ssmuБюллетень сибирской медициныBulletin of Siberian Medicine1682-03631819-3684Siberian State Medical University, the Ministry of Healthcare of the Russian Federation10.20538/1682-0363-2025-1-77-85ssmu-5966Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL PAPERSАссоциация полиморфизма и уровня экспрессии генов Toll-подобных рецепторов с риском развития и тяжестью течения хронической обструктивной болезни легкихAssociation of Toll-like receptor polymorphism and gene expression level with the risk of developing chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and its severityhttps://orcid.org/0000-0002-2517-5048СаламайкинаС. А.SalamaikinaS. A.

Саламайкина Светлана Андреевна – науч. сотрудник, лаборатория молекулярных методов изучения генетических полиморфизмов; аспирант, кафедра молекулярной и клеточной биологии 

111123, г. Москва, ул. Новогиреевская, 3а;141701, г. Долгопрудный, Институтский пер., 9

3a, Novogireevskaya Str., Moscow, 111123;9, Institutsky Lane, Dolgoprudny, 141701

salamaykina@cmd.suhttps://orcid.org/0000-0003-2264-6294КорчагинВ. И.KorchaginV. I.

Корчагин Виталий Иванович – канд. биол. наук, ст. науч. сотрудник, лаборатория молекулярных методов изучения генетических полиморфизмов 

111123, г. Москва, ул. Новогиреевская, 3а

3a, Novogireevskaya Str., Moscow, 111123

Korchagin@cmd.suhttps://orcid.org/0000-0001-8207-9215МироновК. О.MironovK. O.

Миронов Константин Олегович – д-р мед. наук, зав. лабораторией молекулярных методов изучения генетических полиморфизмов 

111123, г. Москва, ул. Новогиреевская, 3а

3a, Novogireevskaya Str., Moscow, 111123

mironov@cmd.suhttps://orcid.org/0000-0002-8791-2920КарнаушкинаМ. А.KarnaushkinaM. A.

Карнаушкина Мария Александровна – д-р мед. наук, доцент, профессор кафедры внутренних болезней с курсом кардиологии и функциональной диагностики им. акад. В.С. Моисеева 

117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, 6

6, Miklukho-Maklaya Str., Moscow, 117198

kar3745@yandex.ruЦентральный научно-исследовательский институт (НИИ) эпидемиологии; Московский физико-технический институт (МФТИ)РоссияCentral Research Institute of Epidemiology of the Russian Federal Service for Surveillance on Consumer Rights Protection and Human Wellbeing; Moscow Institute of Physics and Technology (MIPT)Russian FederationЦентральный научно-исследовательский институт (НИИ) эпидемиологииРоссияCentral Research Institute of Epidemiology of the Russian Federal Service for Surveillance on Consumer Rights Protection and Human WellbeingRussian FederationРоссийский университет дружбы народов (РУДН) им. Патриса ЛумумбыРоссияPatrice Lumumba Peoples’ Friendship University of Russia (RUDN University)Russian Federation2025150420252417785Copyright © Саламайкина С.А., Корчагин В.И., Миронов К.О., Карнаушкина М.А., 20252025Саламайкина С.А., Корчагин В.И., Миронов К.О., Карнаушкина М.А.Salamaikina S.A., Korchagin V.I., Mironov K.O., Karnaushkina M.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://bulletin.ssmu.ru/jour/article/view/5966

