ssmuБюллетень сибирской медициныBulletin of Siberian Medicine1682-03631819-3684Siberian State Medical University, the Ministry of Healthcare of the Russian Federation10.20538/1682-0363-2023-3-43-53ssmu-5304Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL PAPERSКонституциональные факторы риска первичной открытоугольной глаукомы и катаракты у европеоидного населения РоссииConstitutional risk factors for the development of glaucoma and cataracts in the Europioid population of Russiahttps://orcid.org/0000-0001-7385-6270КоненковВ. И.KonenkovV. I.

Коненков Владимир Иосифович – доктор медицинских наук, профессор, академик РАН, руководитель лаборатории клинической иммуногенетики, научный руководитель 

630060 г. Новосибирск, ул. Тимакова, 2

2, Timakova Str., Novosibirsk, 630060

vikonenkov@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0001-5898-950XШевченкоА. В.ShevchenkoA. V.

Шевченко Алла Владимировна – доктор биологических наук, ведущий научный сотрудник, лаборатория клинической иммуногенетики

630060 г. Новосибирск, ул. Тимакова, 2

2, Timakova Str., Novosibirsk, 630060

shalla64@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-7290-1631ПрокофьевВ. Ф.ProkofievV. F.

Прокофьев Виктор Федорович – кандидат медицинских наук, ведущий научный сотрудник, лаборатория клинической иммуногенетики

630060 г. Новосибирск, ул. Тимакова, 2

2, Timakova Str., Novosibirsk, 630060

vprok@ngs.ruhttps://orcid.org/0000-0002-7592-8984ТруновА. Н.TrunovA. N.

Трунов Александр Николаевич – доктор медицинских наук, профессор, руководитель научного отдела

630096, г. Новосибирск, ул. Колхидская, 10

10, Kolkhidskaya Str., Novosibirsk, 630096

trunov1963@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-7623-3359ЧерныхВ. В.ChernykhV. V.

Черных Валерий Вячеславович – доктор медицинских наук, профессор, директор 

630096, г. Новосибирск, ул. Колхидская, 10

10, Kolkhidskaya Str., Novosibirsk, 630096

sci@mntk.nsk.ruНаучно-исследовательский институт клинической и экспериментальной лимфологии – филиал Федерального исследовательского центра «Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук» (НИИКЭЛ – филиал ИЦиГ СО РАН)РоссияResearch Institute of Clinical and Experimental Lymphology – a branch of the Federal Research Center “Institute of Cytology and Genetics of the Siberian Branch of the Russian Academy of Sciences”Russian FederationНациональный медицинский исследовательский центр (НМИЦ) «МНТК ''Микрохирургия глаза'' им. акад. С.Н. Федорова», Новосибирский филиалРоссияS. Fyodorov Eye Microsurgery Federal State Institution, Novosibirsk branchRussian Federation2023171020232234353Copyright © Коненков В.И., Шевченко А.В., Прокофьев В.Ф., Трунов А.Н., Черных В.В., 20232023Коненков В.И., Шевченко А.В., Прокофьев В.Ф., Трунов А.Н., Черных В.В.Konenkov V.I., Shevchenko A.V., Prokofiev V.F., Trunov A.N., Chernykh V.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://bulletin.ssmu.ru/jour/article/view/5304Цель

Цель: выявление эндогенных факторов риска развития глаукомы и катаракты по результатам сравнительного анализа характера распределения комплексных генетических признаков, включающих в себя варианты генов ряда цитокинов и рецепторов к ним, металлопротеиназ и их тканевых ингибиторов, входящих в геном пациентов.

Материалы и методы

Материалы и методы. Обследован 501 человек европеоидного происхождения. Все обследованные родились и проживали в сибирском регионе России, были разделены на три группы пациентов – с первичной открытоугольной глаукомой (ПОУГ) (n = 99), со старческой катарактой (n = 100), контрольная группа (n = 302) без офтальмопатологии. Генотипирование анализируемых полиморфных позиций осуществляли методами реал-тайм ПЦР с использованием интеркалирующего красителя SYBRGreen I, TaqMan зондов и методом рестриктного анализа длин продуктов амплификации (ПДРФ-анализ) – для разных полиморфных генов.

