ssmuБюллетень сибирской медициныBulletin of Siberian Medicine1682-03631819-3684Siberian State Medical University, the Ministry of Healthcare of the Russian Federation10.20538/1682-0363-2024-3-49-58ssmu-5739Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL PAPERSРоль маркеров эндотелиальной дисфункции в патогенезе коронарной микроваскулярной дисфункции у пациентов с необструктивным поражением коронарных артерийThe role of markers of endothelial dysfunction in the pathogenesis of coronary microvascular dysfunction in patients with non-obstructive coronary artery diseasehttps://orcid.org/0000-0002-2285-6438КопьеваК. В.KopevaK. V.

Копьева Кристина Васильевна – канд. мед. наук, ст. науч. сотрудник, отделение патологии миокарда

634012, Томск, ул. Киевская, 111a

111а, Kievskaya Str., Tomsk, 634012

kristin-kop@inbox.ruhttps://orcid.org/0000-0002-1311-0378МальцеваА. И.MaltsevaA. N.

Мальцева Алина Николаевна – мл. науч. сотрудник, лаборатория радионуклидных методов исследования

634012, Томск, ул. Киевская, 111a

111а, Kievskaya Str., Tomsk, 634012

maltseva.alina.93@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0003-0883-466XМочулаA. B.MochulaA. V.

Мочула Андрей Викторович – канд. мед. наук, ст. науч. сотрудник, лаборатория радионуклидных методов исследования

634012, Томск, ул. Киевская, 111a

111а, Kievskaya Str., Tomsk, 634012

mochula.andrew@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-6531-7223СморгонА. В.SmorgonA. V.

Сморгон Андрей Владимирович – мл. науч. сотрудник, отделение ультразвуковой и функциональной диагностики

634012, Томск, ул. Киевская, 111a

111а, Kievskaya Str., Tomsk, 634012

sav@cardio-tomsk.ruhttps://orcid.org/0000-0003-4019-3735ГраковаЕ. В.GrakovaE. V.

Гракова Елена Викторовна – д-р мед. наук, вед. науч. сотрудник, отделение патологии миокарда

 

111а, Kievskaya Str., Tomsk, 634012

gev@cardio-tomsk.ruhttps://orcid.org/0000-0002-3147-3025ГусаковаА. М.GusakovaA. M.

Гусакова Анна Михайловна – канд. фармацевт. наук, науч. сотрудник, отделение клинической лабораторной диагностики

634012, Томск, ул. Киевская, 111a

111а, Kievskaya Str., Tomsk, 634012

anna@cardio-tomsk.ruhttps://orcid.org/0000-0001-9640-2028КалюжинВ. В.KalyuzhinV. V.

Калюжин Вадим Витальевич – д-р мед. наук, профессор, зав. кафедрой госпитальной терапии с курсом реабилитации, физиотерапии и спортивной медицины 

634050, Томск, Московский тракт, 2

2, Moscow Trakt, Tomsk, 634050

alyuzhinvv@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-1513-8614ЗавадовскийК. В.ZavadovskyK. V.

Завадовский Константин Валерьевич – д-р мед. наук, зав. отделом лучевой диагностики

634012, Томск, ул. Киевская, 111a

111а, Kievskaya Str., Tomsk, 634012

konstzav@gmail.comНаучно-исследовательский институт кардиологии, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наукРоссияCardiology Research Institute, Tomsk National Research Medical Center, Russian Academy of SciencesRussian FederationСибирский государственный медицинский университетРоссияSiberian State Medical UniversityRussian Federation2024091020242334958Copyright © Копьева К.В., Мальцева А.И., Мочула A.B., Сморгон А.В., Гракова Е.В., Гусакова А.М., Калюжин В.В., Завадовский К.В., 20242024Копьева К.В., Мальцева А.И., Мочула A.B., Сморгон А.В., Гракова Е.В., Гусакова А.М., Калюжин В.В., Завадовский К.В.Kopeva K.V., Maltseva A.N., Mochula A.V., Smorgon A.V., Grakova E.V., Gusakova A.M., Kalyuzhin V.V., Zavadovsky K.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://bulletin.ssmu.ru/jour/article/view/5739Цель

Цель. Изучение потенциала неинвазивной биомаркерной диагностики коронарной микроваскулярной дисфункции (КМД) и прогнозирования течения сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса (СНсФВ) при необструктивном атеросклеротическом поражении коронарного русла.

