ssmuБюллетень сибирской медициныBulletin of Siberian Medicine1682-03631819-3684Siberian State Medical University, the Ministry of Healthcare of the Russian Federation10.20538/1682-0363-2023-4-100-106ssmu-5424Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL PAPERSВзаимосвязь делеций генов CDKN2A и CDKN2B с выживаемостью больных диффузной В-крупноклеточной лимфомойAssociation of CDKN2A/B deletions with survival of patients with diffuse large B-cell lymphomahttps://orcid.org/0000-0001-5949-7865СарповаМ. В.SarpovaM. V.

Сарпова Мария Вадимовна – науч. сотрудник, лаборатория патоморфологии

610027, г. Киров, ул. Красноармейская, 72

72, Krasnoarmeyskaya Str., Kirov, 610027

marisarpova@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-1897-6936ТрегубоваЕ. В.TregubovaE. V.

Трегубова Екатерина Владимировна – мл. науч. сотрудник, лаборатория клеточной и молекулярной иммунологии

610027, г. Киров, ул. Красноармейская, 72

72, Krasnoarmeyskaya Str., Kirov, 610027

tregubova.e@bk.ruhttps://orcid.org/0000-0001-8688-1344ДьяконовД. А.DiakonovD. A.

Дьяконов Дмитрий Андреевич – канд. мед. наук, зав. лабораторией патоморфологии

610027, г. Киров, ул. Красноармейская, 72

72, Krasnoarmeyskaya Str., Kirov, 610027

dyakonov@niigpk.ruhttps://orcid.org/0000-0003-1045-2011ВанееваЕ. В.VaneevaE. V.

Ванеева Елена Викторовна – канд. биол. наук, науч. сотрудник лаборатории патоморфологии ФГБУН 

610027, г. Киров, ул. Красноармейская, 72

72, Krasnoarmeyskaya Str., Kirov, 610027

vaneeva@niigpk.ruhttps://orcid.org/0000-0003-2054-2870РосинВ. А.RosinV. A.

Росин Виталий Анатольевич – канд. мед. наук, ст. науч. сотрудник, лаборатория патоморфологии

610027, г. Киров, ул. Красноармейская, 72

72, Krasnoarmeyskaya Str., Kirov, 610027

rosin@niigpk.ruhttps://orcid.org/0000-0001-8639-719XСамаринаС. В.SamarinaS. V.

Самарина Светлана Валерьевна – канд. мед. наук, зав. клинико-диагностическим отделением гематологии и химиотерапии с дневным стационаром

610027, г. Киров, ул. Красноармейская, 72

72, Krasnoarmeyskaya Str., Kirov, 610027

samarina@niigpk.ruhttps://orcid.org/0000-0003-2010-8679НазароваЕ. Л.NazarovaE. L.

Назарова Елена Львовна – канд. мед. наук, зав. лабораторией клеточной и молекулярной иммунологии

610027, г. Киров, ул. Красноармейская, 72

72, Krasnoarmeyskaya Str., Kirov, 610027

nazarova.yelena@mail.ruКировский научно-исследовательский институт гематологии и переливания крови Федерального медико-биологического агентства» (КНИИГиПК ФМБА)РоссияKirov Research Institute of Hematology and Blood Transfusion of the Federal Medical Biological Agency (KRIHBT)Russian Federation202323012024224100106Copyright © Сарпова М.В., Трегубова Е.В., Дьяконов Д.А., Ванеева Е.В., Росин В.А., Самарина С.В., Назарова Е.Л., 20242024Сарпова М.В., Трегубова Е.В., Дьяконов Д.А., Ванеева Е.В., Росин В.А., Самарина С.В., Назарова Е.Л.Sarpova M.V., Tregubova E.V., Diakonov D.A., Vaneeva E.V., Rosin V.A., Samarina S.V., Nazarova E.L.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://bulletin.ssmu.ru/jour/article/view/5424Цель

Цель. Определить взаимосвязь делеций генов CDKN2A и CDKN2B в локусе 9р21 с выживаемостью больных диффузной В-крупноклеточной лимфомой.

