ssmuБюллетень сибирской медициныBulletin of Siberian Medicine1682-03631819-3684Siberian State Medical University, the Ministry of Healthcare of the Russian Federation10.20538/1682-0363-2026-2-5-12ssmu-6520Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL PAPERSЭффекты метформина на продукцию церамидов в локальных жировых депо у пациентов с ишемической болезнью сердцаEffects of metformin on ceramide production in local fat depots in patients with coronary artery diseasehttps://orcid.org/0000-0002-6890-3287ДылеваЮ. А.DylevaYu. A.

Дылева Юлия Александровна – канд. мед. наук, ст. науч. сотрудник, лаборатория исследований гомеостаза отдела экспериментальной медицины

Россия, 650002, г. Кемерово, б-р им. академика Л.С. Барбараша, стр. 6 

6 Academician Barbarash Blvd., 650002 Kemerovo, Russian Federation 

dyleva87@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-0500-2449ГорбатовскаяЕ. Е.GorbatovskayaE. E.

Горбатовская Евгения Евгеньевна – канд. мед. наук, мл. науч. сотрудник, лаборатория исследований гомеостаза отдела экспериментальной медицины; ст. преподаватель, кафедра медицинской биохимии

Россия, 650002, г. Кемерово, б-р им. академика Л.С. Барбараша, стр. 6 

Россия, 650056, г. Кемерово, ул. Ворошилова, 22а

6 Academician Barbarash Blvd., 650002 Kemerovo, Russian Federation22а Voroshilov St., 650029 Kemerovo, Russian Federation 

eugenia.tarasowa@yandex.ruhttps://orcid.org/0009-0008-2997-4497ДолматоваС. Е.DolmatovaS. E.

Долматова Софья Евгеньевна – лаборант-исследователь, лаборатория исследований гомеостаза, отдел экспериментальной медицины; очный аспирант кафедры патологической физиологии, ассистент кафедры медицинской  биохимии

Россия, 650002, г. Кемерово, б-р им. академика Л.С. Барбараша, стр. 6 

Россия, 650056, г. Кемерово, ул. Ворошилова, 22а

6 Academician Barbarash Blvd., 650002 Kemerovo, Russian Federation22а Voroshilov St., 650029 Kemerovo, Russian Federation 

soniad_30_09@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-9070-5527ИвановС. В.IvanovS. V.

Иванов Сергей Васильевич – д-р мед. наук, вед. науч. сотрудник, лаборатория рентгенэндоваскулярной и реконструктивной хирургии сердца и сосудов, отдел хирургии сердца и сосудов

Россия, 650002, г. Кемерово, б-р им. академика Л.С. Барбараша, стр. 6 

6 Academician Barbarash Blvd., 650002 Kemerovo, Russian Federation

https://orcid.org/0000-0003-2705-3252ФанасковаЕ. В.FanaskovaE. V.

Фанаскова Елена Викторовна – канд. мед. наук, зав. трансфузиологическим кабинетом

Россия, 650002, г. Кемерово, б-р им. академика Л.С. Барбараша, стр. 6 

6 Academician Barbarash Blvd., 650002 Kemerovo, Russian Federation

fanaskova70@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-7780-829XГруздеваО. В.GruzdevaO. V.

Груздева Ольга Викторовна – д-р мед. наук, профессор, профессор РАН, зав. лабораторией исследований гомеостаза, отдел экспериментальной медицины; зав. кафедрой медицинской биохимии

Россия, 650002, г. Кемерово, б-р им. академика Л.С. Барбараша, стр. 6 

Россия, 650056, г. Кемерово, ул. Ворошилова, 22а

6 Academician Barbarash Blvd., 650002 Kemerovo, Russian Federation22а Voroshilov St., 650029 Kemerovo, Russian Federation 

o_gruzdeva@mail.ruНаучно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний (НИИ КПССЗ)РоссияResearch Institute for Complex Issues of Cardiovascular DiseasesRussian FederationНаучно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний (НИИ КПССЗ); Кемеровский государственный медицинский университетРоссияResearch Institute for Complex Issues of Cardiovascular Diseases; Kemerovo State Medical UniversityRussian Federation202623072026252512Copyright © Дылева Ю.А., Горбатовская Е.Е., Долматова С.Е., Иванов С.В., Фанаскова Е.В., Груздева О.В., 20262026Дылева Ю.А., Горбатовская Е.Е., Долматова С.Е., Иванов С.В., Фанаскова Е.В., Груздева О.В.Dyleva Y.A., Gorbatovskaya E.E., Dolmatova S.E., Ivanov S.V., Fanaskova E.V., Gruzdeva O.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://bulletin.ssmu.ru/jour/article/view/6520