Результаты

Результаты. Результаты исследования частот встречаемости анализируемых генетических признаков среди пациентов с ПОУГ относительно данных контрольной группы показали наличие комбинированных генетических признаков, частота выявления которых при ПОУГ высока и характеризуется двухзначными показателями отношения шансов, высокими значениями показателей специфичности 99–100% и высокими значениями величины диагностического коэффициента. Прямое сравнение характера распределения двух ансамблей генов, белковые продукты которых участвуют в процессах ремоделирования внеклеточного матрикса, выявило значительное количество генетических признаков, характерных как для одного, так и для другого заболевания, что свидетельствует о значительных различиях в реализации генетической предрасположенности к их развитию.

Заключение

Заключение. Полученные данные свидетельствуют о принципиальной возможности разработки достоверных лабораторных критериев (рискометров) прогноза предрасположенности к развитию ПОУГ и ранней диагностики на стадии доклинических проявлений.

Aim

Aim. To identify endogenous risk factors for the development of glaucoma and cataracts based on the results of a comparative analysis of the nature of complex genetic trait distribution, including variants of genes for a number of cytokines and receptors for them, metalloproteinases, and their tissue inhibitors included in the genome of patients.

Materials and methods

Materials and methods. The study included 501 people of the Caucasian race born and living in the Siberian region of Russia. They were divided into three groups of patients – patients with primary open-angle glaucoma (POAG) (n = 99), patients with senile cataract (n = 100), and the control group (n = 302) without ophthalmic pathology. Genotyping of the analyzed polymorphic loci was carried out by real-time PCR using the SYBRGreen I dye and TaqMan probes and by restriction fragment length polymorphism (RFLP) for different polymorphisms.

Results

Results. The results of the study on the frequency of the analyzed genetic traits among patients with POAG compared to the control group showed the presence of combined genetic traits. The frequency of their detection in POAG was high and characterized by the two-digit value of the odds ratio, high values of specificity (99–100%), and high diagnostic coefficient. A direct comparison of the distribution of two ensembles of genes which protein products are involved in the extracellular matrix remodeling revealed a significant number of genetic traits characteristic of both diseases. This indicates significant differences in the implementation of the genetic predisposition to their development.

Conclusion

Conclusion. The data obtained indicate the possibility of developing reliable laboratory criteria (riskometers) for predicting predisposition to the development of POAG and early diagnosis at the stage of preclinical manifestations.

