(1):R141–R147. DOI: 10.1152/ajpregu.2000.279.1.R141.Hosoi T., Okuma Y., Nomura Y. Electrical stimulation of afferent vagus nerve induces IL-1beta expression in the brain and activates HPA axis. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2000;279(1):R141–R147. DOI: 10.1152/ajpregu.2000.279.1.R141.Adachi S., Nakano T., Vliagoftis H., Metcalfe D.D. Receptor-mediated modulation of murine mast cell function by alpha-melanocyte stimulating hormone. J. Immunol. 1999;163(6):3363–3368.Adachi S., Nakano T., Vliagoftis H., Metcalfe D.D. Receptor-mediated modulation of murine mast cell function by alpha-melanocyte stimulating hormone. J. Immunol. 1999;163(6):3363–3368.Рогозинская Э.Я., Григорьева М.Е., Ляпина Л.А. Аргининсодержащие пептиды и их влияние на параметры системы гемостаза в норме у крыс. Тромбоз, гемостаз и реология. 2019;(2):31–36. DOI: 10.25555/THR.2019.2.0877.Рогозинская Э.Я., Григорьева М.Е., Ляпина Л.А. Аргининсодержащие пептиды и их влияние на параметры системы гемостаза в норме у крыс. Тромбоз, гемостаз и реология. 2019;(2):31–36. DOI: 10.25555/THR.2019.2.0877.Lyapina L.A., Grigor’eva M.E., Andreeva L.A., Myasoedov N.F. Protective antithrombotic effects of proline-containing peptides under the influence of stress on the animal organism. Biol. Bull. Russ. Acad. Sci. 2010;37:392–396. DOI: 10.1134/S1062359010040096.Lyapina L.A., Grigor’eva M.E., Andreeva L.A., Myasoedov N.F. Protective antithrombotic effects of proline-containing peptides under the influence of stress on the animal organism. Biol. Bull. Russ. Acad. Sci. 2010;37:392–396. DOI: 10.1134/S1062359010040096.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.