Материалы и методы

Материалы и методы. В 12-месячное обсервационное исследование последовательно было включено 118 пациентов (шесть пациентов выбыло из исследования по причине утери контакта) с необструктивным поражением коронарных артерий (КА) и сохраненной фракцией выброса левого желудочка (ЛЖ) (62 [59; 64]%). В начале исследования с помощью иммуноферментного анализа в сыворотке крови оценивали уровень некоторых биомаркеров: N-концевого пропептида натрийуретического гормона В-типа (NT-proBNP), VEGFваскулоэндотелиального фактора роста (VEGF) и эндотелина-1. Резерв коронарного кровотока (CFR) исследовали в ходе динамической однофотонной эмиссионной компьютерной томографии. В отсутствии обструктивного поражения КА, КМД определяли как глобальное снижение CFR ≤ 2. С помощью эхокардиографии определяли параметры гемодинамики, диастолической дисфункции ЛЖ и миокардиального стресса. Глобальная продольная деформация ЛЖ (GLS) оценивалась с помощью 2D-speckle tracking.

Результаты

Результаты. Пациенты были разделены на группы в зависимости от наличия КМД: в группу 1 вошли пациенты с КМД (n = 43), в группу 2 – больные без нее (n = 75). У больных в группе 1 сывороточные концентрации эндотелина-1 были выше в 1,9 раза (р = 0,012), VEGF – в 2,16 (р = 0,008), а NT-proBNP – выше в 2,6 раза (р = 0,004) по сравнению с больными в группе 2. По данным ROC-анализа, концентрации эндотелина-1 ≥ 6,9 пг/мл (AUС = 0,711; р = 0,040) и VEGF ≥ 346,7 пг/мл (AUС = 0,756; р = 0,002) были идентифицированы как маркеры, связанные с наличием КМД у больных с необструктивным поражением КА. Многофакторный регрессионный анализ показал, что только наличие КМД (отношение шансов (ОШ) 2,42; 95%-й доверительный интервал (95% ДИ) 1,26–5,85; р < 0,001) и повышение уровня NT-proBNP ≥ 760,5 пг/мл (ОШ 1,33; 95% ДИ 1,08–3,19; р = 0,023) являлись факторами, связанными с неблагоприятными событиями, а их сочетание увеличивало риск прогрессирования СНсФВ более чем в 3 раза (ОШ 3,18; 95% ДИ 2,76–7,98; р < 0,001), тогда как маркеры эндотелиальной дисфункции не являлись независимыми предикторами.

Заключение

Заключение. Уровни эндотелина-1 ≥ 6,9 пг/мл) и VEGF ≥ 346,7 пг/мл могут быть использованы как неинвазивные маркеры для диагностики КМД. Однако маркеры эндотелиальной дисфункции не являлись независимыми предикторами прогрессировании СНсФВ у пациентов с необструктивным поражением КА в течение 12 мес наблюдения.

Aim

Aim. To study the potential of non-invasive biomarkers in the diagnosis of coronary microvascular dysfunction (CMD) and prediction of the course of heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF) in non-obstructive coronary artery disease.

Materials and methods

Materials and methods. The 12-month observational study included 118 consecutive patients (6 patients dropped out of the study due to contact loss) with non-obstructive coronary artery disease (CAD) and HFpEF (62 [59; 64]%). At the beginning of the study, serum levels of several biomarkers were assessed using the enzyme immunoassay: N-terminal pro-B-type natriuretic peptide (NT-proBNP), vascular endothelial growth factor (VEGF), and endothelin-1. Coronary flow reserve (CFR) was examined using dynamic single photon emission computed tomography. In the absence of obstructive CAD, CMD was defined as a global decrease in CFR ≤ 2. Echocardiography was used to determine parameters of hemodynamics, LV diastolic dysfunction, and myocardial stress. LV global longitudinal strain (GLS) was assessed using 2D speckle tracking.

