ssmuБюллетень сибирской медициныBulletin of Siberian Medicine1682-03631819-3684Siberian State Medical University, the Ministry of Healthcare of the Russian Federation10.20538/1682-0363-2025-1-60-68ssmu-5964Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL PAPERSИнтерлейкин-4 и интерферон-гамма в ремоделировании бронхов у больных бронхиальной астмой с холодовой гиперреактивностью дыхательных путейInterleukin-4 and interferon gamma in bronchial remodeling in asthma patients with cold airway hyperresponsivenesshttps://orcid.org/0000-0001-5846-3276ПироговА. Б.PirogovA. B.

Пирогов Алексей Борисович – канд. мед. наук, доцент, ст. науч. сотрудник, лаборатория функциональных методов исследования дыхательной системы 

675000, г. Благовещенск, ул. Калинина, 22

22, Kalinina Str., Blagoveshchensk, 675000

dncfpd@dncfpd.ruhttps://orcid.org/0000-0003-2847-7380ПриходькоА. Г.PrikhodkoA. G.

Приходько Анна Григорьевна – д-р мед. наук, гл. науч. сотрудник, лаборатория функциональных методов исследования дыхательной системы 

675000, г. Благовещенск, ул. Калинина, 22

22, Kalinina Str., Blagoveshchensk, 675000

prih-anya@ya.ruhttps://orcid.org/0000-0001-6350-7392ПироговаН. А.PirogovaN. A.

Пирогова Наталья Алексеевна – канд. мед. наук, науч. сотрудник, лаборатория функциональных методов исследования дыхательной системы 

675000, г. Благовещенск, ул. Калинина, 22

22, Kalinina Str., Blagoveshchensk, 675000

dncfpd@dncfpd.ruhttps://orcid.org/0000-0003-3718-9962ГассанД. А.GassanD. A.

Гассан Дина Анатольевна – канд. мед. наук, зав. лабораторией механизмов вирус-ассоциированных патологий развития 

675000, г. Благовещенск, ул. Калинина, 22

22, Kalinina Str., Blagoveshchensk, 675000

dani-shi@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-3921-8755НаумовД. Е.NaumovD. E.

Наумов Денис Евгеньевич – канд. мед. наук, зав. лабораторией молекулярных и трансляционных исследований 

675000, г. Благовещенск, ул. Калинина, 22

22, Kalinina Str., Blagoveshchensk, 675000

denn1985@bk.ruhttps://orcid.org/0000-0002-9411-7474ПерельманЮ. М.PerelmanJ. M.

Перельман Юлий Михайлович – д-р мед. наук, профессор, член-корр. РАН, зав. лабораторией функциональных методов исследования дыхательной системы 

675000, г. Благовещенск, ул. Калинина, 22

22, Kalinina Str., Blagoveshchensk, 675000

jperelman@mail.ruДальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания (ДНЦ ФПД)РоссияFar Eastern Scientific Center of Physiology and Pathology of RespirationRussian Federation2025150420252416068Copyright © Пирогов А.Б., Приходько А.Г., Пирогова Н.А., Гассан Д.А., Наумов Д.Е., Перельман Ю.М., 20252025Пирогов А.Б., Приходько А.Г., Пирогова Н.А., Гассан Д.А., Наумов Д.Е., Перельман Ю.М.Pirogov A.B., Prikhodko A.G., Pirogova N.A., Gassan D.A., Naumov D.E., Perelman J.M.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://bulletin.ssmu.ru/jour/article/view/5964