Материалы и методы

Материалы и методы. В исследование включены 105 пациентов с диффузной В-крупноклеточной лимфомой, получавших терапию первой линии по схеме R-CHOP. Делецию 9р21 выявляли с помощью флуоресцентной гибридизации in situ биопсийных образцов опухолевой ткани. Делеции в генах CDKN2A и CDKN2B устанавливали количественной полимеразной цепной реакцией в реальном времени. Общую и беспрогрессивную выживаемость рассчитывали по методу Каплана – Мейера с графическим построением кривых (log-rank тест). Риск наступления события вычисляли методом регрессионного анализа Кокса с расчетом отношения рисков (ОР) и 95%-го доверительного интервала (95%-й ДИ). Различия между показателями считали статистически значимыми при p < 0,05.

Результаты

Результаты. Делеция хромосомного региона 9р21 обнаружена в биопсийных образцах 16,2% больных. Поломки в гене CDKN2A выявлены у 23,8% пациентов, утрата CDKN2B –у 28,6%. Беспрогрессивная выживаемость значимо ниже у обследованных с делецией 9р21, чем у лиц без данной аберрации: 29,4% против 62,5% соответственно (р = 0,012; ОР = 2,26; 95%-й ДИ = 1,17–4,38). Риск прогрессии заболевания при низком и низком промежуточном показателе международного прогностического индекса в 5,9 раза выше у пациентов с делецией гена CDKN2B, чем у больных без указанной аномалии.

Заключение

Заключение. Делеция хромосомного региона 9р21 связана с низкой беспрогрессивной выживаемостью больных диффузной В-крупноклеточной лимфомой. Утрата гена CDKN2B ассоциирована с высоким риском прогрессии заболевания у пациентов низкого и низкого промежуточного риска согласно международному прогностическому индексу.

Aim

Aim. To define the association of CDKN2A/B deletions in the 9p21 locus with survival of patients with diffuse large B-cell lymphoma.

Materials and methods

Materials and methods. The study included 105 patients with diffuse large B-cell lymphoma who received firstline therapy with R-CHOP. A deletion of 9p21 was detected by fluorescent in situ hybridization of tumor tissue biopsy samples. Deletions of CDKN2A and CDKN2B were determined by real-time quantitative polymerase chain reaction. The overall survival and the progression-free survival were calculated by the Kaplan – Meier method with plotting of survival curves (the log-rank test). The risk of event occurrence was determined by the Cox regression analysis with the calculation of the risk ratio (RR) and 95% confidence interval (CI). The differences between the variables were considered statistically significant at p < 0.05.

Results

Results. The deletion of the chromosomal region 9p21 was detected in the biopsy samples in 16.2% of patients. The CDKN2A deletions were detected in 23.8% of patients and CDKN2B loss – in 28.6% of patients. The progressionfree survival was significantly lower in patients with the 9p21 deletion than in those without this aberration: 29.4% vs. 62.5%, respectively (p = 0.012; RR = 2.26; 95% CI = 1.17–4.38). The risk of disease progression at low and low-intermediate values of the International Prognostic Index was 5.9 times higher in patients with the CDKN2B deletion than in patients without this abnormality.

Conclusion

Conclusion. Deletion of the chromosomal region 9p21 is associated with low progression-free survival in patients with diffuse large B-cell lymphoma. Loss of CDKN2B is associated with a high risk of disease progression in patients with low and low-intermediate risk according to the International Prognostic Index.