Results

Results. The patients were divided into groups depending on the presence of CMD: group 1 included patients with CMD (n = 43), group 2 included those without it (n = 75). In patients in group 1, serum levels of endothelin-1 were 1.9 times higher (p = 0.012), levels of VEGF were 2.16 times higher (p = 0.008), and the concentration of NT-proBNP was 2.6 times higher (p = 0.004) than in patients in group 2. According to the ROC analysis, the concentrations of endothelin-1 ≥ 6.9 pg / ml (AUC = 0.711; p = 0.040) and VEGF ≥ 346.7 pg / ml (AUC = 0.756; p = 0.002) were considered as markers associated with the presence of CMD in patients with non-obstructive CAD. The multivariate regression analysis showed that only the presence of CMD (odds ratio (OR) 2.42; 95% confidence interval (95% CI) 1.26–5.85; p < 0.001) and an increase in NT-proBNP ≥ 760.5 pg / ml (OR 1.33; 95% CI 1.08–3.19; p = 0.023) were factors associated with adverse events, and their combination increased the risk of HFpEF progression by more than 3 times (OR 3.18; 95% CI 2.76–7.98; p < 0.001), whereas markers of endothelial dysfunction were not independent predictors.

 

 

Conclusion

Conclusion. Endothelin-1 ≥ 6.9 pg / ml and VEGF ≥ 346.7 pg / ml can be used as non-invasive markers for the diagnosis of CMD. However, markers of endothelial dysfunction were not independent predictors of HFpEF progression in patients with non-obstructive CAD during 12-month follow-up.