Цель: определение вклада генетических факторов врожденного иммунитета в риск развития и особенности течения хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ). Материалы и методы. В исследование включены 103 пациента с диагнозом «хроническая обструктивная болезнь легких» и 47 условно здоровых человек без хронической бронхолегочной патологии. Определен уровень экспрессии генов TLR и аллели однонуклеотидных полиморфизмов rs5743551 (TLR1), rs5743708 (TLR2), rs3804100 (TLR2), rs3806790 (TLR4), rs5743810 (TLR6), rs3804880 (TLR8) методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени. Результаты. Выявлена тенденция к увеличению доли гомозигот GG в локусе rs5743810 (TLR6) у пациентов с тяжелым течением ХОБЛ и обратная корреляция уровня экспрессии генов TLR2 и TLR6 с сатурацией кислорода в крови, выраженностью одышки и тяжестью течения заболевания. Заключение. Для однонуклеотидных полиморфизмов rs5743551 (TLR1), rs5743708 (TLR2), rs3804100 (TLR2), rs4986790 (TLR4), rs5743810 (TLR6), rs3764880 (TLR8) не обнаружено статистически значимой ассоциации. Наблюдаемые тенденции повышения уровня экспрессии генов TLR могут быть связаны с возникающим в процессе течения ХОБЛ ремоделированием легочных тканей и активацией пути иммунного ответа.

Aim. Determine the influence of genetic factors of innate immunity on the risk of development and severity of COPD. Materials and methods. The study included 103 patients diagnosed with chronic obstructive pulmonary disease and 47 conditionally healthy people without any chronic bronchopulmonary pathologies. The expression level of TLR genes and alleles of rs5743551 (TLR1), rs5743708 (TLR2), rs3804100 (TLR2), rs3806790 (TLR4), rs5743810 (TLR6), rs3804880 (TLR8) single nucleotide polymorphisms were analyzed via real-time polymerase chain reaction (PCR). Results. Several tendencies were observed: an increase in the proportion of GG homozygotes in the rs5743810 (TLR6) locus in patients with severe COPD and a negative correlation between TLR2 and TLR6 genes expression level and oxygen saturation in blood, dyspnea and COPD severity. Conclusion. No statistically significant association with rs5743551 (TLR1), rs5743708 (TLR2), rs3804100 (TLR2), rs4986790 (TLR4), rs5743810 (TLR6), rs3764880 (TLR8) single nucleotide polymorphisms was found. The observed tendency of the TLR gene expression level increase may be associated with the remodeling of lung tissues and activation of the immune response that occur during COPD.