Цель: оценить эффекты метформина на уровень экспрессии генов ферментов синтеза церамидов (Cer) и общее содержание и спектр церамидов в локальных жировых депо у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС).Материалы и методы. В исследование включен 41 пациент с ИБС, которому планировалось проведение аортокоронарного шунтирования. Образцы подкожной, эпикардиальной и периваскулярной жировой ткани (ПЖТ, ЭЖТ и ПВЖТ) были получены во время оперативного вмешательства, адипоциты ЖТ изолировали и культивировали в течение суток с добавлением метформина (Sigma-Aldrich, США) в концентрациях 1 и 10 ммоль/л. Оценку экспрессии ферментов синтеза церамидов de novo проводили методом количественной полимеразной цепной реакции на амплификаторе ViiA 7 (Applied Biosystems, США). Общее содержание и спектр Cer устанавливали методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с масс-спектрометрическим детектированием (ВЭЖХ-МС/МС). Статистическую обработку результатов осуществляли c использованием программного пакета Statistica 12.Результаты. Метформин в концентрации 1 ммоль/л статистически значимо снижал генную экспрессию ферментов серинпальмитоилтрансферазы-1 (SPTLC1) в ПЖТ, ЭЖТ и ПВЖТ, церамидсинтазы-2 (CERS2) в ЭЖТ и ПЖТ, церамидсинтазы-4 (CERS4) в ЭЖТ и ПВЖТ и повышал экспрессию ферментов дигидроцерамиддесатуразы (DEGS1) в ЭЖТ и ПЖТ. Метформин в концентрации 10 ммоль/л снижал уровень мРНК SPTLC1 и CERS2 в ЭЖТ, CERS4 в ЭЖТ и ПВЖТ. Выявлено снижение содержания Cer d18:1/16:0 в ЭЖТ при концентрации метформина 1 ммоль/л и Cer d18:1/18:0 в ЭЖТ и ПВЖТ, Cer d18:1/20:0 в ПЖТ и ЭЖТ при концентрациях 1 и 10 ммоль/л.Заключение. Показана потенциальная способность метформина в экспериментах in vitro ингибировать синтез церамидов de novo в изолированных адипоцитах ПЖТ, ЭЖТ и ПВЖТ и снижать содержание в жировых клетках церамидов, ассоциированных с неблагоприятными сердечно-сосудистыми событиями.

Aim. To evaluate the effects of metformin on the expression level of ceramide (Cer) synthesis enzyme genes, and on the total content and spectrum of ceramides in local fat depots in patients with coronary heart disease (CHD).Materials and methods. The study included 41 patients with CHD, who were scheduled to undergo coronary artery bypass graft. Samples of subcutaneous, epicardial, and perivascular adipose tissue (SAT, EAT, and PVAT) were obtained during surgery, adipose tissue adipocytes were isolated and cultured for 24 hours with the addition of metformin (Sigma-Aldrich, USA) at concentrations of 1 and 10 mmol/l. The expression characteristics of de novo ceramide synthesis enzymes were assessed by quantitative polymerase chain reaction on a ViiA 7 amplifier (Applied Biosystems, USA). The total content and spectrum of Cer were determined by high-performance liquid chromatography with mass spectrometry (HPLC-MS/MS). Statistical processing of the results was performed using the STATISTICA 12 software package.Results. Metformin at a concentration of 1 mmol/l statistically significantly decreased the gene expression of the enzymes serine palmitoyltransferase-1 (SPTLC1) in SAT, EAT and PVAT, ceramide synthase-2 (CERS2) in EAT and SAT, ceramide synthase-4 (CERS4) in EAT and PVAT, and increased dihydroceramide desaturase (DEGS1) in EAT and SAT. Metformin at a concentration of 10 mmol/l decreased the level of SPTLC1 and CERS2 mRNA in EAT, CERS4 in EAT and PVAT. A significant decrease in the content of Cer d18:1/16:0 in EAT at a metformin concentration of 1 mmol/l, and Cer d18:1/18:0 in EAT and PVAT, Cer d18:1/20:0 in SAT and EAT at concentrations of 1 and 10 mmol/l was revealed.Conclusion. Thus, the potential ability of metformin to inhibit de novo ceramide synthesis in isolated SAT, EAT and PVAT adipocytes and to reduce the content of ceramides associated with adverse cardiovascular events in fat cells was demonstrated in in vitro experiments.