коронарная микроваскулярная дисфункцияэндотелиальная дисфункциясердечная недостаточностьсохраненная фракция выбросанеобструктивное поражение коронарных артерийcoronary microvascular dysfunctionendothelial dysfunctionheart failurepreserved ejection fractionnon-obstructive coronary artery diseaseReferencesRadico F., Zimarino M., Fulgenzi F., Ricci F., Di Nicola M., Jespersen L. et al. Determinants of long-term clinical outcomes in patients with angina but without obstructive coronary artery disease: a systematic review and meta-analysis. Eur. Heart J. 2018;39(23):135−2146. DOI: 10.1093/eurheartj/ehy185.Radico F., Zimarino M., Fulgenzi F., Ricci F., Di Nicola M., Jespersen L. et al. Determinants of long-term clinical outcomes in patients with angina but without obstructive coronary artery disease: a systematic review and meta-analysis. Eur. Heart J. 2018;39(23):135−2146. DOI: 10.1093/eurheartj/ehy185.Del Buono M.G., Montone R.A., Camilli M., Carbone S., Narula J., Lavie C.J. et al. Coronary Microvascular Dysfunction Across the Spectrum of Cardiovascular Diseases: JACC State-of-the-Art Review. J. Am. Coll. Cardiol. 2021;78(13):1352−1371. DOI: 10.1016/j.jacc.2021.07.042юDel Buono M.G., Montone R.A., Camilli M., Carbone S., Narula J., Lavie C.J. et al. Coronary Microvascular Dysfunction Across the Spectrum of Cardiovascular Diseases: JACC State-of-the-Art Review. J. Am. Coll. Cardiol. 2021;78(13):1352−1371. DOI: 10.1016/j.jacc.2021.07.042юTaqueti V.R., Solomon S.D., Shah A.M., Desai A.S., Groarke J.D., Osborne M.T. et al. Coronary microvascular dysfunction and future risk of heart failure with preserved ejection fraction. Eur. Heart J. 2018;39(10):840−849. DOI: 10.1093/eurheartj/ehx721.Taqueti V.R., Solomon S.D., Shah A.M., Desai A.S., Groarke J.D., Osborne M.T. et al. Coronary microvascular dysfunction and future risk of heart failure with preserved ejection fraction. Eur. Heart J. 2018;39(10):840−849. DOI: 10.1093/eurheartj/ehx721.Camici P.G., Crea F. Coronary microvascular dysfunction. N. Engl. J. Med. 2007;356(8):830−840. DOI: 10.1056/NEJMra061889.Camici P.G., Crea F. Coronary microvascular dysfunction. N. Engl. J. Med. 2007;356(8):830−840. DOI: 10.1056/NEJMra061889.Paulus W.J., Tschöpe C. A novel paradigm for heart failure with preserved ejection fraction: comorbidities drive myocardial dysfunction and remodeling through coronary microvascular endothelial inflammation. J. Am. Coll. Cardiol. 2013;62(4):263−271. DOI: 10.1016/j.jacc.2013.02.092.Paulus W.J., Tschöpe C. A novel paradigm for heart failure with preserved ejection fraction: comorbidities drive myocardial dysfunction and remodeling through coronary microvascular endothelial inflammation. J. Am. Coll. Cardiol. 2013;62(4):263−271. DOI: 10.1016/j.jacc.2013.02.092.Vanhoutte P.M., Shimokawa H., Feletou M., Tang E.H. Endothelial dysfunction and vascular disease – a 30th anniversary update. Acta Physiol. (Oxf.). 2017;219(1):22−96. DOI: 10.1111/apha.12646.Vanhoutte P.M., Shimokawa H., Feletou M., Tang E.H. Endothelial dysfunction and vascular disease – a 30th anniversary update. Acta Physiol. (Oxf.). 2017;219(1):22−96. DOI: 10.1111/apha.12646.Schroder J., Michelsen M.M., Mygind N.D., Suhrs H.E., Bove K.B., Bechsgaard D.F. et al. Coronary flow velocity reserve predicts adverse prognosis in women with angina and no obstructive coronary artery disease: results from the iPOWER study. Eur. Heart J. 2021;42(3):228−239. DOI: 10.1093/eurheartj/ehaa944.Schroder J., Michelsen M.M., Mygind N.D., Suhrs H.E., Bove K.B., Bechsgaard D.F. et al. Coronary flow velocity reserve predicts adverse prognosis in women with angina and no obstructive coronary artery disease: results from the iPOWER study. Eur. Heart J. 2021;42(3):228−239. DOI: 10.1093/eurheartj/ehaa944.Копьева К.В., Мальцева А.Н., Мочула А.В., Гракова Е.В., Сморгон А.В., Гусакова А.М. и др. Значимость маркеров воспаления у пациентов с коронарной микроваскулярной дисфункцией на фоне необструктивного поражения коронарных артерий. Российский кардиологический журнал. 2023;28(6):5399. DOI: 10.15829/1560-4071-2023-5399.