делеция локуса 9р21диффузная В-крупноклеточная лимфомаCDKN2A/Вdeletion of the 9p21 locusdiffuse large B-cell lymphomaCDKN2A/BReferencesAlaggio R., Amador C., Anagnostopoulos I., Attygalle A.D., Barreto de Oliveira Araujo I., Berti E. et al. The 5th edition of the World Health Organization classification of haematolymphoid tumours: lymphoid neoplasms. Leukemia. 2022;36(7):1720–1748. DOI: 10.1038/s41375-022-01620-2.Alaggio R., Amador C., Anagnostopoulos I., Attygalle A.D., Barreto de Oliveira Araujo I., Berti E. et al. The 5th edition of the World Health Organization classification of haematolymphoid tumours: lymphoid neoplasms. Leukemia. 2022;36(7):1720–1748. DOI: 10.1038/s41375-022-01620-2.Coiffier B., Sarkozy C. Diffuse large B-cell lymphoma: R-CHOP failure – what to do? Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program. 2016;2016(1):366–378. DOI: 10.1182/asheducation-2016.1.366.Coiffier B., Sarkozy C. Diffuse large B-cell lymphoma: R-CHOP failure – what to do? Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program. 2016;2016(1):366–378. DOI: 10.1182/asheducation-2016.1.366.Самарина С.В., Назарова Е.Л., Минаева Н.В., Зотина Е.Н., Парамонов И.В., Грицаев С.В. Клинико-гематологические показатели прогноза ответа на терапию первой линии у пациентов с диффузной В-крупноклеточной лимфомой. Клиническая онкогематология. 2019;12(1):68–72. DOI: 10.21320/2500-2139-2019-12-1-68-72.Самарина С.В., Назарова Е.Л., Минаева Н.В., Зотина Е.Н., Парамонов И.В., Грицаев С.В. Клинико-гематологические показатели прогноза ответа на терапию первой линии у пациентов с диффузной В-крупноклеточной лимфомой. Клиническая онкогематология. 2019;12(1):68–72. DOI: 10.21320/2500-2139-2019-12-1-68-72.Alizadeh A., Eisen M., Davis R., Ma C., Lossos I.S., Rosenwald A. et al. Distinct types of diffuse large B-cell lymphoma identified by gene expression profiling. Nature. 2000;403(6769):503–511. DOI: 10.1038/35000501.Alizadeh A., Eisen M., Davis R., Ma C., Lossos I.S., Rosenwald A. et al. Distinct types of diffuse large B-cell lymphoma identified by gene expression profiling. Nature. 2000;403(6769):503–511. DOI: 10.1038/35000501.Ванеева Е.В., Росин В.А., Дьяконов Д.А., Лучинин А.С., Кочетов Н.Л., Самарина С.В. Значение экспрессии рАКТ1 при диффузной В-крупноклеточной лимфоме. Бюллетень сибирской медицины. 2021;20(3):6–13. DOI: 10.20538/1682-0363-2021-3-13-20.Ванеева Е.В., Росин В.А., Дьяконов Д.А., Лучинин А.С., Кочетов Н.Л., Самарина С.В. Значение экспрессии рАКТ1 при диффузной В-крупноклеточной лимфоме. Бюллетень сибирской медицины. 2021;20(3):6–13. DOI: 10.20538/1682-0363-2021-3-13-20.Wright G.W., Huang D.W., Phelan J.D., Coulibaly Z.A., Roulland S., Young R.M. et al. A probabilistic classification tool for genetic subtypes of diffuse large B-cell lymphoma with therapeutic implications. Cancer Cell. 2020;37(4):551–568.e14. DOI: 10.1016/j.ccell.2020.03.015.Wright G.W., Huang D.W., Phelan J.D., Coulibaly Z.A., Roulland S., Young R.M. et al. A probabilistic classification tool for genetic subtypes of diffuse large B-cell lymphoma with therapeutic implications. Cancer Cell. 2020;37(4):551–568.e14. DOI: 10.1016/j.ccell.2020.03.015.Chapuy B., Stewart C., Dunford A.J., Kim J., Kamburov A., Redd R.A. et al. Molecular subtypes of diffuse large B-cell lymphoma are associated with distinct pathogenic mechanisms and outcomes. Nat. Med. 2018;24(5):679–690. DOI: 10.1038/s41591-018-0016-8.Chapuy B., Stewart C., Dunford A.J., Kim J., Kamburov A., Redd R.A. et al. Molecular subtypes of diffuse large B-cell lymphoma are associated with distinct pathogenic mechanisms and outcomes. Nat. Med. 2018;24(5):679–690. DOI: 10.1038/s41591-018-0016-8.Li J., Poi M.J., Tsai M.D. Regulatory mechanisms of tumor suppressor P16(INK4A) and their relevance to cancer. Biochemistry. 