Интерлейкин-4 (IL-4) и интерферон-гамма (IFNγ) – одни из основных участников поляризации иммунного ответа по Th1 или Th2 типу при бронхиальной астме (БА). Неизвестна их роль в ремоделировании бронхов у больных БА с холодовой гиперреактивностью дыхательных путей (ХГДП). Цель. Изучение путей участия IL-4 и IFNγ в дезорганизации бронхиального эпителия и регуляции ремоделирования дыхательных путей при БА с ХГДП. Материалы и методы. Обследованы 47 пациентов с легкой персистирующей БА. Проводился сбор индуцированной мокроты, забор крови для биохимических исследований, выполнялись спирометрия и бронхопровокационная проба изокапнической гипервентиляции холодным (–20 °С) воздухом (ИГХВ). В мокроте исследовали клеточный состав (в %), в периферической крови – цитокиновый профиль (IL-4, IFNγ, в пг/мл). Результаты. Пациенты разделены на группы с холодовой гиперреактивностью дыхательных путей (1-я группа, 17 человек) и с отсутствием холодовой бронхоконстрикции (2-я группа, 30 человек). Объем форсированного выдоха за 1 с (ОФВ1 ) и средняя объемная скорость выдоха (СОС25–75) на уровне 25–75% жизненной емкости легких (ЖЕЛ) в 1-й группе были ниже по сравнению со 2-й группой: 84,0 [83,0;93,0] и 99,0 [85,0;105,0]% (р = 0,012); 55,0 [51,0;67,0] и 76,0 [59,0;88,0]% (р = 0,021) соответственно. Содержание в крови IL-4 и IFNγ в 1-й группе составляло 11,48 [10,82;22,48] и 26,98 [17,24;73,5] пг/мл, во 2-й группе 1,88 [0,66;5,96] (р = 0,003) и 7,24 [1,5;26,98] пг/мл (р = 0,047) соответственно. В 1-й группе найдена связь между содержанием в крови IL-4 и IFNγ (Rs = 0,65; р = 0,016), между ОФВ1  и количеством эпителиоцитов в мокроте (Rs = –0,74; р = 0,0003), а также между IL-4 и реакцией дыхательных путей (∆ОФВ1 /ЖЕЛ) в ответ на пробу ИГХВ (Rs = –0,70; р = 0,007). Заключение. Эскалация провоспалительной и прооксидантной функции IFNγ свидетельствует о смещении баланса активации Th2 иммунного ответа, регулируемого сигналами IL-4, в сторону Th1 иммунного ответа, стимулирующего ремоделирование бронхов у больных БА с ХГДП.

Interleukin-4 (IL-4) and interferon gamma (IFNγ) are key participants in the polarization of the immune response toward Th1 or Th2 types in bronchial asthma. However, their role in bronchial remodeling in patients with asthma and cold airway hyperresponsiveness (CAHR) remains unclear. Aim. To study the involvement of IL-4 and IFNγ in the disorganization of bronchial epithelium and the regulation of airway remodeling in asthma with CAHR. Materials and methods. A total of 47 patients with mild persistent asthma were examined. Induced sputum collection, blood sampling for biochemical studies, spirometry, and the isocapnic hyperventilation test with cold (-20 °C) air (IHCA) were performed. The sputum was analyzed for cellular composition (in %), and the cytokine profile (IL-4 and IFNγ in pg / ml) was evaluated in peripheral blood. Results. The patients were divided into groups with CAHR (group 1, 17 patients) and without cold-induced bronchoconstriction (group 2, 30 patients). Forced expiratory volume in 1 sec. (FEV1 ) and maximal mid-expiratory flow (MMEF) in group 1 were lower compared to group 2: 84.0[83.0; 93.0]% and 99.0 [85.0; 105.0]% (p = 0.012); 55.0[51.0;67.0]% and 76.0[59.0;88.0]% (p = 0.021), respectively. The blood content of IL-4 and IFNγ in group 1 was 11.48[10.82;22.48] pg / ml and 26.98[17.24; 73.5] pg / ml, while in group 2, it was 1.88 [0.66; 5.96] (p = 0.003) and 7.24[1.5; 26.98] pg / ml (p = 0.047), respectively. In group 1, an association was found between blood IL-4 and IFNγ levels (Rs = 0.65; p = 0.016), between FEV1  and the number of epithelial cells in sputum (Rs = –0.74; p = 0.0003), and between IL-4 and airway response (ΔFEV1 /Vital Capacity) after the IHCA (Rs = –0.70; p = 0.007). Conclusion. The escalation of the proinflammatory and pro-oxidant function of IFNγ indicates a shift from Th2 immune response activation, regulated by IL-4, toward a Th1 response, which stimulates bronchial remodeling in patients with asthma and CAHR.