ХОБЛTLRоднонуклеотидные полиморфизмыэкспрессия геновCOPDTLRsingle nucleotide polymorphismsgeneИсследование выполнялось в рамках темы НИОКР государственного задания «Изучение генетической предрасположенности к мультифакторным заболеваниям» (№ AAAA-A21-121011890130-7).The study was carried out as a part of the Research & Development project of the Study of Genetic Susceptibility to Multifactorial Diseases state task (No. AAAA-A21-121011890130-7).ReferencesGlobal Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease – GOLD 2024. URL: https://goldcopd.org/ (accessed June 19, 2024).Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease – GOLD 2024. URL: https://goldcopd.org/ (accessed June 19, 2024).De Nardo D. Toll-like receptors: Activation, signalling and transcriptional modulation. Cytokine. 2015;74(2):18118–18119. DOI: 10.1016/j.cyto.2015.02.025.De Nardo D. Toll-like receptors: Activation, signalling and transcriptional modulation. Cytokine. 2015;74(2):18118–18119. DOI: 10.1016/j.cyto.2015.02.025.Pons J., Sauleda J., Regueiro V., Santos C., López M., Ferrer J. et al. Expression of Toll-like receptor 2 is up-regulated in monocytes from patients with chronic obstructive pulmonary disease. Respir. Res. 2006;7(1):64. DOI: 10.1186/1465-9921-7-64.Pons J., Sauleda J., Regueiro V., Santos C., López M., Ferrer J. et al. Expression of Toll-like receptor 2 is up-regulated in monocytes from patients with chronic obstructive pulmonary disease. Respir. Res. 2006;7(1):64. DOI: 10.1186/1465-9921-7-64.Nadigel J., Préfontaine D., Baglole C.J., Maltais F., Bourbeau J., Eidelman D.H. et al. Cigarette smoke increases TLR4 and TLR9 expression and induces cytokine production from CD8+T cells in chronic obstructive pulmonary disease. Respir. Res. 2011;12(1):149. DOI: 10.1186/1465-9921-12-149.Nadigel J., Préfontaine D., Baglole C.J., Maltais F., Bourbeau J., Eidelman D.H. et al. Cigarette smoke increases TLR4 and TLR9 expression and induces cytokine production from CD8+T cells in chronic obstructive pulmonary disease. Respir. Res. 2011;12(1):149. DOI: 10.1186/1465-9921-12-149.Cha S.-R., Jang J., Park S.-M., Ryu S.M., Cho S.-J., Yang S.-R. Cigarette Smoke-Induced Respiratory Response: Insights into Cellular Processes and Biomarkers. Antioxidants. 2023;12(6):1210. DOI: 10.3390/antiox12061210.Cha S.-R., Jang J., Park S.-M., Ryu S.M., Cho S.-J., Yang S.-R. Cigarette Smoke-Induced Respiratory Response: Insights into Cellular Processes and Biomarkers. Antioxidants. 2023;12(6):1210. DOI: 10.3390/antiox12061210.Smith L.M., Weissenburger-Moser L.A., Heires A.J., Bailey K.L., Romberger D.J., LeVan T.D. Epistatic effect of TLR-1, -6 and -10 polymorphisms on organic dust-mediated cytokine response. Genes Immun. 2017;18(2):67–74. DOI: 10.1038/gene.2016.51.Smith L.M., Weissenburger-Moser L.A., Heires A.J., Bailey K.L., Romberger D.J., LeVan T.D. Epistatic effect of TLR-1, -6 and -10 polymorphisms on organic dust-mediated cytokine response. Genes Immun. 2017;18(2):67–74. DOI: 10.1038/gene.2016.51.Budulac S.E., Boezen H.M., Hiemstra P.S., Lapperre T.S., Vonk J.M., Timens W. et al. Toll-like receptor (TLR2 and TLR4) polymorphisms and chronic obstructive pulmonary disease. PLoS One. 2012;7(8):e43124. DOI: 10.1371/journal.pone.0043124.Budulac S.E., Boezen H.M., Hiemstra P.S., Lapperre T.S., Vonk J.M., Timens W. et al. Toll-like receptor (TLR2 and TLR4) polymorphisms and chronic obstructive pulmonary disease. PLoS One. 2012;7(8):e43124. DOI: 10.1371/journal.pone.0043124.Speletas M., Merentiti V., Kostikas K., Liadaki K., Minas M., Gourgoulianis K. et al. Association of TLR4-T399I polymorphism with chronic obstructive pulmonary disease in smokers. Clinical and Developmental Immunology. 