ssmuБюллетень сибирской медициныBulletin of Siberian Medicine1682-03631819-3684Siberian State Medical University, the Ministry of Healthcare of the Russian Federation10.20538/1682-0363-2023-3-98-109ssmu-5315Research ArticleОБЗОРЫ И ЛЕКЦИИREVIEW AND LECTURESРоль белков эндосаркомерного скелета в механизмах диастолической дисфункции левого желудочка: фокус на титинThe role of endosarcomeric cytoskeleton proteins in the mechanisms of left ventricular diastolic dysfunction: focus on titinhttps://orcid.org/0000-0001-9640-2028КалюжинВ. В.KalyuzhinV. V.

Калюжин Вадим Витальевич, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой госпитальной терапии с курсом реабилитации, физиотерапии и спортивной медицины

634050, Томск, Московский тракт, 2

2, Moscow Trakt, Tomsk, 634050

kalyuzhinvv@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-0721-0038ТепляковА. Т.TeplyakovA. T.

Тепляков Александр Трофимович, доктор медицинских наук, профессор, главный научный сотрудник

634012, Томск, ул. Киевская, 111а

111а, Kievskaya Str., Tomsk, 634012

Vgelen1970@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-4513-6329БеспаловаИ. Д.BespalovaI. D.

Беспалова Инна Давидовна, доктор медицинских наук, заведующий кафедрой пропедевтики внутренних болезней с курсом терапии

634050, Томск, Московский тракт, 2

2, Moscow Trakt, Tomsk, 634050

innadave@mail2000.ruhttps://orcid.org/0000-0002-7978-5327КалюжинаЕ. В.KalyuzhinaE. V.

Калюжина Елена Викторовна, доктор медицинских наук, профессор кафедры госпитальной терапии с курсом реабилитации, физиотерапии и спортивной медицины

634050, Томск, Московский тракт, 2

2, Moscow Trakt, Tomsk, 634050

kalyuzhina.e@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-5780-6660ЧерногорюкГ. Э.ChernogoryukG. E.

Черногорюк Георгий Эдинович, доктор медицинских наук, профессор кафедры госпитальной терапии с курсом реабилитации, физиотерапии и спортивной медицины

634050, Томск, Московский тракт, 2

2, Moscow Trakt, Tomsk, 634050

chernogoryuk@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-0462-3526ТерентьеваН. Н.TerentyevaN. N.

Терентьева Надежда Николаевна, кандидат медицинских наук, доцент кафедры внутренних болезней

628412, Сургут, пр. Ленина, 1

1, Lenina Av., Surgut, 628412

nadiater@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-4019-3735ГраковаЕ. В.GrakovaE. V.

Гракова Елена Викторовна, доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник отделения патологии миокарда 

634012, Томск, ул. Киевская, 111а

111а, Kievskaya Str., Tomsk, 634012

gev@cardio-tomsk.ruhttps://orcid.org/0000-0002-2285-6438КопьеваК. В.KopevaK. V.

Копьева Кристина Васильевна, кандидат медицинских наук, научный сотрудник отделения патологии миокарда 

634012, Томск, ул. Киевская, 111а

111а, Kievskaya Str., Tomsk, 634012

kristin-kop@inbox.ruhttps://orcid.org/0000-0001-7978-5514УсовВ. Ю.UsovV. Yu.

Усов Владимир Юрьевич, доктор медицинских наук, профессор, ведущий научный сотрудник отделения рентгеновских и томографических методов диагностики

634012, Томск, ул. Киевская, 111а

111а, Kievskaya Str., Tomsk, 634012

ussov1962@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-7353-7154ГарганееваН. П.GarganeevaN. P.

Гарганеева Наталья Петровна, доктор медицинских наук, профессор кафедры общей врачебной практики и поликлинической терапии

634050, Томск, Московский тракт, 2

2, Moscow Trakt, Tomsk, 634050

garganeeva@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0003-2357-6910ЛившицИ. К.LivshitsI. K.

Лившиц Инна Климентьевна, кандидат медицинских наук, доцент кафедры госпитальной терапии с курсом реабилитации, физиотерапии и спортивной медицины

634050, Томск, Московский тракт, 2

2, Moscow Trakt, Tomsk, 634050

lik78.78@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-9034-4226ПетроваИ. В.PetrovaI. V.

Петрова Ирина Викторовна, доктор биологических наук, профессор кафедры биофизики и функциональной диагностики

634050, Томск, Московский тракт, 2

2, Moscow Trakt, Tomsk, 634050

ivpetrova57@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0003-3274-6010ЛасуковаТ. В.LasukovaT. V.

Ласукова Татьяна Викторовна, доктор биологических наук, профессор кафедры нормальной физиологии

634050, Томск, Московский тракт, 2

2, Moscow Trakt, Tomsk, 634050

tlasukova@mail.ruСибирский государственный медицинский университет (СибГМУ)РоссияSiberian State Medical UniversityRussian FederationНаучно-исследовательский институт (НИИ) кардиологии, Томский национальный исследовательский медицинский центр (НИМЦ) Российской академии наукРоссияCardiology Research Institute, Tomsk National Research Medical Center (NRMC) of the Russian Academy of SciencesRussian FederationСургутский государственный университет (СурГУ)РоссияSurgut State UniversityRussian Federation20231810202322398109Copyright © Калюжин В.В., Тепляков А.Т., Беспалова И.Д., Калюжина Е.В., Черногорюк Г.Э., Терентьева Н.Н., Гракова Е.В., Копьева К.В., Усов В.Ю., Гарганеева Н.П., Лившиц И.К., Петрова И.В., Ласукова Т.В., 20232023Калюжин В.В., Тепляков А.Т., Беспалова И.Д., Калюжина Е.В., Черногорюк Г.Э., Терентьева Н.Н., Гракова Е.В., Копьева К.В., Усов В.Ю., Гарганеева Н.П., Лившиц И.К., Петрова И.В., Ласукова Т.В.Kalyuzhin V.V., Teplyakov A.T., Bespalova I.D., Kalyuzhina E.V., Chernogoryuk G.E., Terentyeva N.N., Grakova E.V., Kopeva K.V., Usov V.Y., Garganeeva N.P., Livshits I.K., Petrova I.V., Lasukova T.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://bulletin.ssmu.ru/jour/article/view/5315

Признание того, что изолированная диастолическая дисфункция (ДД) левого желудочка (ЛЖ) лежит в основе примерно 50% всех случаев сердечной недостаточности, требует глубокого понимания ее основных механизмов, чтобы можно было разработать эффективные диагностические и терапевтические стратегии. Несмотря на то, что в настоящее время достаточно много известно о механизмах, лежащих в основе ДД, немало важных вопросов, касающихся патофизиологии диастолы, еще ожидают своего решения. В частности, нуждается в уточнении роль патологии эндосаркомерного скелета в ухудшении так называемых активных (релаксация миокарда ЛЖ и тесно связанный с ней в здоровом сердце атриовентрикулярный градиент давления в начале диастолы) и пассивных (миокардиальная жесткость) характеристик диастолы.

В лекции кратко рассматривается сложная иерархия механизмов ДД (от саркомера до целого сердца) и обсуждается участие в последних гигантского белка титина, который является основной детерминантой внутриклеточной жесткости. Лежащие в основе ДД нарушение активного расслабления миокарда и ухудшение податливости его стенки при широком спектре патологических состояний (перегрузка давлением, ишемия, воспаление, кардиотоксические воздействия, окислительный стресс и др.) могут объясняться смещением экспрессии титина в сторону его более жесткой N2B-изоформы, гипофосфорилированием протеинкиназами А и G или дефосфорилированием серин/треонин фосфатазой 5 ее молекулы в сегменте растяжимой части белка, содержащим уникальную N2B последовательность, гиперфосфорилированием PEVK элементов титина протеинкиназой С, а также нарушением Ca2+-зависимого титин-актинового взаимодействия.

Результаты расшифровки этих механизмов могут стать инструментом для разработки новых подходов к направленной коррекции не имеющей эффективного лечения диастолической сердечной недостаточности, с одной стороны, и ключем для понимания саногенных эффектов препаратов, уже применяемых для терапии хронической сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса ЛЖ – с другой.