бронхиальная астмахолодовая гиперреактивность дыхательных путейIL-4IFNγбронхиальный эпителийремоделирование дыхательных путейbronchial asthmacold airway hyperresponsivenessIL-4IFNγbronchial epitheliumairway remodelingReferencesRussell R.J., Boulet L.-P., Brightling C.E., Pavord I.D., Porsbjerg C., Dorscheid D. et al. The airway epithelium: an orchestrator of inflammation, a key structural barrier and a therapeutic target in severe asthma. Eur. Respir. J. 2024;63(4):2301397. DOI: 10.1183/13993003.01397-2023.Russell R.J., Boulet L.-P., Brightling C.E., Pavord I.D., Porsbjerg C., Dorscheid D. et al. The airway epithelium: an orchestrator of inflammation, a key structural barrier and a therapeutic target in severe asthma. Eur. Respir. J. 2024;63(4):2301397. DOI: 10.1183/13993003.01397-2023.Heijink I.H., Kuchibhotla V.N.S., Roffel M.P., Maes T., Knight D.A., Sayers I. et al. Epithelial cell dysfunction, a major driver of asthma development. J. Allergy Clin. Immunol. 2020;75(8):1902–1917. DOI: 10.1111/all.14421.Heijink I.H., Kuchibhotla V.N.S., Roffel M.P., Maes T., Knight D.A., Sayers I. et al. Epithelial cell dysfunction, a major driver of asthma development. J. Allergy Clin. Immunol. 2020;75(8):1902–1917. DOI: 10.1111/all.14421.Savin I.A., Zenkova M.A., Sen’kova A.V. Bronchial asthma, airway remodeling and lung fibrosis as successive steps of one process. Int. J. Mol. Sci. 2023;24(22):16042. DOI: 10.3390/ijms242216042.Savin I.A., Zenkova M.A., Sen’kova A.V. Bronchial asthma, airway remodeling and lung fibrosis as successive steps of one process. Int. J. Mol. Sci. 2023;24(22):16042. DOI: 10.3390/ijms242216042.Varricchi G., Brightling C.E., Grainge C., Lambrecht B.N., Chanez P. Airway remodelling in asthma and the epithelium: on the edge of a new era. Eur. Respir. J. 2024;63(4):2301619. DOI: 10.1183/13993003.01619-2023.Varricchi G., Brightling C.E., Grainge C., Lambrecht B.N., Chanez P. Airway remodelling in asthma and the epithelium: on the edge of a new era. Eur. Respir. J. 2024;63(4):2301619. DOI: 10.1183/13993003.01619-2023.Murphy R.C., Lai Y., Liu M., Al-Shaikhly T., Altman M.C., Altemeier W.A. et al. Distinct epithelial-innate immune cell transcriptional circuits underlie airway hyperresponsiveness in asthma. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2023;207(12):1565–1575. DOI: 10.1164/rccm.202209-1707OC.Murphy R.C., Lai Y., Liu M., Al-Shaikhly T., Altman M.C., Altemeier W.A. et al. Distinct epithelial-innate immune cell transcriptional circuits underlie airway hyperresponsiveness in asthma. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2023;207(12):1565–1575. DOI: 10.1164/rccm.202209-1707OC.Frey A., Lunding L.P., Ehlers J.C., Weckmann M., Zissler U.M., Wegmann M. More than just a barrier: The immune functions of the airway epithelium in asthma pathogenesis. Front. Immunol. 2020;11:761. DOI: 10.3389/fimmu.2020.00761.Frey A., Lunding L.P., Ehlers J.C., Weckmann M., Zissler U.M., Wegmann M. More than just a barrier: The immune functions of the airway epithelium in asthma pathogenesis. Front. Immunol. 2020;11:761. DOI: 10.3389/fimmu.2020.00761.Пирогов А.Б., Приходько А.Г., Пирогова Н.А., Перельман Ю.М. Клинические и патогенетические аспекты нейтрофильного воспаления бронхов у больных бронхиальной астмой с холодовой гиперреактивностью дыхательных путей (обзор литературы). Бюллетень сибирской медицины. 2023;22(1):143–152. DOI: 10.20538/1682-0363-2023-1-143-152.Пирогов А.Б., Приходько А.Г., Пирогова Н.А., Перельман Ю.