ssmuБюллетень сибирской медициныBulletin of Siberian Medicine1682-03631819-3684Siberian State Medical University, the Ministry of Healthcare of the Russian Federation10.20538/1682-0363-2016-2-76-84ssmu-585Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL PAPERSТЕХНОЛОГИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ СОЗДАНИЯ ИМПЛАНТАТОВ С ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ КОМПОЗИЦИЕЙ ЦИПРОФЛОКСАЦИНА И ИХ АНТИМИКРОБНАЯ АКТИВНОСТЬ В ЭКСПЕРИМЕНТАХ IN VITROTECHNOLOGICAL BASIS FOR THE CREATION OF IMPLANTS WITH A PHARMACEUTICAL COMPOSITION OF CIPROFLOXACIN AND THEIR ANTIMICROBIAL ACTIVITY IN EXPERIMENTS IN VITROШейкинВ. В.SheykinV. V.

Шейкин Владимирович Викторович – кандидат фармацевтических наук, доцент базовой кафедры фармацевтической технологии и биотехнологии

tsws@ssmu.ruШелиховаЕ. А.ShelikhovaY. A.

Шелихова Елена Александровна – студент 5-го курса фармацевтического факультета

МосквитинаЕ. Н.MoskvitinaE. N.

Москвитина Екатерина Николаевна – заведующая лабораторией клинической микробиологии Сибирского федерального научно-клинического центра Федерального медико-биологического агентства

ОсиповА. Н.OsipovA. N.

Осипов Андрей Николаевич – сотрудник

ЕрмаковВ. В.YermakovV. V.

Ермаков Василий Васильевич – главный конструктор

ЧучалинВ. С.ChuchalinV. S.

Чучалин Владимир Сергеевич – доктор фармацевтических наук, профессор базовой кафедры фармацевтической технологии и биотехнологии

МелентьеваА. Н.MelentevaA. N.

Мелентьева Александра Николаевна – кандидат фармацевтических наук, старший преподаватель базовой кафедры фармацевтической технологии и биотехнологии

Сибирский государственный медицинский университет, ТомскРоссияSiberian State Medical University, TomskRussian FederationСибирский федеральный научно-клинический центр Федерального медико-биологического агентства, Томская обл., СеверсРоссияSiberian Federal Scientific Clinical Center of the Federal Medical and Biological Agency, Seversk, Tomsk reg.Russian FederationТомский медицинский инструмент, ТомскРоссияTomsk Medical Instrument, TomskRussian Federation2016020620161527684Copyright © Шейкин В.В., Шелихова Е.А., Москвитина Е.Н., Осипов А.Н., Ермаков В.В., Чучалин В.С., Мелентьева А.Н., 20162016Шейкин В.В., Шелихова Е.А., Москвитина Е.Н., Осипов А.Н., Ермаков В.В., Чучалин В.С., Мелентьева А.Н.Sheykin V.V., Shelikhova Y.A., Moskvitina E.N., Osipov A.N., Yermakov V.V., Chuchalin V.S., Melenteva A.N.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://bulletin.ssmu.ru/jour/article/view/585

С целью снижения риска развития инфекционных осложнений в постимплантационный период и повышения эффективности хирургического лечения изучали возможность иммобилизации на поверхность титановых имплантируемых устройств (модельные пластинки, «п-образные» скобки) лекарственного вещества антимикробного действия.

Материал и методы

Материал и методы. Объектом исследований являлись модельные титановые пластинки и титановые «п-образные» скобки для инструмента сшивающего «ГЕРА-10» (ООО «НПО ТМИ», Томск) с модифицированной методом лазерной абляции поверхностью. В качестве действующего вещества разрабатываемой фармацевтической композиции использован ципрофлоксацин, в качестве вспомогательных компонентов – растворы метилцеллюлозы и гидроксипропилметилцеллюлозы. Антимикробную активность имплантируемых объектов с фармацевтической композицией определяли методом диффузии в агар на плотной питательной среде путем изучения размеров зон угнетения роста тест-штаммов микроорганизмов (S. aureus, P. аeruginosa, E. coli , E. faecalis и S. pyogenes).