первичная открытоугольная глаукомакатарактавнеклеточный матриксTGFB1 – TGFBR2MMP – TIMPиммуногенетикаprimary open-angle glaucomacataractextracellular matrixTGFB1 – TGFBR2MMP – TIMPimmunogeneticsИсследование проводилось в рамках государственного задания НИИКЭЛ – филиал ИЦиГ СО РАН FWNR-2022-0009 (регистрационный номер 122022800132-1) и НМИЦ «МНТК "Микрохирургия глаза" им. акад. С.Н. Федорова» «Разработка комплексной системы диагностики и мониторинга больных первичной открытоугольной глаукомы с оценкой состояния зрительных функций и эффективности лечения (медикаментозное, лазерное, хирургическое)» (регистрационный номер № 121072800028-3)The study was carried out within the state assignment of the Research Institute of Clinical and Experimental Lymphology – a branch of the Federal Research Center “Institute of Cytology and Genetics of the Siberian Branch of the Russian Academy of Sciences” FWNR-2022-0009 (registration number 1220228001321) and S. Fyodorov Eye Microsurgery Federal State Institution “ Developing a complex system for diagnosing and monitoring patients with primary open-angle glaucoma with the assessment of visual functions and treatment efficacy (drug therapy, laser and surgical treatment) (registration 121072800028-3)ReferencesUrbanczyk M., Layland Sh., Schenke-Layland K. The role of extracellular matrix in biomechanics and its impact on bioengineering of cells and 3D tissues. Matrix Biol. 2020;85–86:1–14. DOI: 10.1016/j.matbio.2019.11.005.Urbanczyk M., Layland Sh., Schenke-Layland K. The role of extracellular matrix in biomechanics and its impact on bioengineering of cells and 3D tissues. Matrix Biol. 2020;85–86:1–14. DOI: 10.1016/j.matbio.2019.11.005.Petridou N.I., Spiró Z., Heisenberg C.-P. Multiscale force sensing in development. Nat. Cell Biol. 2017;19(6):581–588. DOI: 10.1038/ncb3524.Petridou N.I., Spiró Z., Heisenberg C.-P. Multiscale force sensing in development. Nat. Cell Biol. 2017;19(6):581–588. DOI: 10.1038/ncb3524.Keller K., Peters D. Pathogenesis of glaucoma: Extracellular matrix dysfunction in the trabecular meshwork – A review. Clin. Exp. Ophthalmol. 2022;50(2):163–182. DOI: 10.1111/ceo.14027.Keller K., Peters D. Pathogenesis of glaucoma: Extracellular matrix dysfunction in the trabecular meshwork – A review. Clin. Exp. Ophthalmol. 2022;50(2):163–182. DOI: 10.1111/ceo.14027.Pouw A., Greiner M., Coussa R., Jiao C., Han I., Skeie J. et al. Cell-matrix interactions in the eye: from cornea to choroid. Cells. 2021;10(3):687. DOI: 10.3390/cells10030687.Pouw A., Greiner M., Coussa R., Jiao C., Han I., Skeie J. et al. Cell-matrix interactions in the eye: from cornea to choroid. Cells. 2021;10(3):687. DOI: 10.3390/cells10030687.Коненков В.И., Шевченко А.В., Прокофьев В.Ф., Климонтов В.В., Черных Д.В., Черных В.В. и др. Персонализированный иммуногенетический прогноз предрасположенности человека к офтальмопатологии различного генеза Сибирский научный медицинский журнал. 2019;39(3):6–14. DOI: 10.15372/SSMJ20190301.Коненков В.И., Шевченко А.В., Прокофьев В.Ф., Климонтов В.В., Черных Д.В., Черных В.В. и др. Персонализированный иммуногенетический прогноз предрасположенности человека к офтальмопатологии различного генеза Сибирский научный медицинский журнал. 2019;39(3):6–14. DOI: 10.15372/SSMJ20190301.Lu Y., Zhou D., Lu H., Xu F., Yue J., Tong J. et al. Investigating a downstream gene of Gpnmb using the systems genetics method. Mol. Vis. 2019;25:222–236.Lu Y., Zhou D., Lu H., Xu F., Yue J., Tong J. et al. Investigating a downstream gene of Gpnmb using the systems genetics method. Mol. Vis. 2019;25:222–236.Вейр Б. Анализ генетических данных. Дискретные генетические признаки; пер. с англ. М.: Мир, 1995:400.Вейр Б. Анализ генетических данных. Дискретные генетические признаки; пер. с англ. М.: Мир, 1995:400.Гублер Е.В. Вычислительные методы анализа и распознавания патологических процессов. М.: Медицина, 1983:296.Гублер Е.В. Вычислительные методы анализа и распознавания патологических процессов. М.: Медицина, 1983:296.Юнкеров В.И., Григорьев С.Г. Математико-статистическая обработка данных медицинских исследований. СПб.: ВМедА, 2002:266.Юнкеров В.И., Григорьев С.Г. Математико-статистическая обработка данных медицинских исследований. СПб.: ВМедА, 2002:266.Наркевич А.