 

Recognizing the fact that isolated left ventricular (LV) diastolic dysfunction (DD) underlies approximately 50% of all heart failure cases requires a deep understanding of its principal mechanisms so that effective diagnostic and treatment strategies can be developed. Despite abundance of knowledge about the mechanisms underlying DD, many important questions regarding the pathophysiology of diastole remain unresolved. In particular, the role of endosarcomeric cytoskeleton pathology in the deterioration of the so-called active (relaxation of the LV myocardium and the atrioventricular pressure gradient at the beginning of diastole, closely related to it in a healthy heart) and passive (myocardial stiffness) characteristics of diastole needs to be clarified.

The lecture briefly discusses the complex hierarchy of DD mechanisms (from the sarcomere to the whole heart) and covers the role of the giant protein titin in the latter, which is the main determinant of intracellular stiffness. Impairment of myocardial relaxation and deterioration of its wall compliance under a wide range of pathological conditions (pressure overload, ischemia, inflammation, cardiotoxic effects, oxidative stress, etc.) underlying DD can be explained by a shift in titin expression toward its more rigid N2B isoform, hypophosphorylation by protein kinases A and G or dephosphorylation by serine / threonine phosphatase 5 of its molecule in the extensible protein segment containing a unique N2B sequence, hyperphosphorylation of PEVK regions of titin by protein kinase C, as well as inhibition of the Ca2+-dependent titin – actin interaction.

The results of deciphering these mechanisms can become a tool for developing new approaches to targeted therapy for diastolic heart failure that currently does not have effective treatment, on the one hand, and the key to understanding the therapeutic effects of drugs already used to treat chronic heart failure with preserved LV ejection fraction, on the other hand.

сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выбросадиастолическая сердечная недостаточностьлевый желудочекдиастолическая дисфункциямеханизмыэндосаркомерный скелеттитинальтернативный сплайсингпосттрансляционная модификацияheart failure with preserved ejection fractiondiastolic heart failureleft ventriclediastolic dysfunctionmechanismsendosarcomeric cytoskeletontitinalternative splicingpost-translational modificationReferencesNazário Leão R., Marques da Silva P. Diastolic dysfunction in hypertension. Hipertens. Riesgo Vasc. 2017;34(3):128−139. DOI: 10.1016/j.hipert.2017.01.001.Nazário Leão R., Marques da Silva P. Diastolic dysfunction in hypertension. Hipertens. Riesgo Vasc. 2017;34(3):128−139. DOI: 10.1016/j.hipert.2017.01.001.Samuel T.J., Beaudry R., Sarma S., Zaha V., Haykowsky M.J., Nelson M.D. Diastolic stress testing along the heart failure continuum. Curr. Heart Fail. Rep. 2018;15(6):332−339. DOI: 10.1007/s11897-018-0409-5.Samuel T.J., Beaudry R., Sarma S., Zaha V., Haykowsky M.J., Nelson M.D. Diastolic stress testing along the heart failure continuum. Curr. Heart Fail. Rep. 2018;15(6):332−339. DOI: 10.1007/s11897-018-0409-5.Bayes-Genis A., Bisbal F., Núñez J., Santas E., Lupón J., Rossignol P. et al. Transitioning from preclinical to clinical heart failure with preserved ejection fraction: a mechanistic approach. J. Clin. Med. 2020Apr.13;9(4):1110. DOI: 10.3390/jcm9041110.Bayes-Genis A., Bisbal F., Núñez J., Santas E., Lupón J., Rossignol P. et al. Transitioning from preclinical to clinical heart failure with preserved ejection fraction: a mechanistic approach. J. Clin. Med. 2020Apr.13;9(4):1110. DOI: 10.3390/jcm9041110.Ge H. Is diastolic dysfunction a new windsock in the risk stratification of patients with coronary heart disease? Int. J. Cardiol. 2022Jan.1;346:103−104. DOI: 10.1016/j.ijcard.2021.11.037.Ge H. Is diastolic dysfunction a new windsock in the risk stratification of patients with coronary heart disease? Int. J. Cardiol. 2022Jan.1;346:103−104. DOI: 10.1016/j.ijcard.2021.11.037.Bertacchini F., Agabiti Rosei C., Buso G., Cappellini S., Stassaldi D., Aggiusti C. et al. Subclinical HMOD in hypertension: left ventricular diastolic dysfunction. High Blood Press. Cardiovasc. Prev. 2022Nov.10. DOI: 10.1007/s40292-022-00548-z.Bertacchini F., Agabiti Rosei C., Buso G., Cappellini S., Stassaldi D., Aggiusti C. et al. Subclinical HMOD in hypertension: left ventricular diastolic dysfunction. High Blood Press. Cardiovasc. Prev. 2022Nov.10. DOI: 10.1007/s40292-022-00548-z.Zhou D., Yan M., Cheng Q., Feng X., Tang S., Feng Y. Prevalence and prognosis of left ventricular diastolic dysfunction in community hypertension patients. BMC Cardiovasc. Disord. 2022Juny13;22(1):265. DOI: 10.1186/s12872-022-02709-3.Zhou D., Yan M., Cheng Q., Feng X., Tang S., Feng Y. Prevalence and prognosis of left ventricular diastolic dysfunction in community hypertension patients. BMC Cardiovasc. Disord. 2022Juny13;22(1):265. DOI: 10.1186/s12872-022-02709-3.Cianciulli T.F., Saccheri M.C., Papantoniou A., Méndez R.J., Gagliardi J.A., Prado N.G. et al. Use of tissue doppler imaging for the early detection of myocardial dysfunction in patients with the indeterminate form of Chagas disease. Rev. Soc. Bras. Med. Trop. 2020Feb.21;53:e20190457. DOI: 10.1590/0037-8682-0457-2019.Cianciulli T.F., Saccheri M.C., Papantoniou A., Méndez R.J., Gagliardi J.A., Prado N.G. et al. Use of tissue doppler imaging for the early detection of myocardial dysfunction in patients with the indeterminate form of Chagas disease. Rev. Soc. Bras. Med. Trop. 2020Feb.21;53:e20190457. DOI: 10.1590/0037-8682-0457-2019.Echeverría L.E., Gómez-Ochoa S.A., Rojas L.Z., García-Rueda K.A., López-Aldana P., Muka T. et al. Cardiovascular biomarkers and diastolic dysfunction in patients with chronic chagas cardiomyopathy. Front. Cardiovasc. Med. 2021Nov.29;8:751415. DOI: 10.3389/fcvm.2021.751415.Echeverría L.E., Gómez-Ochoa S.A., Rojas L.Z., García-Rueda K.A., López-Aldana P., Muka T. et al. Cardiovascular biomarkers and diastolic dysfunction in patients with chronic chagas cardiomyopathy. Front. Cardiovasc. Med. 2021Nov.29;8:751415. DOI: 10.3389/fcvm.2021.751415.Saraiva R.M., Mediano M.F.F., Quintana M.S.B., Sperandio da Silva G.M., Costa A.R., Sousa A.S. et al. Two-dimensional strain derived parameters provide independent predictors of progression to Chagas cardiomyopathy and mortality in patients with Chagas disease. Int. J. Cardiol. Heart Vasc. 2022Jan.10;38:100955. DOI: 10.1016/j.ijcha.2022.100955.Saraiva R.M., Mediano M.F.F., Quintana M.S.B., Sperandio da Silva G.M., Costa A.R., Sousa A.S. et al. Two-dimensional strain derived parameters provide independent predictors of progression to Chagas cardiomyopathy and mortality in patients with Chagas disease. Int. J. Cardiol. Heart Vasc. 2022Jan.10;38:100955. DOI: 10.1016/j.ijcha.2022.100955.Калюжин В.В., Кулаков Ю.А. Соотношения вегетативных, эмоциональных и соматических нарушений при хроническом описторхозе. Клиническая медицина. 1996;74(6):27−29.Калюжин В.В., Кулаков Ю.А. Соотношения вегетативных, эмоциональных и соматических нарушений при хроническом описторхозе. Клиническая медицина. 1996;74(6):27−29.Хардикова С.А., Берендеева Е.П., Калюжин В.В., Белобородова Э.И. Диастолическая дисфункция левого желудочка у больных псориазом на фоне хронического описторхоза до и после антигельминтной терапии. Клиническая медицина. 2009;87(10):29−32.Хардикова С.А., Берендеева Е.П., Калюжин В.В., Белобородова Э.И. Диастолическая дисфункция левого желудочка у больных псориазом на фоне хронического описторхоза до и после антигельминтной терапии. Клиническая медицина. 2009;87(10):29−32.Калюжин В.В., Тепляков А.Т., Рязанцева Н.В., Вечерский Ю.Ю., Хлапов А.П., Колесников Р.Н. Диастола сердца. Физиология и клиническая патофизиология. Томск: Изд-во ТПУ, 2007: 212.Калюжин В.В., Тепляков А.Т., Рязанцева Н.В., Вечерский Ю.Ю., Хлапов А.П., Колесников Р.Н. Диастола сердца. Физиология и клиническая патофизиология. Томск: Изд-во ТПУ, 2007: 212.Ferreira-Martins J., Leite-Moreira A.F. Physiologic basis and pathophysiologic implications of the diastolic properties of the cardiac muscle. J. Biomed. Biotechnol. 2010;2010:807084. DOI: 10.1155/2010/807084.Ferreira-Martins J., Leite-Moreira A.F. Physiologic basis and pathophysiologic implications of the diastolic properties of the cardiac muscle. J. Biomed. Biotechnol. 2010;2010:807084. DOI: 10.1155/2010/807084.Janssen P.M.L. Myocardial relaxation in human heart failure: Why sarcomere kinetics should be center-stage. Arch. Biochem. Biophys. 2019;661:145−148. DOI: 10.1016/j.abb.2018.11.011.Janssen P.M.L. Myocardial relaxation in human heart failure: Why sarcomere kinetics should be center-stage. Arch. Biochem. Biophys. 2019;661:145−148. DOI: 10.1016/j.abb.2018.11.011.Драпкина О.М., Кабурова О.М. Диастолическая сердечная недостаточность: механизмы развития и перспективы воздействия на них. Журнал сердечная недостаточность. 2012;13(5/73):310−316.Драпкина О.М., Кабурова О.М. Диастолическая сердечная недостаточность: механизмы развития и перспективы воздействия на них. Журнал сердечная недостаточность. 2012;13(5/73):310−316.Калюжин В.В., Тепляков А.Т., Калюжин О.В. Сердечная недостаточность. М.: Медицинское информационное агентство, 2018:376.Калюжин В.В., Тепляков А.Т., Калюжин О.В. Сердечная недостаточность. М.: Медицинское информационное агентство, 2018:376.Лакомкин В.Л., Абрамов А.А., Студнева И.М., Уланова А.Д., Вихлянцев И.М., Просвирнин А.В. и др. Ранние изменения энергетического метаболизма, изоформного состава и уровня фосфорилирования титина при диастолической дисфункции. Кардиология. 2020;60(2):4−9. DOI: 10.18087/cardio.2020.3.n531.Лакомкин В.Л., Абрамов А.А., Студнева И.