Результаты

Результаты. В результате исследований показана возможность нанесения и удержания лекарственного вещества в пазах на модифицированной поверхности титановых имплантатов. Предложены фармацевтические композиции ципрофлоксацина с использованием в качестве связывающего и матрицеобразующего компонента гидроксипропилметилцеллюлозы. Установлено отсутствие зависимости между структурой поверхности рабочих элементов модельных пластинок со способностью связывания и удержания фармацевтической композиции на имплантатах. Выявлено, что кратность нанесения фармацевтической композиции непосредственно влияет на количественное содержание лекарственного вещества, а также на закрепление композиции на поверхности имплантата. Наиболее оптимально одноили двукратное нанесение в зависимости от требуемой дозы лекарственного вещества. В экспериментах in vitro выявлена выраженная антимикробная активность «п-образных» скобок с ципрофлоксацином в отношении S. aureus, P. аeruginosa, E. coli, E. faecalis и S. pyogenes, что свидетельствует о целесообразности использования скобок с иммобилизованным на их поверхности антимикробным веществом с целью снижения вероятности развития имплантат-ассоциированной инфекции в постоперационный период. 

The article is devoted to the investigation of the possibility of immobilized on the surface of the titanium implantable devices (model plates, “U-shaped” brackets) antimicrobial substances.

Material and methods

Material and methods. The object of research were modeling titanium plates and titanium “U-shaped” brackets for implantation. Ciprofloxacin, hydroxypropylmethylcellulose and methylcellulose has been proposed as materials for the creation of antimicrobial pharmaceutical composition to immobilization. The antimicrobial properties of titanium implantable “U-shaped” brackets with ciprofloxacin was evaluated for potential antimicrobial activity against medically important bacterial (S. aureus, P. aeruginosa, E. coli, E. faecalis and S. pyogenes) using method of diffusion in agar.

 Results

 Results. The results showed the possibility of putting and holding а ciprofloxacin in grooves on the modified surface of titanium implants. In the course of the study was developed a pharmaceutical composition, comprising ciprofloxacin and hydroxypropylmethylcellulose. The results showed high antimicrobial activity of pharmaceutical composition with ciprofloxacin against the test organisms (S. aureus, P. aeruginosa, E. coli, E. faecalis and S. pyogenes).