М. Клинические и патогенетические аспекты нейтрофильного воспаления бронхов у больных бронхиальной астмой с холодовой гиперреактивностью дыхательных путей (обзор литературы). Бюллетень сибирской медицины. 2023;22(1):143–152. DOI: 10.20538/1682-0363-2023-1-143-152.Schroder K., Hertzog P.J., Ravasi T., Hume D.A. Interferon-gamma: an overview of signals, mechanisms and functions. J. Leuk. Biol. 2004;75(2):163–189. DOI: 10.1189/jlb.0603252.Schroder K., Hertzog P.J., Ravasi T., Hume D.A. Interferon-gamma: an overview of signals, mechanisms and functions. J. Leuk. Biol. 2004;75(2):163–189. DOI: 10.1189/jlb.0603252.Ray A., Raundhal M., Oriss T.B., Ray P., Wenzel S.E. Current concepts of severe asthma. J. Clin. Invest. 2016;126(7):2394–2403. DOI: 10.1172/JCI84144.Ray A., Raundhal M., Oriss T.B., Ray P., Wenzel S.E. Current concepts of severe asthma. J. Clin. Invest. 2016;126(7):2394–2403. DOI: 10.1172/JCI84144.Луцкий А.А., Жирков А.А, Лобзин Д.Ю., Рао М., Алексеева Л.А., Мейрер М. и др. Интерферон-γ: биологическая функция и значение для диагностики клеточного иммунного ответа. Журнал инфектологии. 2015;7(4):10–22. DOI: 10.22625/2072-6732-2015-7-4-10-22.Луцкий А.А., Жирков А.А, Лобзин Д.Ю., Рао М., Алексеева Л.А., Мейрер М. и др. Интерферон-γ: биологическая функция и значение для диагностики клеточного иммунного ответа. Журнал инфектологии. 2015;7(4):10–22. DOI: 10.22625/2072-6732-2015-7-4-10-22.Junttila I.S. Tuning the cytokine responses: An update on interleukin (IL)-4 and IL-13 receptor complexes. Front. Immunol. 2018;9:888. DOI: 10.3389/fimmu.2018.00888.Junttila I.S. Tuning the cytokine responses: An update on interleukin (IL)-4 and IL-13 receptor complexes. Front. Immunol. 2018;9:888. DOI: 10.3389/fimmu.2018.00888.Global Initiative for Asthma (GINA). Global strategy for asthma management and prevention (2023 update). Accessed August 07, 2023. URL: https://ginasthma.org/wp-content/uploads/2023/07/GINA-2023-Full-report23_07_06-WMS.pdfGlobal Initiative for Asthma (GINA). Global strategy for asthma management and prevention (2023 update). Accessed August 07, 2023. URL: https://ginasthma.org/wp-content/uploads/2023/07/GINA-2023-Full-report23_07_06-WMS.pdfМедицинские лабораторные технологии: руководство по клинической лабораторной диагностике; под ред. А.И. Карпищенко. 3-е изд., перераб. и доп. М.: ГЭОТАРМедиа, 2012:472.Медицинские лабораторные технологии: руководство по клинической лабораторной диагностике; под ред. А.И. Карпищенко. 3-е изд., перераб. и доп. М.: ГЭОТАРМедиа, 2012:472.Приходько А.Г., Перельман Ю.М., Колосов В.П. Гиперреактивность дыхательных путей. Владивосток: Дальнаука, 2011:204.Приходько А.Г., Перельман Ю.М., Колосов В.П. Гиперреактивность дыхательных путей. Владивосток: Дальнаука, 2011:204.Hellings P.W., Steelant B. Epithelial barriers in allergy and asthma. J. Allergy Clin. Immunol. 2020;145(6):1499–1509. DOI: 10.1016/j.jaci.2020.04.010.Hellings P.W., Steelant B. Epithelial barriers in allergy and asthma. J. Allergy Clin. Immunol. 2020;145(6):1499–1509. DOI: 10.1016/j.jaci.2020.04.010.Li M., Li Q., Yang G., Kolosov V.P., Perelman J.M., Zhou X.D. Cold temperature induces mucin hypersecretion from normal human bronchial epithelial cells in vitro through a transient receptor potential melastatin 8 (TRPM8)-mediated mechanism. J. Allergy Clin. Immunol. 2011;128(3):626–634. DOI: 10.1016/j.jaci.2011.04.032.Li M., Li Q., Yang G., Kolosov V.P., Perelman J.M., Zhou X.D. Cold temperature induces mucin hypersecretion from normal human bronchial epithelial cells in vitro through a transient receptor potential melastatin 8 (TRPM8)-mediated mechanism. J. Allergy Clin. Immunol. 