церамидыметформинжировая тканьишемическая болезнь сердцаceramidesmetforminadipose tissuecoronary heart diseaseИсследование выполнено в рамках фундаментальной темы НИИ КПССЗ № 0419-2022-0002 «Разработка инновационных моделей управления риском развития болезней системы кровообращения с учетом коморбидности на основе изучения фундаментальных, клинических, эпидемиологических механизмов и организационных технологий медицинской помощи в условиях промышленного региона Сибири».This study was supported by the Complex Program of Basic Research under the Siberian Branch of the Russian Academy of Sciences within the Basic Research Topic of the Research Institute for Complex Issues of Cardiovascular Diseases No. 0419-2022-0002 “Development of Innovative Models for Managing the Risk of Developing Diseases of the Circulatory System, Taking into Account Comorbidity Based on the Study of Fundamental, Clinical, and Epidemiological Mechanisms and Organizational Technologies of Medical Care in the Industrial Region of Siberia”.ReferencesDrzewoski J., Hanefeld M. The current and potential therapeutic use of metformin-the good old drug. Pharmaceuticals (Basel). 2021;14(2):122. DOI: 10.3390/ph14020122.Drzewoski J., Hanefeld M. The current and potential therapeutic use of metformin-the good old drug. Pharmaceuticals (Basel). 2021;14(2):122. DOI: 10.3390/ph14020122.Miklankova D., Markova I., Hüttl M., Zapletalova I., Poruba M., Malinska H. Metformin affects cardiac arachidonic acid metabolism and cardiac lipid metabolite storage in a prediabetic rat model. Int. J. Mol. Sci. 2021;22(14):7680. DOI: 10.3390/ijms22147680.Miklankova D., Markova I., Hüttl M., Zapletalova I., Poruba M., Malinska H. Metformin affects cardiac arachidonic acid metabolism and cardiac lipid metabolite storage in a prediabetic rat model. Int. J. Mol. Sci. 2021;22(14):7680. DOI: 10.3390/ijms22147680.Seifarth C., Schehler B., Schneider H.J. Effectiveness of metformin on weight loss in non-diabetic individuals with obesity. Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. 2013;121(1):27–31. DOI: 10.1055/s-0032-1327734.Seifarth C., Schehler B., Schneider H.J. Effectiveness of metformin on weight loss in non-diabetic individuals with obesity. Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. 2013;121(1):27–31. DOI: 10.1055/s-0032-1327734.Halabi A., Sen J., Huynh Q., Marwick T.H. Metformin treatment in heart failure with preserved ejection fraction: a systematic review and meta-regression analysis. Cardiovasc. Diabetol. 2020;19(1):124. DOI: 10.1186/s12933-020-01100-w.Halabi A., Sen J., Huynh Q., Marwick T.H. Metformin treatment in heart failure with preserved ejection fraction: a systematic review and meta-regression analysis. Cardiovasc. Diabetol. 2020;19(1):124. DOI: 10.1186/s12933-020-01100-w.Lascu A., Ionică L.N., Merce A.P., Dănilă M.D., Petrescu L., Sturza A. et al. Metformin Acutely Mitigates Oxidative Stress in Human Atrial Tissue: A Pilot Study in Overweight Non-Diabetic Cardiac Patients. Life (Basel). 2022;12(12):2058. DOI: 10.3390/life12122058.Lascu A., Ionică L.N., Merce A.P., Dănilă M.D., Petrescu L., Sturza A. et al. Metformin Acutely Mitigates Oxidative Stress in Human Atrial Tissue: A Pilot Study in Overweight Non-Diabetic Cardiac Patients. Life (Basel). 2022;12(12):2058. DOI: 10.3390/life12122058.Bai B., Chen H. Metformin: a novel weapon against inflammation. Front. Pharmacol. 2021;12:622262. DOI: 10.3389/fphar.2021.622262.Bai B., Chen H. Metformin: a novel weapon against inflammation. Front. Pharmacol. 2021;12:622262. DOI: 10.3389/fphar.2021.622262.Kristófi R., Eriksson J.W. Metformin as an anti-inflammatory agent: a short review. J. Endocrinol. 2021;251(2):R11–R22. DOI: 10.1530/JOE-21-0194.Kristófi R., Eriksson J.W. Metformin as an anti-inflammatory agent: a short review. J. Endocrinol. 