М., Уланова А.Д., Вихлянцев И.М., Просвирнин А.В. и др. Ранние изменения энергетического метаболизма, изоформного состава и уровня фосфорилирования титина при диастолической дисфункции. Кардиология. 2020;60(2):4−9. DOI: 10.18087/cardio.2020.3.n531.Bull M., Methawasin M., Strom J., Nair P., Hutchinson K., Granzier H. Alternative splicing of titin restores diastolic function in an HFpEF-like genetic murine model (TtnΔIAjxn). Circ. Res. 2016;119(6):764−772. DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.116.308904.Bull M., Methawasin M., Strom J., Nair P., Hutchinson K., Granzier H. Alternative splicing of titin restores diastolic function in an HFpEF-like genetic murine model (TtnΔIAjxn). Circ. Res. 2016;119(6):764−772. DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.116.308904.Gevaert A.B., Kataria R., Zannad F., Sauer A.J., Damman K., Sharma K. et al. Heart failure with preserved ejection fraction: recent concepts in diagnosis, mechanisms and management. Heart. 2022;108(17):1342−1350. DOI: 10.1136/heartjnl-2021-319605.Gevaert A.B., Kataria R., Zannad F., Sauer A.J., Damman K., Sharma K. et al. Heart failure with preserved ejection fraction: recent concepts in diagnosis, mechanisms and management. Heart. 2022;108(17):1342−1350. DOI: 10.1136/heartjnl-2021-319605.Loescher C.M., Hobbach A.J., Linke W.A. Titin (TTN): from molecule to modifications, mechanics, and medical significance. Cardiovasc. Res. 2022;118(14):2903−2918. DOI: 10.1093/cvr/cvab328.Loescher C.M., Hobbach A.J., Linke W.A. Titin (TTN): from molecule to modifications, mechanics, and medical significance. Cardiovasc. Res. 2022;118(14):2903−2918. DOI: 10.1093/cvr/cvab328.Zhou Y., Zhu Y., Zeng J. Research update on the pathophysiological mechanisms of heart failure with preserved ejection fraction. Curr. Mol. Med. 2023;23(1):54−62. DOI: 10.2174/1566524021666211129111202.Zhou Y., Zhu Y., Zeng J. Research update on the pathophysiological mechanisms of heart failure with preserved ejection fraction. Curr. Mol. Med. 2023;23(1):54−62. DOI: 10.2174/1566524021666211129111202.Van der Velden J., Stienen G.J.M. Cardiac disorders and pathophysiology of sarcomeric proteins. Physiol. Rev. 2019;99(1):381−426. DOI: 10.1152/physrev.00040.2017.Van der Velden J., Stienen G.J.M. Cardiac disorders and pathophysiology of sarcomeric proteins. Physiol. Rev. 2019;99(1):381−426. DOI: 10.1152/physrev.00040.2017.Crocini C., Gotthardt M. Cardiac sarcomere mechanics in health and disease. Biophys. Rev. 2021;13(5):637−652. DOI: 10.1007/s12551-021-00840-7.Crocini C., Gotthardt M. Cardiac sarcomere mechanics in health and disease. Biophys. Rev. 2021;13(5):637−652. DOI: 10.1007/s12551-021-00840-7.Knight W.E., Woulfe K.C. Dysfunctional sarcomeric relaxation in the heart. Curr. Opin. Physiol. 2022;26:100535. DOI: 10.1016/j.cophys.2022.100535.Knight W.E., Woulfe K.C. Dysfunctional sarcomeric relaxation in the heart. Curr. Opin. Physiol. 2022;26:100535. DOI: 10.1016/j.cophys.2022.100535.Martin A.A., Thompson B.R., Hahn D., Angulski A.B.B., Hosny N., Cohen H. et al. Cardiac sarcomere signaling in health and disease. Int. J. Mol. Sci. 2022;23(24):16223. DOI: 10.3390/ijms232416223.Martin A.A., Thompson B.R., Hahn D., Angulski A.B.B., Hosny N., Cohen H. et al. Cardiac sarcomere signaling in health and disease. Int. J. Mol. Sci. 2022;23(24):16223. DOI: 10.3390/ijms232416223.Rosas P.C., Solaro R.J. Implications of S-glutathionylation of sarcomere proteins in cardiac disorders, therapies, and diagnosis. Front. Cardiovasc. Med. 2023Jan.24;9:1060716. DOI: 10.3389/fcvm.2022.1060716.Rosas P.C., Solaro R.J. Implications of S-glutathionylation of sarcomere proteins in cardiac disorders, therapies, and diagnosis. Front. Cardiovasc. Med. 2023Jan.24;9:1060716. DOI: 10.3389/fcvm.2022.1060716.Kass D.A., Bronzwaer J.G., Paulus W.J. What mechanisms underlie diastolic dysfunction in heart failure? Circ. Res. 2004;94(12):1533−1542. DOI: 10.1161/01.RES.0000129254.25507.d6.Kass D.A., Bronzwaer J.G., Paulus W.J. What mechanisms underlie diastolic dysfunction in heart failure? Circ. Res. 2004;94(12):1533−1542. DOI: 10.1161/01.RES.0000129254.25507.d6.Rosas P.C., Liu Y., Abdalla M.I., Thomas C.M., Kidwell D.T., Dusio G.F. et al. Phosphorylation of cardiac myosin-binding protein-C is a critical mediator of diastolic function. Circ. Heart Fail. 2015;8(3):582−594. DOI: 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.114.001550.Rosas P.C., Liu Y., Abdalla M.I., Thomas C.M., Kidwell D.T., Dusio G.F. et al. Phosphorylation of cardiac myosin-binding protein-C is a critical mediator of diastolic function. Circ. Heart Fail. 2015;8(3):582−594. DOI: 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.114.001550.Sheng J.J., Feng H.Z., Pinto J.R., Wei H., Jin J.P. Increases of desmin and α-actinin in mouse cardiac myofibrils as a response to diastolic dysfunction. J. Mol. Cell. Cardiol. 2016;99:218−229. DOI: 10.1016/j.yjmcc.2015.10.035.Sheng J.J., Feng H.Z., Pinto J.R., Wei H., Jin J.P. Increases of desmin and α-actinin in mouse cardiac myofibrils as a response to diastolic dysfunction. J. Mol. Cell. Cardiol. 2016;99:218−229. DOI: 10.1016/j.yjmcc.2015.10.035.Valero-Muñoz M., Saw E.L., Hekman R.M., Blum B.C., Hourani Z., Granzier H. et al. Proteomic and phosphoproteomic profiling in heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF). Front. Cardiovasc. Med. 2022Aug.25;9:966968. DOI: 10.3389/fcvm.2022.966968.Valero-Muñoz M., Saw E.L., Hekman R.M., Blum B.C., Hourani Z., Granzier H. et al. Proteomic and phosphoproteomic profiling in heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF). Front. Cardiovasc. Med. 2022Aug.25;9:966968. DOI: 10.3389/fcvm.2022.966968.Li N., Hang W., Shu H., Zhou N. RBM20, a therapeutic target to alleviate myocardial stiffness via titin isoforms switching in HFpEF. Front. Cardiovasc. Med. 2022Jun.16;9:928244. DOI: 10.3389/fcvm.2022.928244.Li N., Hang W., Shu H., Zhou N. RBM20, a therapeutic target to alleviate myocardial stiffness via titin isoforms switching in HFpEF. Front. Cardiovasc. Med. 2022Jun.16;9:928244. DOI: 10.3389/fcvm.2022.928244.Lamber E.P., Guicheney P., Pinotsis N. The role of the M-band myomesin proteins in muscle integrity and cardiac disease. J. Biomed. Sci. 2022;29(1):18. DOI: 10.1186/s12929-022-00801-6.Lamber E.P., Guicheney P., Pinotsis N. The role of the M-band myomesin proteins in muscle integrity and cardiac disease. J. Biomed. Sci. 2022;29(1):18. DOI: 10.1186/s12929-022-00801-6.Gilbert G., Demydenko K., Dries E., Puertas R.D., Jin X., Sipido K. et al. Calcium signaling in cardiomyocyte function. Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 2020;12(3):a035428. DOI: 10.1101/cshperspect.a035428.Gilbert G., Demydenko K., Dries E., Puertas R.D., Jin X., Sipido K. et al. Calcium signaling in cardiomyocyte function. Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 2020;12(3):a035428. DOI: 10.1101/cshperspect.a035428.Denniss A.L., Dashwood A.M., Molenaar P., Beard N.A. Sarcoplasmic reticulum calcium mishandling: central tenet in heart failure? Biophys. Rev. 2020;12(4):865−878. DOI: 10.1007/s12551-020-00736-y.Denniss A.L., Dashwood A.M., Molenaar P., Beard N.A. Sarcoplasmic reticulum calcium mishandling: central tenet in heart failure? Biophys. Rev. 2020;12(4):865−878. DOI: 10.1007/s12551-020-00736-y.Benitah J.P., Perrier R., Mercadier J.J., Pereira L., Gómez A.M. RyR2 and calcium release in heart failure. Front. Physiol. 2021;12:734210. DOI: 10.3389/fphys.2021.734210.Benitah J.P., Perrier R., Mercadier J.J., Pereira L., Gómez A.M. RyR2 and calcium release in heart failure. Front. Physiol. 