2011;128(3):626–634. DOI: 10.1016/j.jaci.2011.04.032.Пирогов А.Б., Приходько А.Г., Перельман Ю.М., Зиновьев С.В., Чжоу С.Д., Ли Ц. Изменения бокаловидного эпителия в ответ на холодовую бронхопровокацию у больных бронхиальной астмой с холодовой гиперреактивностью дыхательных путей. Бюллетень физиологии и патологии дыхания. 2018;(68):8–16. DOI: 10.12737.article_5b188b4bad3200.10559927.Пирогов А.Б., Приходько А.Г., Перельман Ю.М., Зиновьев С.В., Чжоу С.Д., Ли Ц. Изменения бокаловидного эпителия в ответ на холодовую бронхопровокацию у больных бронхиальной астмой с холодовой гиперреактивностью дыхательных путей. Бюллетень физиологии и патологии дыхания. 2018;(68):8–16. DOI: 10.12737.article_5b188b4bad3200.10559927.Целуйко С.С. Ультраструктурная организация мукоцилиарного клиренса в норме и при холодовом воздействии. Бюллетень физиологии и патологии дыхания. 2009;(33): 7–12.Целуйко С.С. Ультраструктурная организация мукоцилиарного клиренса в норме и при холодовом воздействии. Бюллетень физиологии и патологии дыхания. 2009;(33): 7–12.Bahman S., Rezaee F., Desando S., Emo J., Chapman T., Knowlden S. et al. Interleukin-4 and interleukin-13 cause barrier dysfunction in human airway epithelial cells. Tissue Barriers. 2013;1(2):e24333. DOI: 10.4161/tisb.24333.Bahman S., Rezaee F., Desando S., Emo J., Chapman T., Knowlden S. et al. Interleukin-4 and interleukin-13 cause barrier dysfunction in human airway epithelial cells. Tissue Barriers. 2013;1(2):e24333. DOI: 10.4161/tisb.24333.Zhang X., Xu Z., Wen X., Huang G., Nian S., Li L. et al. The onset, development and pathogenesis of severe neutrophilic asthma. Immunol. Cell Biol. 2022;100(3):144–159. DOI: 10.1111/imcb.12522.Zhang X., Xu Z., Wen X., Huang G., Nian S., Li L. et al. The onset, development and pathogenesis of severe neutrophilic asthma. Immunol. Cell Biol. 2022;100(3):144–159. DOI: 10.1111/imcb.12522.Thind M.K., Uhlig H.H., Glogauer M., Palaniyar N., Bourdon C., Gwela A. et al. A metabolic perspective of the neutrophil life cycle: new avenues in immunometabolism. Front. Immunol. 2024:14:1334205. DOI: 10.3389/fimmu.2023.1334205.Thind M.K., Uhlig H.H., Glogauer M., Palaniyar N., Bourdon C., Gwela A. et al. A metabolic perspective of the neutrophil life cycle: new avenues in immunometabolism. Front. Immunol. 2024:14:1334205. DOI: 10.3389/fimmu.2023.1334205.Žaloudíková M. Mechanisms and effects of macrophage polarization and its specifics in pulmonary environment. Physiol. Res. 2023;72(Suppl. 2):S137–S156. DOI: 10.33549/physiolres.935058.Žaloudíková M. Mechanisms and effects of macrophage polarization and its specifics in pulmonary environment. Physiol. Res. 2023;72(Suppl. 2):S137–S156. DOI: 10.33549/physiolres.935058.Li M., Wang M., Wen Y., Zhang H., Zhao G.-N., Gao Q. Signaling pathways in macrophages: molecular mechanisms and therapeutic targets. MedComm. 2023;4(5):e349. DOI: 10.1002/mco2.349.Li M., Wang M., Wen Y., Zhang H., Zhao G.-N., Gao Q. Signaling pathways in macrophages: molecular mechanisms and therapeutic targets. MedComm. 2023;4(5):e349. DOI: 10.1002/mco2.349.Arora S., Dev K., Agarwal B., Das P., Ali Syed M. Macrophages: Their role, activation and polarization in pulmonary diseases. Immunobiology. 2018;223(4):383–396. DOI: 10.1016/j.imbio.2017.11.001.Arora S., Dev K., Agarwal B., Das P., Ali Syed M. Macrophages: Their role, activation and polarization in pulmonary diseases. Immunobiology. 2018;223(4):383–396. DOI: 10.1016/j.imbio.2017.11.001.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.