Н., Виноградов К.А., Гржибовский А.М. Множественные сравнения в биомедицинских исследованиях: проблема и способы решения. Экология человека. 2020;10:55–64. DOI: 10.33396/1728-0869-2020-10-55-64.Наркевич А.Н., Виноградов К.А., Гржибовский А.М. Множественные сравнения в биомедицинских исследованиях: проблема и способы решения. Экология человека. 2020;10:55–64. DOI: 10.33396/1728-0869-2020-10-55-64.Andia D., Letra A., Casarin R., Casati M., Line S., Souza A. Genetic analysis of the IL8 gene polymorphism (rs4073) in generalized aggressive periodontitis. Arch. Oral Biol. 2013;58(2):211–217. DOI: 10.1016/j.archoralbio.2012.05.008.Andia D., Letra A., Casarin R., Casati M., Line S., Souza A. Genetic analysis of the IL8 gene polymorphism (rs4073) in generalized aggressive periodontitis. Arch. Oral Biol. 2013;58(2):211–217. DOI: 10.1016/j.archoralbio.2012.05.008.Lorente L., Martín M., Plasencia F., Solé-Violán J., Blanquer J., Labarta L. et al. The 372 T/C genetic polymorphism of TIMP-1 is associated with serum levels of TIMP-1 and survival in patients with severe sepsis. Crit Care. 2013;17(3):94. DOI: 10.1186/cc12739.Lorente L., Martín M., Plasencia F., Solé-Violán J., Blanquer J., Labarta L. et al. The 372 T/C genetic polymorphism of TIMP-1 is associated with serum levels of TIMP-1 and survival in patients with severe sepsis. Crit Care. 2013;17(3):94. DOI: 10.1186/cc12739.Alp E., Yilmaz A., Tulmac M., Ugras Dikmen A., Cengel A., Yalcin R. et al. Analysis of MMP-7 and TIMP-2 gene polymorphisms in coronary artery disease and myocardial infarction: A Turkish case-control study. Kaohsiung. J. Med. Sci. 2017;33(2):78–85. DOI: 10.1016/j.kjms.2016.12.002.Alp E., Yilmaz A., Tulmac M., Ugras Dikmen A., Cengel A., Yalcin R. et al. Analysis of MMP-7 and TIMP-2 gene polymorphisms in coronary artery disease and myocardial infarction: A Turkish case-control study. Kaohsiung. J. Med. Sci. 2017;33(2):78–85. DOI: 10.1016/j.kjms.2016.12.002.Abd-Allah S., Shalaby S., Pasha H., El-Shal A., Abou ElSaoud A. Variation of matrix metalloproteinase 1 and 3 haplotypes and their serum levels in patients with rheumatoid arthritis and osteoarthritis. Genet. Test Mol. Biomarkers. 2012;16(1):15–20. DOI: 10.1089/gtmb.2011.0003.Abd-Allah S., Shalaby S., Pasha H., El-Shal A., Abou ElSaoud A. Variation of matrix metalloproteinase 1 and 3 haplotypes and their serum levels in patients with rheumatoid arthritis and osteoarthritis. Genet. Test Mol. Biomarkers. 2012;16(1):15–20. DOI: 10.1089/gtmb.2011.0003.Zhang L., Wu G., Herrle F., Niedergethmann M., Keese M. Single nucleotide polymorphisms of genes for EGF, TGF-β and TNF-α in patients with pancreatic carcinoma. Cancer Genomics Proteomics. 2012;9(5):287–295.Zhang L., Wu G., Herrle F., Niedergethmann M., Keese M. Single nucleotide polymorphisms of genes for EGF, TGF-β and TNF-α in patients with pancreatic carcinoma. Cancer Genomics Proteomics. 2012;9(5):287–295.Bayat A., Stanley J., Watson J., Ferguson M., Ollier W. Genetic susceptibility to Dupuytren’s disease: transforming growth factor beta receptor (TGFbetaR) gene polymorphisms and Dupuytren’s disease. Br. J. Plast. Surg. 2003;56(4):328–333. DOI: 10.1016/s0007-1226(03)00176-0.Bayat A., Stanley J., Watson J., Ferguson M., Ollier W. Genetic susceptibility to Dupuytren’s disease: transforming growth factor beta receptor (TGFbetaR) gene polymorphisms and Dupuytren’s disease. Br. J. Plast. Surg. 2003;56(4):328–333. DOI: 10.1016/s0007-1226(03)00176-0.Armstrong R.A. When to use the Bonferroni correction оphthalmic. Physiol Opt. 2014;34(5):502–508. DOI: 10.1111/opo.12131.Armstrong R.A. When to use the Bonferroni correction оphthalmic. Physiol Opt. 2014;34(5):502–508. DOI: 10.1111/opo.12131.Velkovska M.A., Goričar K., Blagus T., Dolžan V., Cvenkel B. Association of genetic polymorphisms in oxidative stress and inflammation pathways with glaucoma risk and phenotype. J. Clin. Med. 2021;10(5):1148. DOI: 10.3390/jcm10051148.Velkovska M.A., Goričar K., Blagus T., Dolžan V., Cvenkel B. Association of genetic polymorphisms in oxidative stress and inflammation pathways with glaucoma risk and phenotype. J. Clin. Med. 2021;10(5):1148. DOI: 10.3390/jcm10051148.Belmares R., Raychaudhuri U., Maansson S., Clark A.F. Histological investigation of human glaucomatous eyes: Extracellular fibrotic changes and galectin 3 expression in the trabecular meshwork and optic nerve head. Clin. Anat. 2018;31(7):1031–1049. DOI: 10.1002/ca.23263.Belmares R., Raychaudhuri U., Maansson S., Clark A.F. Histological investigation of human glaucomatous eyes: Extracellular fibrotic changes and galectin 3 expression in the trabecular meshwork and optic nerve head. Clin. Anat. 2018;31(7):1031–1049. DOI: 10.1002/ca.23263.