2021;12:734210. DOI: 10.3389/fphys.2021.734210.Rouhana S., Farah C., Roy J., Finan A., Rodrigues de Araujo G., Bideaux P. et al. Early calcium handling imbalance in pressure overload-induced heart failure with nearly normal left ventricular ejection fraction. Biochim. Biophys. Acta Mol. Basis Dis. 2019;1865(1):230−242. DOI: 10.1016/j.bbadis.2018.08.005.Rouhana S., Farah C., Roy J., Finan A., Rodrigues de Araujo G., Bideaux P. et al. Early calcium handling imbalance in pressure overload-induced heart failure with nearly normal left ventricular ejection fraction. Biochim. Biophys. Acta Mol. Basis Dis. 2019;1865(1):230−242. DOI: 10.1016/j.bbadis.2018.08.005.De Genst E., Foo K.S., Xiao Y., Rohner E., de Vries E., Sohlmér J. et al. Blocking phospholamban with VHH intrabodies enhances contractility and relaxation in heart failure. Nat. Commun. 2022;13(1):3018. DOI: 10.1038/s41467-022-29703-9.De Genst E., Foo K.S., Xiao Y., Rohner E., de Vries E., Sohlmér J. et al. Blocking phospholamban with VHH intrabodies enhances contractility and relaxation in heart failure. Nat. Commun. 2022;13(1):3018. DOI: 10.1038/s41467-022-29703-9.Maruyama K., Imanaka-Yoshida K. The Pathogenesis of Cardiac Fibrosis: A Review of Recent Progress. Int. J. Mol. Sci. 2022;23(5):2617. DOI: 10.3390/ijms23052617.Maruyama K., Imanaka-Yoshida K. The Pathogenesis of Cardiac Fibrosis: A Review of Recent Progress. Int. J. Mol. Sci. 2022;23(5):2617. DOI: 10.3390/ijms23052617.Budde H., Hassoun R., Mügge A., Kovács Á., Hamdani N. Current understanding of molecular pathophysiology of heart failure with preserved ejection fraction. Front. Physiol. 2022 July7;13: 928232. DOI: 10.3389/fphys.2022.928232.Budde H., Hassoun R., Mügge A., Kovács Á., Hamdani N. Current understanding of molecular pathophysiology of heart failure with preserved ejection fraction. Front. Physiol. 2022 July7;13: 928232. DOI: 10.3389/fphys.2022.928232.Zile M.R., Baicu C.F., Gaasch W.H. Diastolic heart failure – abnormalities in active relaxation and passive stiffness of the left ventricle. N. Engl. J. Med. 2004;350(19):1953−1959. DOI: 10.1056/NEJMoa032566/Zile M.R., Baicu C.F., Gaasch W.H. Diastolic heart failure – abnormalities in active relaxation and passive stiffness of the left ventricle. N. Engl. J. Med. 2004;350(19):1953−1959. DOI: 10.1056/NEJMoa032566/Калюжин В.В., Тепляков А.Т., Беспалова И.Д., Калюжина Е.В., Черногорюк Г.Э., Терентьева Н.Н. и др. Диастолическая сердечная недостаточность: границы применения термина. Бюллетень сибирской медицины. 2023;22(1):113– 120. DOI: 10.20538/1682-0363-2023-1-113-120.Калюжин В.В., Тепляков А.Т., Беспалова И.Д., Калюжина Е.В., Черногорюк Г.Э., Терентьева Н.Н. и др. Диастолическая сердечная недостаточность: границы применения термина. Бюллетень сибирской медицины. 2023;22(1):113– 120. DOI: 10.20538/1682-0363-2023-1-113-120.Беленков Ю.Н., Агеев Ф.Т., Мареев В.Ю. Знакомьтесь: диастолическая сердечная недостаточность. Журнал сердечная недостаточность. 2000;1(2):40–44.Беленков Ю.Н., Агеев Ф.Т., Мареев В.Ю. Знакомьтесь: диастолическая сердечная недостаточность. Журнал сердечная недостаточность. 2000;1(2):40–44.Zile M.R. Heart failure with preserved ejection fraction: is this diastolic heart failure? J. Am. Coll. Cardiol. 2003;41(9):1519−1522. DOI: 10.1016/s0735-1097(03)00186-4.Zile M.R. Heart failure with preserved ejection fraction: is this diastolic heart failure? J. Am. Coll. Cardiol. 2003;41(9):1519−1522. DOI: 10.1016/s0735-1097(03)00186-4.Калюжин В.В., Тепляков А.Т., Черногорюк Г.Э., Калюжина Е.В., Беспалова И.Д., Терентьева Н.Н. и др. Хроническая сердечная недостаточность: синдром или заболевание? Бюллетень сибирской медицины. 2020;19(1):134–139. DOI: 10.20538/1682-0363-2020-1-134–139.Калюжин В.В., Тепляков А.Т., Черногорюк Г.Э., Калюжина Е.В., Беспалова И.Д., Терентьева Н.Н. и др. Хроническая сердечная недостаточность: синдром или заболевание? Бюллетень сибирской медицины. 2020;19(1):134–139. DOI: 10.20538/1682-0363-2020-1-134–139.Mashali M.A., Saad N.S., Canan B.D., Elnakish M.T., Milani-Nejad N., Chung J.H. et al. Impact of etiology on force and kinetics of left ventricular end-stage failing human myocardium. J. Mol. Cell. Cardiol. 2021;156:7−19. DOI: 10.1016/j.yjmcc.2021.03.007.Mashali M.A., Saad N.S., Canan B.D., Elnakish M.T., Milani-Nejad N., Chung J.H. et al. Impact of etiology on force and kinetics of left ventricular end-stage failing human myocardium. J. Mol. Cell. Cardiol. 2021;156:7−19. DOI: 10.1016/j.yjmcc.2021.03.007.Triposkiadis F., Xanthopoulos A., Parissis J., Butler J., Farmakis D. Pathogenesis of chronic heart failure: cardiovascular aging, risk factors, comorbidities, and disease modifiers. Heart Fail. Rev. 2022;27(1):337−344. DOI: 10.1007/s10741-020-09987-z.Triposkiadis F., Xanthopoulos A., Parissis J., Butler J., Farmakis D. Pathogenesis of chronic heart failure: cardiovascular aging, risk factors, comorbidities, and disease modifiers. Heart Fail. Rev. 2022;27(1):337−344. DOI: 10.1007/s10741-020-09987-z.Fayol A., Wack M., Livrozet M., Carves J.B., Domengé O., Vermersch E. et al. Aetiological classification and prognosis in patients with heart failure with preserved ejection fraction. ESC Heart Fail. 2022;9(1):519−530. DOI: 10.1002/ehf2.13717.Fayol A., Wack M., Livrozet M., Carves J.B., Domengé O., Vermersch E. et al. Aetiological classification and prognosis in patients with heart failure with preserved ejection fraction. ESC Heart Fail. 2022;9(1):519−530. DOI: 10.1002/ehf2.13717.Калюжин В.В., Тепляков А.Т., Беспалова И.Д., Калюжина Е.В., Терентьева Н.Н., Гракова Е.В. и др. Перспективные направления лечения хронической сердечной недостаточности: совершенствование старых или разработка новых? Бюллетень сибирской медицины. 2022;21(3):181−197. DOI: 10.20538/1682-0363-2022-3-181-197.Калюжин В.В., Тепляков А.Т., Беспалова И.Д., Калюжина Е.В., Терентьева Н.Н., Гракова Е.В. и др. Перспективные направления лечения хронической сердечной недостаточности: совершенствование старых или разработка новых? Бюллетень сибирской медицины. 2022;21(3):181−197. DOI: 10.20538/1682-0363-2022-3-181-197.Капелько В.И. Почему расслабление миокарда всегда замедляется при патологии сердца? Кардиология. 2019;59(12):44−51. DOI: 10.18087/cardio.2019.12.n801.Капелько В.И. Почему расслабление миокарда всегда замедляется при патологии сердца? Кардиология. 2019;59(12):44−51. DOI: 10.18087/cardio.2019.12.n801.Калюжин В.В., Тепляков А.Т., Соловцов М.А. Роль систолической и диастолической дисфункции ЛЖ в клинической манифестации хронической сердечной недостаточности у больных, перенесших инфаркт миокарда. Терапевтический архив. 2002;74(12):15−18.Калюжин В.В., Тепляков А.Т., Соловцов М.А. Роль систолической и диастолической дисфункции ЛЖ в клинической манифестации хронической сердечной недостаточности у больных, перенесших инфаркт миокарда. Терапевтический архив. 2002;74(12):15−18.Капелько В.И. Диастолическая дисфункция. Кардиология. 2011;51(1):79−90.Капелько В.И. Диастолическая дисфункция. Кардиология. 2011;51(1):79−90.Bronzwaer J.G., Paulus W.J. Matrix, cytoskeleton, or myofilaments: which one to blame for diastolic left ventricular dysfunction? Prog. Cardiovasc. Dis. 2005;47(4):276−284. DOI: 10.1016/j.pcad.2005.02.003.Bronzwaer J.G., Paulus W.J. Matrix, cytoskeleton, or myofilaments: which one to blame for diastolic left ventricular dysfunction? Prog. Cardiovasc. Dis. 2005;47(4):276−284. DOI: 10.1016/j.pcad.2005.02.003.Münch J., Abdelilah-Seyfried S. Sensing and responding of cardiomyocytes to changes of tissue stiffness in the diseased heart. Front. Cell Dev. Biol. 2021Feb.26;9:642840. DOI: 10.3389/fcell.2021.642840.Münch J., Abdelilah-Seyfried S. Sensing and responding of cardiomyocytes to changes of tissue stiffness in the diseased heart. Front. Cell Dev. Biol. 2021Feb.26;9:642840. DOI: 10.3389/fcell.2021.642840.Капелько В.