2009;2009:1–6. DOI: 10.1155/2009/260286.Speletas M., Merentiti V., Kostikas K., Liadaki K., Minas M., Gourgoulianis K. et al. Association of TLR4-T399I polymorphism with chronic obstructive pulmonary disease in smokers. Clinical and Developmental Immunology. 2009;2009:1–6. DOI: 10.1155/2009/260286.Hoffjan S., Stemmler S., Parwez Q., Petrasch-Parwez E., Arinir U., Rohde G. et al. Evaluation of the toll-like receptor 6 Ser249Pro polymorphism in patients with asthma, atopic dermatitis and chronic obstructive pulmonary disease. BMC Med. Genet. 2005;6:34. DOI: 10.1186/1471-2350-6-34.Hoffjan S., Stemmler S., Parwez Q., Petrasch-Parwez E., Arinir U., Rohde G. et al. Evaluation of the toll-like receptor 6 Ser249Pro polymorphism in patients with asthma, atopic dermatitis and chronic obstructive pulmonary disease. BMC Med. Genet. 2005;6:34. DOI: 10.1186/1471-2350-6-34.Miller M.R. Standardisation of spirometry. Eur. Respir. J. 2005;26(2):319–338. DOI: 10.1183/09031936.05.00034805.Miller M.R. Standardisation of spirometry. Eur. Respir. J. 2005;26(2):319–338. DOI: 10.1183/09031936.05.00034805.Salamaikina S., Karnaushkina M., Korchagin V., Litvinova M., Mironov K., Akimkin V. TLRs gene polymorphisms associated with pneumonia before and during COVID-19 pandemic. Diagnostics. 2022;13(1):121. DOI: 10.3390/diagnostics13010121.Salamaikina S., Karnaushkina M., Korchagin V., Litvinova M., Mironov K., Akimkin V. TLRs gene polymorphisms associated with pneumonia before and during COVID-19 pandemic. Diagnostics. 2022;13(1):121. DOI: 10.3390/diagnostics13010121.Pfaffl M.W., Tichopad A., Prgomet C., Neuvians T.P. Determination of stable housekeeping genes, differentially regulated target genes and sample integrity: BestKeeper – Excel-based tool using pair-wise correlations. Biotechnology Letters. 2004;26(6):509–515. DOI: 10.1023/B:BILE.0000019559.84305.47.Pfaffl M.W., Tichopad A., Prgomet C., Neuvians T.P. Determination of stable housekeeping genes, differentially regulated target genes and sample integrity: BestKeeper – Excel-based tool using pair-wise correlations. Biotechnology Letters. 2004;26(6):509–515. DOI: 10.1023/B:BILE.0000019559.84305.47.Саламайкина С.А., Корчагин В.И., Миронов К.О. Разработка мультиплексной ОТ-ПЦР в режиме реального времени для определения уровня экспрессии генов Толл-подобных рецепторов. Молекулярная биология (принята в печать). 2025;59(1):150–160.Саламайкина С.А., Корчагин В.И., Миронов К.О. Разработка мультиплексной ОТ-ПЦР в режиме реального времени для определения уровня экспрессии генов Толл-подобных рецепторов. Молекулярная биология (принята в печать). 2025;59(1):150–160.González J.R., Armengol L., Solé X., Guinó E., Mercader J.M., Estivill X. et al. SNPassoc: an R package to perform whole genome association studies. Bioinformatics. 2007;23(5):654–655. DOI: 10.1093/bioinformatics/btm025.González J.R., Armengol L., Solé X., Guinó E., Mercader J.M., Estivill X. et al. SNPassoc: an R package to perform whole genome association studies. Bioinformatics. 2007;23(5):654–655. DOI: 10.1093/bioinformatics/btm025.Aragon T.J., Fay M.P., Wollschlaeger D., Omidpanah A. Epitools: epidemiology tools. R package version 0.5-10.1. 2020.Aragon T.J., Fay M.P., Wollschlaeger D., Omidpanah A. Epitools: epidemiology tools. R package version 0.5-10.1. 