имплантат«п-образная» скобкаципрофлоксацинфармацевтическая композицияантимикробная активностьImplant“U-shaped” bracketciprofloxacinpharmaceutical compositionantimicrobial activityПрезидент Российской Федерации (грант № МК-3511.2013.7)ReferencesБожкова С.А., Тихилов Р.М., Краснова М.В., Рукина А.Н. Ортопедическая имплантат-ассоциированная инфекция: ведущие возбудители, локальная резистентность и рекомендации по антибактериальной терапии // Травматология и ортопедия России. 2013. Т. 4, № 70. С. 5–15.Bozhkova S.A., Tihilov R.M., Krasnova M.V., Rukina A.N. Ortopedicheskaja implantat-associirovannaja infekcija: vedushhie vozbuditeli, lokal’naja rezistentnost’ i rekomendacii po antibakterial’noj terapii [Orthopedic implant-related infections: the pathogens, local resistance and recommendations for antibiotic therapy]. Travmatologija i ortopedija Rossii – Traumatology and orthopedics of Russia, 2013, vol. 4, no. 70, pp. 5–15 (in Russian).Гостев В.В., Сидоренко С.В. Бактериальные биопленки и инфекции // Журнал инфектологии. 2010. Т. 2, № 3. С. 5–15.Gostev V.V., Sidorenko S.V. Bakterial’nyye bioplenki i infektsii [Bacterial biofilm formation and infections]. ZHurnal infektologii, 2010, vol. 2, no. 3, pp. 5–15 (in Russian).Чернявский В.К. Бактериальные биопленки и инфекция (лекция) // Annals of Mechnicov Institute. 2013. № 1. С. 86–90.Chernjavskij V. K. Bakterial’nye biopljonki i infekcija (lekcija) [Bacterial biofilms and infection (lecture)]. Annals of Mechnicov Institute, 2013, no. 1, pp. 86–90 (in Russian). 4. Golub A.V. Bakterial’nye bioplenki – novaja cel’ terapii? [Bacterial biofilms a new goal of therapy?]. Klinicheskaja mikrobiologija i antimikrobnaja himioterija – Clinical Microbiology and Antimicrobial Chemotherapy, 2012, vol. 14, no. 1, pp. 23–29 (in Russian).Голуб А.В. Бактериальные биопленки – новаяChebotar’ I.V., Majanskij A.N., Konchakova E.D., Lazareva A.V., Chistjakova V.P. Antibiotikorezistentnost’ biopljonochnyh bakterij [Antibiotic resistance of bacterial biofilms]. Klinicheskaja mikrobiologija i antimikrobnaja himioterija – Clinical Microbiology and Antimicrobial Chemotherapy, 2012, vol. 14, no. 1, pp. 51–58 (in Russian).Цель терапии? // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерия. 2012. Т. 14, № 1. С. 23–29.Ermakov V.V., Lejtman A.G., Rejmer I.V., Shejkin V.V., Chuchalin V.S., Osipov A.N., Vusovich O.V., Gol’cova P.A. Formirovanie poverhnosti oksida titana metodom lazernoj abljacii [Formation of the surface of titanium dioxide by laser ablation]. Izvestija vysshih uchebnyh zavedenij. Fizika, 2013, vol. 6, no. 11, pp. 76–80 (in Russian).Чеботарь И.В., Маянский А.Н., Кончакова Е.Д., Лазарева А.В., Чистякова В.П. Антибиотикорезистентность биопленочных бактерий // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерия. 2012. Т. 14, № 1. С. 51–58.Smirnova T.A., Didenko L.V., Azizbekjan R.R., Romanova Ju.M. Strukturno-funkcional’naja harakteristika bakterial’nyh bioplenok [Structural and functional characterization of bacterial biofilms]. Mikrobiologija – Microbiology, 2010, no. 4, pp. 1–12 (in Russian).Ермаков В.В., Лейтман А.Г., Реймер И.В., Шейкин В.В., Чучалин В.С., Осипов А.Н., Вусович О.В., Гольцова П.А. Формирование поверхности оксида титана методом лазерной абляции // Известия высших учебных заведений. Физика. 2013. Т. 6, № 11. С. 76–80.Sidorenko S.V. Ftorhinolony: svojstva i klinicheskoe primenenie [Fluoroquinolones: properties and clinical application]. Trudnyj pacient, 2011, vol. 9, no. 5, pp. 21–27 (in Russian).Смирнова Т.А., Диденко Л.В., Азизбекян Р.Р., Романова Ю.М. Структурно-функциональная характеристика бактериальных биопленок // Микробиология. 2010. № 4. С.1–12.Kabanova S.A. Antibiotikoterapija gnojno-vospalitel’nyh processov cheljustno-licevoj oblasti v ambulatornyh uslovijah [Antibiotic treatment of inflammatory processes of maxillofacial area in an outpatient setting ]. Vestnik Vitebskogo gosudarstvennogo medicinskogo universiteta, 2008, vol. 7, no. 4, pp. 87–93 (in Russian).Сидоренко С.В. Фторхинолоны: свойства и клиническое применение // Трудный пациент. 2011. Т. 9, № 5. С. 21–27.Chueshov V.I., Zajcev A.I., Shebanova S.T., Chernov N.E.; pod red. V.I. Chueshov. Promyshlennaja tehnologija lekarstv [Industrial technology of medications ]. Har’kov: NFAU MTK-Kniga Publ., 2002, 560 p. (in Russian).Кабанова С.А. Антибиотикотерапия гнойно-воспалительных процессов челюстно-лицевой области в амбулаторных условиях // Вестник Витебского государственного медицинского университета. 2008. Т. 7, № 4. С. 87–93.Rosemary M.J, MacLaren Ian, Pradeep T. Investigations of the antibacterial properties of Ciprofloxacin-SiO2 // Langmuir. 