2011;50(25):5566–5582. DOI: 10.1021/bi200642e.Li J., Poi M.J., Tsai M.D. Regulatory mechanisms of tumor suppressor P16(INK4A) and their relevance to cancer. Biochemistry. 2011;50(25):5566–5582. DOI: 10.1021/bi200642e.Jardin F., Jais J.P., Molina T.J., Parmentier F., Picquenot J.M., Ruminy P. et al. Diffuse large B-cell lymphomas with CDKN2A deletion have a distinct gene expression signature and a poor prognosis under R-CHOP treatment: a GELA study. Blood. 2010;116(7):1092–1094. DOI: 10.1182/blood-2009-10-247122.Jardin F., Jais J.P., Molina T.J., Parmentier F., Picquenot J.M., Ruminy P. et al. Diffuse large B-cell lymphomas with CDKN2A deletion have a distinct gene expression signature and a poor prognosis under R-CHOP treatment: a GELA study. Blood. 2010;116(7):1092–1094. DOI: 10.1182/blood-2009-10-247122.Hans C.P., Weisenburger D.D., Greiner T.C., Gascoyne R.D., Delabie J., Ott G. et al. Confirmation of the molecular classification of diffuse large B-cell lymphoma by immunohistochemistry using a tissue microarray. Blood. 2004;103(1):275– 282. DOI: 10.1182/blood-2003-05-1545.Hans C.P., Weisenburger D.D., Greiner T.C., Gascoyne R.D., Delabie J., Ott G. et al. Confirmation of the molecular classification of diffuse large B-cell lymphoma by immunohistochemistry using a tissue microarray. Blood. 2004;103(1):275– 282. DOI: 10.1182/blood-2003-05-1545.Laharanne E., Chevret Y., Idrissi Y., Gentil C., Longy M., Ferrer J. et al. CDKN2A-CDKN2B deletion defines an aggressive subset of cutaneous T-cell lymphoma. Modern Pathology. 2010;23(4):547–558. DOI: 10.1038/modpathol.2009.196.Laharanne E., Chevret Y., Idrissi Y., Gentil C., Longy M., Ferrer J. et al. CDKN2A-CDKN2B deletion defines an aggressive subset of cutaneous T-cell lymphoma. Modern Pathology. 2010;23(4):547–558. DOI: 10.1038/modpathol.2009.196.Bolen C.R., Klanova M., Trneny M., Sehn L.H., He J., Tong J. et al. Prognostic impact of somatic mutations in diffuse large B-cell lymphoma and relationship to cell-of-origin: data from the phase III GOYA study. Haematologica. 2020;105(9):2298– 2307. DOI: 10.3324/haematol.2019.227892.Bolen C.R., Klanova M., Trneny M., Sehn L.H., He J., Tong J. et al. Prognostic impact of somatic mutations in diffuse large B-cell lymphoma and relationship to cell-of-origin: data from the phase III GOYA study. Haematologica. 2020;105(9):2298– 2307. DOI: 10.3324/haematol.2019.227892.Karube K., Enjuanes A., Dlouhy I., Jares P., Martin-Garcia D., Nadeu F. et al. Integrating genomic alterations in diffuse large B-cell lymphoma identifies new relevant pathways and potential therapeutic targets. Leukemia. 2018;32(3):675–684. DOI: 10.1038/leu.2017.251.Karube K., Enjuanes A., Dlouhy I., Jares P., Martin-Garcia D., Nadeu F. et al. Integrating genomic alterations in diffuse large B-cell lymphoma identifies new relevant pathways and potential therapeutic targets. Leukemia. 2018;32(3):675–684. DOI: 10.1038/leu.2017.251.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.