И. Роль саркомерного белка титина в насосной функции сердца. Успехи физиологических наук. 2022;53(2):39−53. DOI: 10.31857/S0301179822020059.Капелько В.И. Роль саркомерного белка титина в насосной функции сердца. Успехи физиологических наук. 2022;53(2):39−53. DOI: 10.31857/S0301179822020059.Wadmore K., Azad A.J., Gehmlich K. The role of Z-disc proteins in myopathy and cardiomyopathy. Int. J. Mol. Sci. 2021March17;22(6):3058. DOI: 10.3390/ijms22063058.Wadmore K., Azad A.J., Gehmlich K. The role of Z-disc proteins in myopathy and cardiomyopathy. Int. J. Mol. Sci. 2021March17;22(6):3058. DOI: 10.3390/ijms22063058.Van Wijk S.W., Su W., Wijdeveld L.F.J.M., Ramos K.S., Brundel B.J.J.M. Cytoskeletal protein variants driving atrial fibrillation: potential mechanisms of action. Cells. 2022;11(3):416. DOI: 10.3390/cells11030416.Van Wijk S.W., Su W., Wijdeveld L.F.J.M., Ramos K.S., Brundel B.J.J.M. Cytoskeletal protein variants driving atrial fibrillation: potential mechanisms of action. Cells. 2022;11(3):416. DOI: 10.3390/cells11030416.Wang Z., Grange M., Pospich S., Wagner T., Kho A.L., Gautel M. et al. Structures from intact myofibrils reveal mechanism of thin filament regulation through nebulin. Science. 2022Feb.18;375(6582):eabn1934. DOI: 10.1126/science.abn1934.Wang Z., Grange M., Pospich S., Wagner T., Kho A.L., Gautel M. et al. Structures from intact myofibrils reveal mechanism of thin filament regulation through nebulin. Science. 2022Feb.18;375(6582):eabn1934. DOI: 10.1126/science.abn1934.Granzier H.L., Irving T.C. Passive tension in cardiac muscle: contribution of collagen, titin, microtubules, and intermediate filaments. Biophys. J. 1995;68(3):1027−1044. DOI: 10.1016/S0006-3495(95)80278-X.Granzier H.L., Irving T.C. Passive tension in cardiac muscle: contribution of collagen, titin, microtubules, and intermediate filaments. Biophys. J. 1995;68(3):1027−1044. DOI: 10.1016/S0006-3495(95)80278-X.Fukuda N., Granzier H., Ishiwata S., Morimoto S. Editorial: recent advances on myocardium physiology. Front. Physiol. 2021May26;12:697852. DOI: 10.3389/fphys.2021.697852.Fukuda N., Granzier H., Ishiwata S., Morimoto S. Editorial: recent advances on myocardium physiology. Front. Physiol. 2021May26;12:697852. DOI: 10.3389/fphys.2021.697852.Herzog W. What can we learn from single sarcomere and myofibril preparations? Front. Physiol. 2022Apr.27;13:837611. DOI: 10.3389/fphys.2022.837611.Herzog W. What can we learn from single sarcomere and myofibril preparations? Front. Physiol. 2022Apr.27;13:837611. DOI: 10.3389/fphys.2022.837611.Labeit S., Kolmerer B., Linke W.A. The giant protein titin. Emerging roles in physiology and pathophysiology. Circ. Res. 1997;80(2):290−294. DOI: 10.1161/01.res.80.2.290.Labeit S., Kolmerer B., Linke W.A. The giant protein titin. Emerging roles in physiology and pathophysiology. Circ. Res. 1997;80(2):290−294. DOI: 10.1161/01.res.80.2.290.Azad A., Poloni G., Sontayananon N., Jiang H., Gehmlich K. The giant titin: how to evaluate its role in cardiomyopathies. J. Muscle Res. Cell Motil. 2019;40(2):159−167. DOI: 10.1007/s10974-019-09518-w.Azad A., Poloni G., Sontayananon N., Jiang H., Gehmlich K. The giant titin: how to evaluate its role in cardiomyopathies. J. Muscle Res. Cell Motil. 2019;40(2):159−167. DOI: 10.1007/s10974-019-09518-w.Helmes M., Trombitás K., Granzier H. Titin develops restoring force in rat cardiac myocytes. Circ. Res. 1996;79(3):619−626. DOI: 10.1161/01.res.79.3.619.Helmes M., Trombitás K., Granzier H. Titin develops restoring force in rat cardiac myocytes. Circ. Res. 1996;79(3):619−626. DOI: 10.1161/01.res.79.3.619.Linke W.A. Titin gene and protein functions in passive and active muscle. Annu. Rev. Physiol. 2018Feb.10 80:389−411. DOI: 10.1146/annurev-physiol-021317-121234.Linke W.A. Titin gene and protein functions in passive and active muscle. Annu. Rev. Physiol. 2018Feb.10 80:389−411. DOI: 10.1146/annurev-physiol-021317-121234.Овчинников А.Г., Потехина А.В., Ожерельева М.В., Агеев Ф.Т. Дисфункция левого желудочка при гипертоническом сердце: современный взгляд на патогенез и лечение. Кардиология. 2017;57(S2):367–382. DOI: 10.18087/cardio.2393.Овчинников А.Г., Потехина А.В., Ожерельева М.В., Агеев Ф.Т. Дисфункция левого желудочка при гипертоническом сердце: современный взгляд на патогенез и лечение. Кардиология. 2017;57(S2):367–382. DOI: 10.18087/cardio.2393.Najafi A., van de Locht M., Schuldt M., Schönleitner P., van Willigenburg M., Bollen I. et al. End-diastolic force pre-activates cardiomyocytes and determines contractile force: role of titin and calcium. J. Physiol. 2019;597(17):4521−4531. DOI: 10.1113/JP277985.Najafi A., van de Locht M., Schuldt M., Schönleitner P., van Willigenburg M., Bollen I. et al. End-diastolic force pre-activates cardiomyocytes and determines contractile force: role of titin and calcium. J. Physiol. 2019;597(17):4521−4531. DOI: 10.1113/JP277985.Koser F., Loescher C., Linke W.A. Posttranslational modifications of titin from cardiac muscle: how, where, and what for? FEBS J. 2019;286(12):2240−2260. DOI: 10.1111/febs.14854.Koser F., Loescher C., Linke W.A. Posttranslational modifications of titin from cardiac muscle: how, where, and what for? FEBS J. 2019;286(12):2240−2260. DOI: 10.1111/febs.14854.Trombitás K., Wu Y., Labeit D., Labeit S., Granzier H. Cardiac titin isoforms are coexpressed in the half-sarcomere and extend independently. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2001;281(4):H1793−H1799. DOI: 10.1152/ajpheart.2001.281.4.H1793.Trombitás K., Wu Y., Labeit D., Labeit S., Granzier H. Cardiac titin isoforms are coexpressed in the half-sarcomere and extend independently. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2001;281(4):H1793−H1799. DOI: 10.1152/ajpheart.2001.281.4.H1793.Van Heerebeek L., Borbély A., Niessen H.W., Bronzwaer J.G., van der Velden J., Stienen G.J. et al. Myocardial structure and function differ in systolic and diastolic heart failure. Circulation. 2006;113(16):1966−1973. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.105.587519.Van Heerebeek L., Borbély A., Niessen H.W., Bronzwaer J.G., van der Velden J., Stienen G.J. et al. Myocardial structure and function differ in systolic and diastolic heart failure. Circulation. 2006;113(16):1966−1973. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.105.587519.Katz A.M., Zile M.R. New molecular mechanism in diastolic heart failure. Circulation. 2006;113(16):1922−1925. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.106.620765.Katz A.M., Zile M.R. New molecular mechanism in diastolic heart failure. Circulation. 2006;113(16):1922−1925. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.106.620765.Калюжин В.В., Тепляков А.Т., Соловцов М.А., Калюжина Е.В., Беспалова И.Д., Терентьева Н.Н. Ремоделирование левого желудочка: один или несколько сценариев? Бюллетень сибирской медицины. 2016;15(4):120−139. DOI: 10.20538/1682-0363-2016-4-120-139.Калюжин В.В., Тепляков А.Т., Соловцов М.А., Калюжина Е.В., Беспалова И.Д., Терентьева Н.Н. Ремоделирование левого желудочка: один или несколько сценариев? Бюллетень сибирской медицины. 2016;15(4):120−139. DOI: 10.20538/1682-0363-2016-4-120-139.Lewis G.A., Schelbert E.B., Williams S.G., Cunnington C., Ahmed F., McDonagh T.A. et al. Biological phenotypes of heart failure with preserved ejection fraction. J. Am. Coll. Cardiol. 2017;70(17):2186−2200. DOI: 10.1016/j.jacc.2017.09.006.Lewis G.A., Schelbert E.B., Williams S.G., Cunnington C., Ahmed F., McDonagh T.A. et al. Biological phenotypes of heart failure with preserved ejection fraction. J. Am. Coll. Cardiol. 2017;70(17):2186−2200. DOI: 10.1016/j.jacc.2017.09.006.Neagoe C., Kulke M., del Monte F., Gwathmey J.K., de Tombe P.P., Hajjar R.J. et al. Titin isoform switch in ischemic human heart disease. Circulation. 