Копьева К.В., Мальцева А.Н., Мочула А.В., Гракова Е.В., Сморгон А.В., Гусакова А.М. и др. Значимость маркеров воспаления у пациентов с коронарной микроваскулярной дисфункцией на фоне необструктивного поражения коронарных артерий. Российский кардиологический журнал. 2023;28(6):5399. DOI: 10.15829/1560-4071-2023-5399.Zavadovsky K.V., Mochula A.V., Boshchenko A.A., Vrublevsky A.V., Baev A.E., Krylov A.L. et al. Absolute myocardial blood flows derived by dynamic CZT scan vs invasive fractional flow reserve: Correlation and accuracy. J. Nucl. Cardiol. 2021;28(1):249−259. DOI: 10.1007/s12350-01901678-z.Zavadovsky K.V., Mochula A.V., Boshchenko A.A., Vrublevsky A.V., Baev A.E., Krylov A.L. et al. Absolute myocardial blood flows derived by dynamic CZT scan vs invasive fractional flow reserve: Correlation and accuracy. J. Nucl. Cardiol. 2021;28(1):249−259. DOI: 10.1007/s12350-01901678-z.Godo S., Suda A., Takahashi J., Yasuda S., Shimokawa H. Coronary microvascular dysfunction. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2021;41(5):1625−1637. DOI: 10.1161/ATVBAHA.121.316025.Godo S., Suda A., Takahashi J., Yasuda S., Shimokawa H. Coronary microvascular dysfunction. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2021;41(5):1625−1637. DOI: 10.1161/ATVBAHA.121.316025.Мочула А.В., Мочула О.В., Мальцева А.Н., Сулейманова А.С., Капилевич Н.А., Рябов В.В. и др. Количественная оценка миокардиального кровотока методом динамической однофотонной эмиссионной компьютерной томографии миокарда: взаимосвязь с электрокардиографическими изменениями и биохимическими маркерами повреждения у пациентов с острым инфарктом миокарда. Сибирский журнал клинической и экспериментальной медицины. 2023;39(3):66–74. DOI: 10.29001/2073-8552-202339-3-66-74.Мочула А.В., Мочула О.В., Мальцева А.Н., Сулейманова А.С., Капилевич Н.А., Рябов В.В. и др. Количественная оценка миокардиального кровотока методом динамической однофотонной эмиссионной компьютерной томографии миокарда: взаимосвязь с электрокардиографическими изменениями и биохимическими маркерами повреждения у пациентов с острым инфарктом миокарда. Сибирский журнал клинической и экспериментальной медицины. 2023;39(3):66–74. DOI: 10.29001/2073-8552-202339-3-66-74.Voigt J.U., Pedrizzetti G., Lysyansky P., Marwick T.H., Houle H., Baumann R. et al. Definitions for a common standard for 2D speckle tracking echocardiography: consensus document of the EACVI/ASE/Industry Task Force to standardize deformation imaging. Eur. Heart J. Cardiovasc. Imaging. 2015;16(1):1−11. DOI: 10.1093/ehjci/jeu184.Voigt J.U., Pedrizzetti G., Lysyansky P., Marwick T.H., Houle H., Baumann R. et al. Definitions for a common standard for 2D speckle tracking echocardiography: consensus document of the EACVI/ASE/Industry Task Force to standardize deformation imaging. Eur. Heart J. Cardiovasc. Imaging. 2015;16(1):1−11. DOI: 10.1093/ehjci/jeu184.Нечесова Т.А., Коробко И.Ю., Кузнецова Н.И. Ремоделирование ЛЖ: патогенез и методы оценки. Медицинские новости. 2008;(11):7–13.Нечесова Т.А., Коробко И.Ю., Кузнецова Н.И. Ремоделирование ЛЖ: патогенез и методы оценки. Медицинские новости. 2008;(11):7–13.Ohura-Kajitani S., Shiroto T., Godo S., Ikumi Y., Ito A., Tanaka S. et al. Marked impairment of endothelium-dependent digital vasodilatations in patients with microvascular angina: evidence for systemic small artery disease. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2020;40(5):1400−1412. DOI: 10.1161/ATVBAHA.119.313704.Ohura-Kajitani S., Shiroto T., Godo S., Ikumi Y., Ito A., Tanaka S. et al. Marked impairment of endothelium-dependent digital vasodilatations in patients with microvascular angina: evidence for systemic small artery disease. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2020;40(5):1400−1412. DOI: 10.1161/ATVBAHA.119.313704.Захарьян Е.А., Агеева Е.С., Шрамко Ю.И., Малый К.Д., Гуртовая А.К., Ибрагимова Р.Э. Современные представления о диагностической роли биомаркеров эндотелиальной дисфункции и возможностях ее коррекции. Комплексные проблемы сердечно-сосудистых заболеваний. 