Черных В.В., Коненков В.И., Орлов Н.Б., Ермакова О.В., Ходжаев Н.С., Трунов А.Н. Особенности содержания трансформирующих факторов роста – бета 1, 2, 3 (TGF-бета1, TGF-бета2, TGF-бета3) во внутриглазной жидкости при первичной открытоугольной глаукоме. Офтальмохирургия. 2019;2:13–17. DOI: 10.25276/0235-4160-2019-2-13-17.Черных В.В., Коненков В.И., Орлов Н.Б., Ермакова О.В., Ходжаев Н.С., Трунов А.Н. Особенности содержания трансформирующих факторов роста – бета 1, 2, 3 (TGF-бета1, TGF-бета2, TGF-бета3) во внутриглазной жидкости при первичной открытоугольной глаукоме. Офтальмохирургия. 2019;2:13–17. DOI: 10.25276/0235-4160-2019-2-13-17.Rezaei N., Aghamohammadi A., Mahmoudi M., Shakiba Y., Kardar G., Mahmoudi M. et al. Association of IL-4 and IL10 gene promoter polymorphisms with common variable immunodeficiency. Immunobiology. 2010;215(1):81–87. DOI: 10.1016/j.imbio.2009.01.011.Rezaei N., Aghamohammadi A., Mahmoudi M., Shakiba Y., Kardar G., Mahmoudi M. et al. Association of IL-4 and IL10 gene promoter polymorphisms with common variable immunodeficiency. Immunobiology. 2010;215(1):81–87. DOI: 10.1016/j.imbio.2009.01.011.Bestach Y., Nagore V., Flores M., González J., Arbelbide J., Watman N. et al. Influence of TNF and IL6 gene polymorphisms on the severity of cytopenias in Argentine patients with myelodysplastic syndromes. Ann. Hematol. 2017;96(8):1287– 1295. DOI: 10.1007/s00277-017-3036-4.Bestach Y., Nagore V., Flores M., González J., Arbelbide J., Watman N. et al. Influence of TNF and IL6 gene polymorphisms on the severity of cytopenias in Argentine patients with myelodysplastic syndromes. Ann. Hematol. 2017;96(8):1287– 1295. DOI: 10.1007/s00277-017-3036-4.Кириллова М., Журавлева А., Марахонов А., Петрова Н., Балинова Н., Зинченко Р. и др. Полиморфизмы генов, связанных с ремоделированием соединительной ткани, как маркеры доклинической диагностики первичной открытоугольной глаукомы у пациентов с наследственной предрасположенностью. Медицинская генетика 2021;20(5):26–33. DOI: 10.25557/2073-7998.2021.05.26-33.Кириллова М., Журавлева А., Марахонов А., Петрова Н., Балинова Н., Зинченко Р. и др. Полиморфизмы генов, связанных с ремоделированием соединительной ткани, как маркеры доклинической диагностики первичной открытоугольной глаукомы у пациентов с наследственной предрасположенностью. Медицинская генетика 2021;20(5):26–33. DOI: 10.25557/2073-7998.2021.05.26-33.Ji M.-L., Jia J. Correlations of TIMP2 and TIMP3 gene polymorphisms with primary open-angle glaucoma. Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2019;23(13):5542–5547. DOI: 10.26355/eurrev_201907_18287.Ji M.-L., Jia J. Correlations of TIMP2 and TIMP3 gene polymorphisms with primary open-angle glaucoma. Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2019;23(13):5542–5547. DOI: 10.26355/eurrev_201907_18287.Markiewicz L., Majsterek I., Przybylowska K., Dziki L., Waszczyk M., Gacek M. et al. Gene polymorphisms of the MMP1, MMP9, MMP12, IL-1β and TIMP1 and the risk of primary open-angle glaucoma. Acta Ophthalmol. 2013;91(7):e516–523. DOI: 10.1111/aos.12149.Markiewicz L., Majsterek I., Przybylowska K., Dziki L., Waszczyk M., Gacek M. et al. Gene polymorphisms of the MMP1, MMP9, MMP12, IL-1β and TIMP1 and the risk of primary open-angle glaucoma. Acta Ophthalmol. 2013;91(7):e516–523. DOI: 10.1111/aos.12149.Xin X., Gao L., Wu T. Roles of tumor necrosis factor alpha gene polymorphisms, tumor necrosis factor alpha level in aqueous humor, and the risks of open angle glaucoma: A meta-analysis. Mol. Vis. 2013;19:526–535.Xin X., Gao L., Wu T. Roles of tumor necrosis factor alpha gene polymorphisms, tumor necrosis factor alpha level in aqueous humor, and the risks of open angle glaucoma: A meta-analysis. Mol. Vis. 2013;19:526–535.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.