2002;106(11):1333−1341. DOI: 10.1161/01.cir.0000029803.93022.93.Neagoe C., Kulke M., del Monte F., Gwathmey J.K., de Tombe P.P., Hajjar R.J. et al. Titin isoform switch in ischemic human heart disease. Circulation. 2002;106(11):1333−1341. DOI: 10.1161/01.cir.0000029803.93022.93.Wu Y., Bell S.P., Trombitas K., Witt C.C., Labeit S., LeWinter M.M. et al. Changes in titin isoform expression in pacing-induced cardiac failure give rise to increased passive muscle stiffness. Circulation. 2002;106(11):1384−1389. DOI: 10.1161/01.cir.0000029804.61510.02.Wu Y., Bell S.P., Trombitas K., Witt C.C., Labeit S., LeWinter M.M. et al. Changes in titin isoform expression in pacing-induced cardiac failure give rise to increased passive muscle stiffness. Circulation. 2002;106(11):1384−1389. DOI: 10.1161/01.cir.0000029804.61510.02.Lahmers S., Wu Y., Call D.R., Labeit S., Granzier H. Developmental control of titin isoform expression and passive stiffness in fetal and neonatal myocardium. Circ. Res. 2004;94(4):505−513. DOI: 10.1161/01.RES.0000115522.52554.86.Lahmers S., Wu Y., Call D.R., Labeit S., Granzier H. Developmental control of titin isoform expression and passive stiffness in fetal and neonatal myocardium. Circ. Res. 2004;94(4):505−513. DOI: 10.1161/01.RES.0000115522.52554.86.Weeland C.J., van den Hoogenhof M.M., Beqqali A., Creemers E.E. Insights into alternative splicing of sarcomeric genes in the heart. J. Mol. Cell. Cardiol. 2015Apr.;81:107−113. DOI: 10.1016/j.yjmcc.2015.02.008.Weeland C.J., van den Hoogenhof M.M., Beqqali A., Creemers E.E. Insights into alternative splicing of sarcomeric genes in the heart. J. Mol. Cell. Cardiol. 2015Apr.;81:107−113. DOI: 10.1016/j.yjmcc.2015.02.008.Eldemire R., Tharp C.A., Taylor M.R.G., Sbaizero O., Mestroni L. The sarcomeric spring protein titin: biophysical properties, molecular mechanisms, and genetic mutations associated with heart failure and cardiomyopathy. Curr. Cardiol. Rep. 2021;23(9):121. DOI: 10.1007/s11886-021-01550-y.Eldemire R., Tharp C.A., Taylor M.R.G., Sbaizero O., Mestroni L. The sarcomeric spring protein titin: biophysical properties, molecular mechanisms, and genetic mutations associated with heart failure and cardiomyopathy. Curr. Cardiol. Rep. 2021;23(9):121. DOI: 10.1007/s11886-021-01550-y.Kötter S., Krüger M. Protein quality control at the sarcomere: titin protection and turnover and implications for disease development. Front. Physiol. 2022Juny30;13:914296. DOI: 10.3389/fphys.2022.914296.Kötter S., Krüger M. Protein quality control at the sarcomere: titin protection and turnover and implications for disease development. Front. Physiol. 2022Juny30;13:914296. DOI: 10.3389/fphys.2022.914296.Krüger M., Linke W.A. Titin-based mechanical signalling in normal and failing myocardium. J. Mol. Cell. Cardiol. 2009;46(4):490−498. DOI: 10.1016/j.yjmcc.2009.01.004.Krüger M., Linke W.A. Titin-based mechanical signalling in normal and failing myocardium. J. Mol. Cell. Cardiol. 2009;46(4):490−498. DOI: 10.1016/j.yjmcc.2009.01.004.Anderson B.R., Granzier H.L. Titin-based tension in the cardiac sarcomere: molecular origin and physiological adaptations. Prog. Biophys. Mol. Biol. 2012;110(2-3):204−217. DOI: 10.1016/j.pbiomolbio.2012.08.003.Anderson B.R., Granzier H.L. Titin-based tension in the cardiac sarcomere: molecular origin and physiological adaptations. Prog. Biophys. Mol. Biol. 2012;110(2-3):204−217. DOI: 10.1016/j.pbiomolbio.2012.08.003.Radke M.H., Polack C., Methawasin M., Fink C., Granzier H.L., Gotthardt M. Deleting full length titin versus the titin m-band region leads to differential mechanosignaling and cardiac phenotypes. Circulation. 2019;139(15):1813−1827. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.118.037588.Radke M.H., Polack C., Methawasin M., Fink C., Granzier H.L., Gotthardt M. Deleting full length titin versus the titin m-band region leads to differential mechanosignaling and cardiac phenotypes. Circulation. 2019;139(15):1813−1827. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.118.037588.Zhu C., Yin Z., Ren J., McCormick R.J., Ford S.P., Guo W. RBM20 is an essential factor for thyroid hormone-regulated titin isoform transition. J. Mol. Cell. Biol. 2015;7(1):88−90. DOI: 10.1093/jmcb/mjv002.Zhu C., Yin Z., Ren J., McCormick R.J., Ford S.P., Guo W. RBM20 is an essential factor for thyroid hormone-regulated titin isoform transition. J. Mol. Cell. Biol. 2015;7(1):88−90. DOI: 10.1093/jmcb/mjv002.Борисов А.А., Гвоздева А.Д., Агеев Ф.Т. Сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выброса у пациентов с сахарным диабетом 2 типа: от патогенеза к лечению. Медицинский вестник Юга России. 2021;12(2):6−15. DOI: 10.21886/2219-8075-2021-12-2-6-15.Борисов А.А., Гвоздева А.Д., Агеев Ф.Т. Сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выброса у пациентов с сахарным диабетом 2 типа: от патогенеза к лечению. Медицинский вестник Юга России. 2021;12(2):6−15. DOI: 10.21886/2219-8075-2021-12-2-6-15.Krüger M., Babicz K., von Frieling-Salewsky M., Linke W.A. Insulin signaling regulates cardiac titin properties in heart development and diabetic cardiomyopathy. J. Mol. Cell. Cardiol. 2010May;48(5): 910−916. DOI: 10.1016/j.yjmcc.2010.02.012.Krüger M., Babicz K., von Frieling-Salewsky M., Linke W.A. Insulin signaling regulates cardiac titin properties in heart development and diabetic cardiomyopathy. J. Mol. Cell. Cardiol. 2010May;48(5): 910−916. DOI: 10.1016/j.yjmcc.2010.02.012.Zhu C., Yin Z., Tan B., Guo W. Insulin regulates titin pre-mRNA splicing through the PI3K-Akt-mTOR kinase axis in a RBM20-dependent manner. Biochim. Biophys. Acta Mol. Basis Dis. 2017;1863(9):2363−2371. DOI: 10.1016/j.bbadis.2017.06.023.Zhu C., Yin Z., Tan B., Guo W. Insulin regulates titin pre-mRNA splicing through the PI3K-Akt-mTOR kinase axis in a RBM20-dependent manner. Biochim. Biophys. Acta Mol. Basis Dis. 2017;1863(9):2363−2371. DOI: 10.1016/j.bbadis.2017.06.023.Bernal J., Pitta S.R., Thatai D. Role of the renin-angiotensin-aldosterone system in diastolic heart failure: potential for pharmacologic intervention. Am. J. Cardiovasc. Drugs. 2006;6(6):373−381. DOI: 10.2165/00129784-200606060-00004.Bernal J., Pitta S.R., Thatai D. Role of the renin-angiotensin-aldosterone system in diastolic heart failure: potential for pharmacologic intervention. Am. J. Cardiovasc. Drugs. 2006;6(6):373−381. DOI: 10.2165/00129784-200606060-00004.Останко В.Л., Калачева Т.П., Калюжина Е.В., Лившиц И.К., Шаловай А.А., Черногорюк Г.Э., Беспалова И.Д. и др. Биологические маркеры в стратификации риска развития и прогрессирования сердечно-сосудистой патологии: настоящее и будущее. Бюллетень сибирской медицины. 2018;17(4):264−280. DOI: 10.20538/1682-0363-2018-4-264-280.Останко В.Л., Калачева Т.П., Калюжина Е.В., Лившиц И.К., Шаловай А.А., Черногорюк Г.Э., Беспалова И.Д. и др. Биологические маркеры в стратификации риска развития и прогрессирования сердечно-сосудистой патологии: настоящее и будущее. Бюллетень сибирской медицины. 2018;17(4):264−280. DOI: 10.20538/1682-0363-2018-4-264-280.Cai H., Zhu C., Chen Z., Maimaiti R., Sun M., McCormick R.J. et al. Angiotensin II Influences Pre-mRNA splicing regulation by enhancing RBM20 transcription through activation of the MAPK/ELK1 signaling pathway. Int. J. Mol. Sci. 2019;20(20):5059. DOI: 10.3390/ijms20205059.Cai H., Zhu C., Chen Z., Maimaiti R., Sun M., McCormick R.J. et al. Angiotensin II Influences Pre-mRNA splicing regulation by enhancing RBM20 transcription through activation of the MAPK/ELK1 signaling pathway. Int. J. Mol. Sci. 2019;20(20):5059. DOI: 10.3390/ijms20205059.Rocha R., Almeida-Coelho J., Leite-Moreira A.M., Neves J.S., Hamdani N., Falcão-Pires I. et al. Titin phosphorylation by protein kinase G as a novel mechanism of diastolic adaptation to acute load: PS146. Porto Biomed. J. 2017;2(5):185. DOI: 10.1016/j.pbj.2017.07.024.Rocha R., Almeida-Coelho J., Leite-Moreira A.M., Neves J.S., Hamdani N., Falcão-Pires I. et al. Titin phosphorylation by protein kinase G as a novel mechanism of diastolic adaptation to acute load: PS146. Porto Biomed. J. 2017;2(5):185. DOI: 10.1016/j.pbj.2017.07.024.Michel K., Herwig M., Werner F., Špiranec Spes K., Abeßer M., Schuh K. et al. C-type natriuretic peptide moderates titin-based cardiomyocyte stiffness. JCI Insight. 