2006. № 22. P. 10125–10129.Чуешов В.И., Зайцев А.И., Шебанова С.Т., Чернов Н.Е. Промышленная технология лекарств / под ред. В.И. Чуешова. Харьков: НФАУ МТК-Книга, 2002. 560 с.Petuhova I.N. Rol’ bioplenok v hronizacii mochevyh infekcij [The role of biofilms in chronic urinary tract infections ]. Urologija segodnja, 2013, no. 2, pp. 14–15 (in Russian).Rosemary M.J, MacLaren Ian, Pradeep T. Investigations of the antibacterial properties of Ciprofloxacin-SiO2 // Langmuir. 2006. № 22. P. 10125–10129.Di Bonaventura G., Spedicato I., D’Antonio D., Robuffo I., Piccolomini R. Biofilm formation by Stenotrophomonas maltophilia: modulation by quinolones, trimethoprim-sulfamethoxazole and ceftazidime // Antimicrobial agents and chemotherapy. 2004. V. 48, № 1. Р. 151–160 (in Russian).Петухова И.Н. Роль биопленок в хронизации мочевых инфекций // Урология сегодня. 2013. № 2. С. 14–15.Skorobogatyh Ju.I., Perunova N.V., Kurlaev P.P. Jeksperimental’noe izuchenie kombinacii ciprofloksacina s oksitocinom na obrazovanie bioplenok uslovno patogennymi bakterijami [Experimental study of a combination of ciprofloxacin and oxytocin in the formation of biofilms opportunistic bacteria]. Zhurnal mikrobiologii jepidemiologii i immunobiologii – Journal of Microbiology Epidemiology and immunobiology, 2010, no. 6, pp. 3–7 (in Russian).Di Bonaventura G., Spedicato I., D’Antonio D., Robuffo I., Piccolomini R. Biofilm formation by Stenotrophomon as maltophilia: modulation by quinolones, trimethoprim-sulfamethoxazole and ceftazidime // Antimicrobial agents and chemotherapy. 2004. V. 48, № 1. Р. 151–160.Halikova M.A., Fadeeva D.A., Zhiljakova E.T., Novikov O.O., Kuz’micheva O.A., Kovaleva M.G. Opredelenie tehnologicheskih pokazatelej gidroksipropilmetilcelljulozy [Determination of technological parameters of hydroxypropyl methylcellulose]. Nauchnye vedomosti, 2010, no. 22, pp. 77–80 (in Russian).Скоробогатых Ю.И., Перунова Н.В., Курлаев П.П. Экспериментальное изучение комбинации ципрофлоксацина с окситоцином на образование биопленок условно патогенными бактериями // Журнал микробиологии эпидемиологии и иммунобиологии. 2010. № 6. С. 3–7.Krasnjuk I.I., Mihajlova G.V., Denisova T.V., Skljarenko V.I.; pod red. I.I. Krasnjuka, G.V. Mihajlovoj. Farmacevticheskaja tehnologija. Tehnologija lekarstvennyh form [Pharmaceutical Technology. Technology of Medicinal forms]. Moscow, GJeOTAR-Media Publ., 2013, 656 p. (in Russian).Халикова М.А., Фадеева Д.А., Жилякова Е.Т., Новиков О.О., Кузьмичева О.А., Ковалева М.Г. Определение технологических показателей гидроксипропилметилцеллюлозы // Научные ведомости. 2010. № 22. С. 77–80.Rahmetova A.A., Bogoslovskaja O.A., Semkina O.A., Ovsjannikova M.N., Ol’hovskaja I.P., Glushhenko N.N. Antibakterial’naja i ranozazhivljajushhaja aktivnost’ mazej s nanochasti cami medi na osnove proizvodnyh metilcelljulozy [Antibiotic and wound healing activity of ointments of copper nanoparticles based on derivatives of methylcellulose]. Nanotehnologii: razrabotka, primenenie – XXI vek, 2014, no. 2, pp. 43–48 (in Russian).Фармацевтическая технология. Технология лекарственных форм / И.И. Краснюк, Г.В. Михайлова, Т.В. Денисова, В.И. Скляренко; под ред. И.И. Краснюка, Г.В. Михайловой. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013. 656 с.Karlov P.M., Siplivaja L.E. Analiz ftorhinolonov v substancijah, lekarstvennyh formah i biozhidkostjah [An analysis of fluoroquinolones in substances, dosage forms and bioliquids ]. Chelovek i ego zdorov’e, 2009, no. 1, pp. 143–148.Рахметова А.А., Богословская О.А., Семкина О.А., Овсянникова М.Н., Ольховская И.П., Глущенко Н.Н. Антибактериальная и ранозаживляющая активность мазей с наночастицами меди на основе производных метилцеллюлозы // Нанотехнологии: разработка, применение – XXI век. 2014. № 2. С. 43–48.Gosudarstvennaja farmakopeja Rossijskoj federacii XII izdanie. Chast’ 1 [State Pharmacopoeia XII edition of the Russian Federation. Part 1]. Moscow, Nauchnyj centr jekspertizy sredstv medicinskogo primenenija Publ., 2008, 704 p.Карлов П.М., Сипливая Л.Е. Анализ фторхинолонов в субстанциях, лекарственных формах и биожидкостях // Человек и его здоровье. 2009. № 1. С. 143–148. 19. Государственная фармакопея Российской федерации XII издание. Часть 1. М.: Научный центр экспертизы средств медицинского применения, 2008. 704 с.Карлов П.М., Сипливая Л.Е. Анализ фторхинолонов в субстанциях, лекарственных формах и биожидкостях // Человек и его здоровье. 2009. № 1. С. 143–148. 19. Государственная фармакопея Российской федерации XII издание. Часть 1. М.: Научный центр экспертизы средств медицинского применения, 2008. 704 с.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.