2022;11(4S):194−207. DOI: 10.17802/2306-1278-2022-114S-194-207.Захарьян Е.А., Агеева Е.С., Шрамко Ю.И., Малый К.Д., Гуртовая А.К., Ибрагимова Р.Э. Современные представления о диагностической роли биомаркеров эндотелиальной дисфункции и возможностях ее коррекции. Комплексные проблемы сердечно-сосудистых заболеваний. 2022;11(4S):194−207. DOI: 10.17802/2306-1278-2022-114S-194-207.Tah S., Valderrama M., Afzal M., Iqbal J., Farooq A., Lak M.A. et al. Heart failure with preserved ejection fraction: an evolving understanding. Cureus. 2023;15(9):e46152. DOI: 10.7759/cureus.46152.Tah S., Valderrama M., Afzal M., Iqbal J., Farooq A., Lak M.A. et al. Heart failure with preserved ejection fraction: an evolving understanding. Cureus. 2023;15(9):e46152. DOI: 10.7759/cureus.46152.Калюжин В.В., Тепляков А.Т., Беспалова И.Д., Калюжина Е.В., Черногорюк Г.Э., Терентьева Н.Н. и др. Роль белков эндосаркомерного скелета в механизмах диастолической дисфункции левого желудочка: фокус на титин. Бюллетень сибирской медицины. 2023;22(3):98−109. DOI: 10.20538/1682-0363-2023-3-98-109.Калюжин В.В., Тепляков А.Т., Беспалова И.Д., Калюжина Е.В., Черногорюк Г.Э., Терентьева Н.Н. и др. Роль белков эндосаркомерного скелета в механизмах диастолической дисфункции левого желудочка: фокус на титин. Бюллетень сибирской медицины. 2023;22(3):98−109. DOI: 10.20538/1682-0363-2023-3-98-109.Dou H., Feher A., Davila A.C., Romero M.J., Patel V.S., Kamath V.M. et al. Role of Adipose tissue endothelial ADAM17 in age-related coronary microvascular dysfunction. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2017;37(6):1180−1193. DOI: 10.1161/ATVBAHA.117.309430.Dou H., Feher A., Davila A.C., Romero M.J., Patel V.S., Kamath V.M. et al. Role of Adipose tissue endothelial ADAM17 in age-related coronary microvascular dysfunction. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2017;37(6):1180−1193. DOI: 10.1161/ATVBAHA.117.309430.Lavin Plaza B., Phinikaridou A., Andia M.E., Potter M., Lorrio S., Rashid I. et al. Sustained focal vascular inflammation accelerates atherosclerosis in remote arteries. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2020;40(9):2159−2170. DOI: 10.1161/ATVBAHA.120.314387.Lavin Plaza B., Phinikaridou A., Andia M.E., Potter M., Lorrio S., Rashid I. et al. Sustained focal vascular inflammation accelerates atherosclerosis in remote arteries. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2020;40(9):2159−2170. DOI: 10.1161/ATVBAHA.120.314387.Theuerle J., Farouque O., Vasanthakumar S., Patel S.K., Burrell L.M., Clark D.J. et al. Plasma endothelin-1 and adrenomedullin are associated with coronary artery function and cardiovascular outcomes in humans. Int. J. Cardiol. 2019;291:168−172. DOI: 10.1016/j.ijcard.2019.04.008.Theuerle J., Farouque O., Vasanthakumar S., Patel S.K., Burrell L.M., Clark D.J. et al. Plasma endothelin-1 and adrenomedullin are associated with coronary artery function and cardiovascular outcomes in humans. Int. J. Cardiol. 2019;291:168−172. DOI: 10.1016/j.ijcard.2019.04.008.Kaski J.C., Cox I.D., Crook J.R., Salomone O.A., Fredericks S., Hann C. et al. Differential plasma endothelin levels in subgroups of patients with angina and angiographically normal coronary arteries. Coronary Artery Disease Research Group. Am. Heart J. 1998;136(3):412–417. DOI: 10.1016/s00028703(98)70214-5.Kaski J.C., Cox I.D., Crook J.R., Salomone O.A., Fredericks S., Hann C. et al. Differential plasma endothelin levels in subgroups of patients with angina and angiographically normal coronary arteries. Coronary Artery Disease Research Group. Am. Heart J. 1998;136(3):412–417. DOI: 10.1016/s00028703(98)70214-5.Lu T.M., Lee T.S., Lin S.J., Chan W.L., Hsu C.P. The prognostic value of asymmetric dimethylarginine in patients with cardiac syndrome X. PLoS One. 2017;12(12):e0188995. DOI: 10.1371/journal.pone.0188995.Lu T.M., Lee T.S., Lin S.J., Chan W.L., Hsu C.P. The prognostic value of asymmetric dimethylarginine in patients with cardiac syndrome X. PLoS One. 2017;12(12):e0188995. DOI: 10.1371/journal.pone.0188995.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.