2020Nov.19;5(22):e139910. DOI: 10.1172/jci.insight.139910.Michel K., Herwig M., Werner F., Špiranec Spes K., Abeßer M., Schuh K. et al. C-type natriuretic peptide moderates titin-based cardiomyocyte stiffness. JCI Insight. 2020Nov.19;5(22):e139910. DOI: 10.1172/jci.insight.139910.Herwig M., Kolijn D., Lódi M., Hölper S., Kovács Á., Papp Z. et al. Modulation of titin-based stiffness in hypertrophic cardiomyopathy via protein kinase D. Front. Physiol. 2020Apr.15;11:240. DOI: 10.3389/fphys.2020.00240.Herwig M., Kolijn D., Lódi M., Hölper S., Kovács Á., Papp Z. et al. Modulation of titin-based stiffness in hypertrophic cardiomyopathy via protein kinase D. Front. Physiol. 2020Apr.15;11:240. DOI: 10.3389/fphys.2020.00240.Murphy S., Frishman W.H. Protein kinase C in cardiac disease and as a potential therapeutic target. Cardiol. Rev. 2005;13(1):3−12. DOI: 10.1097/01.crd.0000124914.59755.8d.Murphy S., Frishman W.H. Protein kinase C in cardiac disease and as a potential therapeutic target. Cardiol. Rev. 2005;13(1):3−12. DOI: 10.1097/01.crd.0000124914.59755.8d.Hidalgo C., Hudson B., Bogomolovas J., Zhu Y., Anderson B., Greaser M., Labeit S. et al. PKC phosphorylation of titin’s PEVK element: a novel and conserved pathway for modulating myocardial stiffness. Circ. Res. 2009;105(7):631–638. DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.109.198465.Hidalgo C., Hudson B., Bogomolovas J., Zhu Y., Anderson B., Greaser M., Labeit S. et al. PKC phosphorylation of titin’s PEVK element: a novel and conserved pathway for modulating myocardial stiffness. Circ. Res. 2009;105(7):631–638. DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.109.198465.Soetkamp D., Gallet R., Parker S.J., Holewinski R., Venkatraman V., Peck K. et al. Myofilament phosphorylation in stem cell treated diastolic heart failure. Circ. Res. 2021;129(12):1125−1140. DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.119.316311.Soetkamp D., Gallet R., Parker S.J., Holewinski R., Venkatraman V., Peck K. et al. Myofilament phosphorylation in stem cell treated diastolic heart failure. Circ. Res. 2021;129(12):1125−1140. DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.119.316311.Krysiak J., Unger A., Beckendorf L., Hamdani N., von Frieling-Salewsky M., Redfield M.M. et al. Protein phosphatase 5 regulates titin phosphorylation and function at a sarcomere-associated mechanosensor complex in cardiomyocytes. Nat. Commun. 2018Jan.17;9(1):262. DOI: 10.1038/s41467-017-02483-3.Krysiak J., Unger A., Beckendorf L., Hamdani N., von Frieling-Salewsky M., Redfield M.M. et al. Protein phosphatase 5 regulates titin phosphorylation and function at a sarcomere-associated mechanosensor complex in cardiomyocytes. Nat. Commun. 2018Jan.17;9(1):262. DOI: 10.1038/s41467-017-02483-3.Manilall A., Mokotedi L., Gunter S., Le Roux R., Fourie S., Flanagan C.A. et al. Increased protein phosphatase 5 expression in inflammation-induced left ventricular dysfunction in rats. BMC Cardiovasc. Disord. 2022Dec.9;22(1):539. DOI: 10.1186/s12872-022-02977-z.Manilall A., Mokotedi L., Gunter S., Le Roux R., Fourie S., Flanagan C.A. et al. Increased protein phosphatase 5 expression in inflammation-induced left ventricular dysfunction in rats. BMC Cardiovasc. Disord. 2022Dec.9;22(1):539. DOI: 10.1186/s12872-022-02977-z.Gömöri K., Herwig M., Budde H., Hassoun R., Mostafi N., Zhazykbayeva S. et al. Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase II and protein kinase G oxidation contributes to impaired sarcomeric proteins in hypertrophy model. ESC Heart Fail. 2022;9(4):2585−2600. DOI: 10.1002/ehf2.13973.Gömöri K., Herwig M., Budde H., Hassoun R., Mostafi N., Zhazykbayeva S. et al. Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase II and protein kinase G oxidation contributes to impaired sarcomeric proteins in hypertrophy model. ESC Heart Fail. 2022;9(4):2585−2600. DOI: 10.1002/ehf2.13973.Bevere M., Morabito C., Mariggiò M.A., Guarnieri S. The oxidative balance orchestrates the main keystones of the functional activity of cardiomyocytes. Oxid. Med. Cell. Longev. 2022Jan.10;2022:7714542. DOI: 10.1155/2022/7714542.Bevere M., Morabito C., Mariggiò M.A., Guarnieri S. The oxidative balance orchestrates the main keystones of the functional activity of cardiomyocytes. Oxid. Med. Cell. Longev. 2022Jan.10;2022:7714542. DOI: 10.1155/2022/7714542.Nagueh S.F. Heart failure with preserved ejection fraction: insights into diagnosis and pathophysiology. Cardiovasc. Res. 2021;117(4): 999−1014. DOI: 10.1093/cvr/cvaa228.Nagueh S.F. Heart failure with preserved ejection fraction: insights into diagnosis and pathophysiology. Cardiovasc. Res. 2021;117(4): 999−1014. DOI: 10.1093/cvr/cvaa228.Røe Å.T., Ruud M., Espe E.K., Manfra O., Longobardi S., Aronsen J.M. et al. Regional diastolic dysfunction in post-infarction heart failure: role of local mechanical load and SERCA expression. Cardiovasc. Res. 2019; 15(4):752−764. DOI: 10.1093/cvr/cvy257.Røe Å.T., Ruud M., Espe E.K., Manfra O., Longobardi S., Aronsen J.M. et al. Regional diastolic dysfunction in post-infarction heart failure: role of local mechanical load and SERCA expression. Cardiovasc. Res. 2019; 15(4):752−764. DOI: 10.1093/cvr/cvy257.Eisner D.A., Caldwell J.L., Trafford A.W., Hutchings D.C. the control of diastolic calcium in the heart: basic mechanisms and functional implications. Circ. Res. 2020;126(3):395−412. DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.119.315891.Eisner D.A., Caldwell J.L., Trafford A.W., Hutchings D.C. the control of diastolic calcium in the heart: basic mechanisms and functional implications. Circ. Res. 2020;126(3):395−412. DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.119.315891.Granzier H., Labeit S. Cardiac titin: an adjustable multi-functional spring. J. Physiol. 2002;541(Pt2):335−342. DOI: 10.1113/jphysiol.2001.014381.Granzier H., Labeit S. Cardiac titin: an adjustable multi-functional spring. J. Physiol. 2002;541(Pt2):335−342. DOI: 10.1113/jphysiol.2001.014381.Liu C., Lai Y., Pei J., Huang H., Zhan J., Ying S. et al. Clinical and genetic analysis of KATP variants with heart failure risk in patients with decreased serum ApoA-I levels. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2021;106(8):2264−2278. DOI: 10.1210/clinem/dgab336.Liu C., Lai Y., Pei J., Huang H., Zhan J., Ying S. et al. Clinical and genetic analysis of KATP variants with heart failure risk in patients with decreased serum ApoA-I levels. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2021;106(8):2264−2278. DOI: 10.1210/clinem/dgab336.Liu C., Lai Y., Guan T., Zhan J., Pei J., Wu D. et al. Associations of ATP-sensitive potassium channel’s gene polymorphisms with type 2 diabetes and related cardiovascular phenotypes. Front. Cardiovasc. Med. 2022March23;9:816847. DOI: 10.3389/fcvm.2022.816847.Liu C., Lai Y., Guan T., Zhan J., Pei J., Wu D. et al. Associations of ATP-sensitive potassium channel’s gene polymorphisms with type 2 diabetes and related cardiovascular phenotypes. Front. Cardiovasc. Med. 2022March23;9:816847. DOI: 10.3389/fcvm.2022.816847.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.