2021;251(2):R11–R22. DOI: 10.1530/JOE-21-0194.Bu Y., Peng M., Tang X., Xu X., Wu Y., Chen A.F. et al. Protective effects of metformin in various cardiovascular diseases: Clinical evidence and AMPK-dependent mechanisms. J. Cell Mol. Med. 2022;26(19):4886–4903. DOI: 10.1111/jcmm.17519.Bu Y., Peng M., Tang X., Xu X., Wu Y., Chen A.F. et al. Protective effects of metformin in various cardiovascular diseases: Clinical evidence and AMPK-dependent mechanisms. J. Cell Mol. Med. 2022;26(19):4886–4903. DOI: 10.1111/jcmm.17519.Aleidi S.M., Dahabiyeh L.A., Gu X., Al Dubayee M., Alshahrani A., Benabdelkamel H. et al. Obesity connected metabolic changes in type 2 diabetic patients treated with metformin. Front. Pharmacol. 2021;11:616157. DOI: 10.3389/fphar.2020.616157.Aleidi S.M., Dahabiyeh L.A., Gu X., Al Dubayee M., Alshahrani A., Benabdelkamel H. et al. Obesity connected metabolic changes in type 2 diabetic patients treated with metformin. Front. Pharmacol. 2021;11:616157. DOI: 10.3389/fphar.2020.616157.Dahabiyeh L.A., Mujammami M., Arafat T., Benabdelkamel H., Alfadda A.A., Abdel Rahman A.M. A metabolic pattern in healthy subjects given a single dose of metformin: a metabolomics approach. Front. Pharmacol. 2021;12:705932. DOI: 10.3389/fphar.2021.705932.Dahabiyeh L.A., Mujammami M., Arafat T., Benabdelkamel H., Alfadda A.A., Abdel Rahman A.M. A metabolic pattern in healthy subjects given a single dose of metformin: a metabolomics approach. Front. Pharmacol. 2021;12:705932. DOI: 10.3389/fphar.2021.705932.Dahabiyeh L.A., Mujammami M., AlMalki R.H., Arafat T., Benabdelkamel H., Alfadda A.A. et al. Lipids alterations associated with metformin in healthy subjects: an investigation using mass spectrometry shotgun approach. Int. J. Mol. Sci. 2022;23(19):11478. DOI: 10.3390/ijms231911478.Dahabiyeh L.A., Mujammami M., AlMalki R.H., Arafat T., Benabdelkamel H., Alfadda A.A. et al. Lipids alterations associated with metformin in healthy subjects: an investigation using mass spectrometry shotgun approach. Int. J. Mol. Sci. 2022;23(19):11478. DOI: 10.3390/ijms231911478.Mujammami M., Aleidi S.M., Buzatto A.Z., Alshahrani A., AlMalki R.H., Benabdelkamel H. et al. Lipidomics profiling of metformin-induced changes in obesity and type 2 diabetes mellitus: insights and biomarker potential. Pharmaceuticals (Basel). 2023;16(12):1717. DOI: 10.3390/ph16121717.Mujammami M., Aleidi S.M., Buzatto A.Z., Alshahrani A., AlMalki R.H., Benabdelkamel H. et al. Lipidomics profiling of metformin-induced changes in obesity and type 2 diabetes mellitus: insights and biomarker potential. Pharmaceuticals (Basel). 2023;16(12):1717. DOI: 10.3390/ph16121717.Zietzer A., Düsing P., Reese L., Nickenig G., Jansen F. Ceramide metabolism in cardiovascular disease: a network with high therapeutic potential. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2022;42(10):1220–1228. DOI: 10.1161/ATVBAHA.122.318048.Zietzer A., Düsing P., Reese L., Nickenig G., Jansen F. Ceramide metabolism in cardiovascular disease: a network with high therapeutic potential. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2022;42(10):1220–1228. DOI: 10.1161/ATVBAHA.122.318048.Zhu Q., Scherer P.E. Ceramides and atherosclerotic cardiovascular disease: a current perspective. Circulation. 2024;149(21):1624–1626. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.123.065409.Zhu Q., Scherer P.E. Ceramides and atherosclerotic cardiovascular disease: a current perspective. Circulation. 2024;149(21):1624–1626. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.123.065409.Gruzdeva O.V., Akbasheva O.E., Dyleva Y.A., Antonova L.V., Matveeva V.G., Uchasova E.G. et al. Adipokine and cytokine profiles of epicardial and subcutaneous adipose tissue in patients with coronary heart disease. Bull. Exp. Biol. Med. 2017;163(5):608–611. DOI: 10.1007/s10517-017-3860-5.Gruzdeva O.V., Akbasheva O.E., Dyleva Y.A., Antonova L.V., Matveeva V.G., Uchasova E.G. et al. Adipokine and cytokine profiles of epicardial and subcutaneous adipose tissue in patients with coronary heart disease. Bull. Exp. Biol. Med. 2017;163(5):608–611. DOI: 10.1007/s10517-017-3860-5.Turkistani A., Al-Kuraishy H.M., Al-Gareeb A.I., Alexiou A., Papadakis M., Bahaa M.M. et al. Pharmacological characterization of the antidiabetic drug metformin in atherosclerosis inhibition: A comprehensive insight. Immun. Inflamm. Dis. 2024;12(8):e1346. DOI: 10.1002/iid3.1346.Turkistani A., Al-Kuraishy H.M., Al-Gareeb A.I., Alexiou A., Papadakis M., Bahaa M.M. et al. Pharmacological characterization of the antidiabetic drug metformin in atherosclerosis inhibition: A comprehensive insight. Immun. Inflamm. Dis. 2024;12(8):e1346. DOI: 10.1002/iid3.1346.Delcheva G., Stefanova K., Stankova T. Ceramides-emerging biomarkers of lipotoxicity in obesity, diabetes, cardiovascular diseases, and inflammation. Diseases. 2024;12(9):195. DOI: 10.3390/diseases12090195.Delcheva G., Stefanova K., Stankova T. Ceramides-emerging biomarkers of lipotoxicity in obesity, diabetes, cardiovascular diseases, and inflammation. Diseases. 2024;12(9):195. DOI: 10.3390/diseases12090195.Zabielski P., Chacinska M., Charkiewicz K., Baranowski M., Gorski J., Blachnio-Zabielska A.U. Effect of metformin on bioactive lipid metabolism in insulin-resistant muscle. J. Endocrinol. 2017;233(3):329–340. DOI: 10.1530/JOE-16-0381.Zabielski P., Chacinska M., Charkiewicz K., Baranowski M., Gorski J., Blachnio-Zabielska A.U. Effect of metformin on bioactive lipid metabolism in insulin-resistant muscle. J. Endocrinol. 2017;233(3):329–340. DOI: 10.1530/JOE-16-0381.Grycel S., Markowski A.R., Hady H.R., Zabielski P., Kojta I., Imierska M. et al. Metformin treatment affects adipocytokine secretion and lipid composition in adipose tissues of diet-induced insulin-resistant rats. Nutrition. 2019;63-64:126–133. DOI: 10.1016/j.nut.2019.01.019.Grycel S., Markowski A.R., Hady H.R., Zabielski P., Kojta I., Imierska M. et al. Metformin treatment affects adipocytokine secretion and lipid composition in adipose tissues of diet-induced insulin-resistant rats. Nutrition. 2019;63-64:126–133. DOI: 10.1016/j.nut.2019.01.019.Miklankova D., Markova I., Hüttl M., Zapletalova I., Poruba M., Malinska H. Metformin affects cardiac arachidonic acid metabolism and cardiac lipid metabolite storage in a prediabetic rat model. Int. J. Mol. Sci. 2021;22(14):7680. DOI: 10.3390/ijms22147680.Miklankova D., Markova I., Hüttl M., Zapletalova I., Poruba M., Malinska H. Metformin affects cardiac arachidonic acid metabolism and cardiac lipid metabolite storage in a prediabetic rat model. Int. J. Mol. Sci. 2021;22(14):7680. DOI: 10.3390/ijms22147680.Hilvo M., Vasile V.C., Donato L.J., Hurme R., Laaksonen R. Ceramides and ceramide scores: clinical applications for cardiometabolic risk stratification. Front. Endocrinol. (Lausanne). 2020;11:570628. DOI: 10.3389/fendo.2020.570628.Hilvo M., Vasile V.C., Donato L.J., Hurme R., Laaksonen R. Ceramides and ceramide scores: clinical applications for cardiometabolic risk stratification. Front. Endocrinol. (Lausanne). 2020;11:570628. DOI: 10.3389/fendo.2020.570628.Fujita K., Iwama H., Oura K., Tadokoro T., Hirose K., Watanabe M. et al. Metformin-suppressed differentiation of human visceral preadipocytes: Involvement of microRNAs. Int. J. Mol. Med. 2016;38(4):1135–1140. DOI: 10.3892/ijmm.2016.2729.Fujita K., Iwama H., Oura K., Tadokoro T., Hirose K., Watanabe M. et al. Metformin-suppressed differentiation of human visceral preadipocytes: Involvement of microRNAs. Int. J. Mol. Med. 2016;38(4):1135–1140. DOI: 10.3892/ijmm.2016.2729.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.