2020.Wickham H. Ggplot2: elegant graphics for data analysis. New York: Springer, 2009.Wickham H. Ggplot2: elegant graphics for data analysis. New York: Springer, 2009.Patil I. Visualizations with statistical details: The “ggstatsplot” approach. JOSS. 2021;6:3167. DOI: 10.21105/joss.03167.Patil I. Visualizations with statistical details: The “ggstatsplot” approach. JOSS. 2021;6:3167. DOI: 10.21105/joss.03167.Milačić N., Milačić B., Dunjić O., Milojković M. Validity of CAT and MMRC – dyspnea score in evaluation of COPD severity. AMM. 2015;54(1):66–70. DOI: 10.5633/amm.2015.0111.Milačić N., Milačić B., Dunjić O., Milojković M. Validity of CAT and MMRC – dyspnea score in evaluation of COPD severity. AMM. 2015;54(1):66–70. DOI: 10.5633/amm.2015.0111.Karnaushkina M.A., Guryev A.S., Mironov K.O., Dunaeva E.A., Korchagin V.I., Bobkova O.Yu. et al. Associations of Toll-like receptor gene polymorphisms with NETosis activity as prognostic criteria for the severity of pneumonia. Sovrem Tekhnologii Med. 2021;13(3):47–53. DOI: 10.17691/stm2021.13.3.06.Karnaushkina M.A., Guryev A.S., Mironov K.O., Dunaeva E.A., Korchagin V.I., Bobkova O.Yu. et al. Associations of Toll-like receptor gene polymorphisms with NETosis activity as prognostic criteria for the severity of pneumonia. Sovrem Tekhnologii Med. 2021;13(3):47–53. DOI: 10.17691/stm2021.13.3.06.Кулабухова Е.И., Миронов К.О., Дунаева Е.А., Киреев Д.Е., Наркевич А.Н., Зимина В.Н. и др. Ассоциация полиморфизмов в генах Toll-подобных рецепторов и маннозо-связывающего лектина с риском развития туберкулеза у пациентов с ВИЧ-инфекцией. ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии. 2019;11(4):61–69. DOI: 10.22328/2077-9828-2019-11-4-61-69.Кулабухова Е.И., Миронов К.О., Дунаева Е.А., Киреев Д.Е., Наркевич А.Н., Зимина В.Н. и др. Ассоциация полиморфизмов в генах Toll-подобных рецепторов и маннозо-связывающего лектина с риском развития туберкулеза у пациентов с ВИЧ-инфекцией. ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии. 2019;11(4):61–69. DOI: 10.22328/2077-9828-2019-11-4-61-69.Berenson C.S., Kruzel R.L., Wrona C.T., Mammen M.J., Sethi S. Impaired Innate COPD alveolar macrophage responses and Toll-like receptor-9 polymorphisms. PLoS One. 2015;10(9):e0134209. DOI: 10.1371/journal.pone.0134209.Berenson C.S., Kruzel R.L., Wrona C.T., Mammen M.J., Sethi S. Impaired Innate COPD alveolar macrophage responses and Toll-like receptor-9 polymorphisms. PLoS One. 2015;10(9):e0134209. DOI: 10.1371/journal.pone.0134209.Chaudhuri N., Dower S.K., Whyte M.K.B., Sabroe I. Tolllike receptors and chronic lung disease. Clinical Science. 2005;109(2):125–133. DOI: 10.1042/CS20050044.Chaudhuri N., Dower S.K., Whyte M.K.B., Sabroe I. Tolllike receptors and chronic lung disease. Clinical Science. 2005;109(2):125–133. DOI: 10.1042/CS20050044.Кубышева Н.И., Соодаева С.К., Постникова Л.Б., Кузьмина Е.И., Конторщикова К.Н., Климанов И.А. Исследование показателей оксидативного стресса у больных с обострением хронической обструктивной болезни легких. Пульмонология. 2020;29(6):708–715. DOI: 10.18093/0869-0189-2019-29-6-708-715.Кубышева Н.И., Соодаева С.К., Постникова Л.Б., Кузьмина Е.И., Конторщикова К.Н., Климанов И.А. Исследование показателей оксидативного стресса у больных с обострением хронической обструктивной болезни легких. Пульмонология. 2020;29(6):708–715. DOI: 10.18093/0869-0189-2019-29-6-708-715.Амирова Т.О. Генетические механизмы эссенциальной эмфиземы легких. Пульмонология. 2022;32(4):608–615. DOI: 10.18093/0869-0189-2022-32-4-608-615.Амирова Т.О. Генетические механизмы эссенциальной эмфиземы легких. Пульмонология. 2022;32(4):608–615. DOI: 10.18093/0869-0189-2022-32-4-608-615.Sidletskaya K., Vitkina T., Denisenko Y. The role of Toll-like receptors 2 and 4 in the pathogenesis of chronic obstructive pulmonary disease. Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. 2020;15:1481–1493. DOI: 10.2147/COPD.S249131.Sidletskaya K., Vitkina T., Denisenko Y. The role of Toll-like receptors 2 and 4 in the pathogenesis of chronic obstructive pulmonary disease. Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. 2020;15:1481–1493. DOI: 10.2147/COPD.S249131.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.