ssmuБюллетень сибирской медициныBulletin of Siberian Medicine1682-03631819-3684Siberian State Medical University, the Ministry of Healthcare of the Russian Federation10.20538/1682-0363-2026-3-50-59ssmu-6601Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL PAPERSФенотипическая характеристика молекулярно-биологических вариантов отдельных Her2-положительных циркулирующих опухолевых клеток при люминальных молекулярно-биологических подтипах рака молочной железыPhenotypic Characterization of Molecular Biological Variants of Individual Her2-positive Circulating Tumor Cells in Luminal Molecular Subtypes of Breast Cancerhttps://orcid.org/0000-0002-7633-9620ПерельмутерВ. М.PerelmuterV. M.

Перельмутер Владимир Михайлович – д-р мед. наук, профессор, гл. науч. сотрудник, отделение общей и молекулярной патологии, НИИ онкологии, Томский НИМЦ

634009, г. Томск, пер. Кооперативный, 5,

634050, г. Томск, Московский тракт, 2

5 Kooperativny St., 634009 Tomsk

2 Moskovsky trakt, 634050 Tomsk

pvmngs@yandex.ruhttps://orcid.org/0009-0009-0266-6707ЗавьяловА. В.ZavyalovA. V.

Завьялов Александр Васильевич – студент, лечебный факультет

634050, г. Томск, Московский тракт, 2

2 Moskovsky trakt, 634050 Tomsk

zavyalov.av@ssmu.ruhttps://orcid.org/0000-0003-4671-6306ГригорьеваЕ. С.GrigoryevaE. S.

Григорьева Евгения Сергеевна – канд. мед. наук, ст. науч. сотрудник, лаборатория молекулярной терапии рака

634009, г. Томск, пер. Кооперативный, 5

5 Kooperativny St., 634009 Tomsk

grigoryeva.es@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-0301-8455СавельеваО. Е.SavelievaO. E.

Савельева Ольга Евгеньевна – д-р мед. наук, профессор, кафедра биологической химии, зав. лабораторией «Экспериментальной медицины» Научно-исследовательского центра

194100, г. Санкт-Петербург, ул. Литовская, 2

 

2 Litovskaya St., 194100, Saint Petersburg

olga_chechina@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-2917-8158ГарбуковЕ. Ю.GarbukovE. Yu.

Гарбуков Евгений Юрьевич – канд. мед. наук, ст. науч. сотрудник, отделение общей онкологии, НИИ онкологии

634009, г. Томск, пер. Кооперативный, 5

5 Kooperativny St., 634009 Tomsk

maximum9@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0001-8973-8439ПисьменныйД. С.PismennyD. S.

Письменный Дмитрий Сергеевич – канд. мед. наук, врач клинической лабораторной диагностики, отделение общей и молекулярной патологии, НИИ онкологии, Томский НИМЦ; доцент, кафедра патологической анатомии, СибГМУ

634009, г. Томск, пер. Кооперативный, 5,

634050, г. Томск, Московский тракт, 2

5 Kooperativny St., 634009 Tomsk

2 Moskovsky trakt, 634050 Tomsk

pismenniy.dmitry@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0001-9429-9813ЗавьяловаМ. В.ZavyalovaM. V.

Завьялова Марина Викторовна – д-р мед. наук, профессор, вед. науч. сотрудник, НИИ онкологии, Томский НИМЦ; зав. кафедрой патологической анатомии, СибГМУ

634009, г. Томск, пер. Кооперативный, 5,

634050, г. Томск, Московский тракт, 2

5 Kooperativny St., 634009 Tomsk

2 Moskovsky trakt, 634050 Tomsk

zavyalovamv@mail.ruНаучно-исследовательский институт (НИИ) онкологии, Томский национальный исследовательский медицинский центр (НИМЦ) Российской академии наук; Сибирский государственный медицинский университет (СибГМУ)РоссияCancer Research Institute, Tomsk National Research Medical Center (NRMC), Russian Academy of Sciences; Siberian State Medical UniversityRussian FederationСибирский государственный медицинский университет (СибГМУ)РоссияSiberian State Medical UniversityRussian FederationНаучно-исследовательский институт (НИИ) онкологии, Томский национальный исследовательский медицинский центр (НИМЦ) Российской академии наукРоссияCancer Research Institute, Tomsk National Research Medical Center (NRMC), Russian Academy of SciencesRussian FederationСанкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет (СПбГПМУ)РоссияSaint Petersburg State Pediatric Medical UniversityRussian Federation2026011020262535059Copyright © Перельмутер В.М., Завьялов А.В., Григорьева Е.С., Савельева О.Е., Гарбуков Е.Ю., Письменный Д.С., Завьялова М.В., 20262026Перельмутер В.М., Завьялов А.В., Григорьева Е.С., Савельева О.Е., Гарбуков Е.Ю., Письменный Д.С., Завьялова М.В.Perelmuter V.M., Zavyalov A.V., Grigoryeva E.S., Savelieva O.E., Garbukov E.Y., Pismenny D.S., Zavyalova M.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://bulletin.ssmu.ru/jour/article/view/6601Цель

Цель: изучить варианты коэкспрессии маркеров молекулярно-биологического подтипа (МБП) на отдельных циркулирующих опухолевых клетках (ЦОК) при люминальных подтипах рака молочной железы (РМЖ) и их связь с экспрессией маркеров стволовости и эпителиально-мезенхимального перехода.

Материалы и методы

Материалы и методы. Исследовалась венозная кровь и биоптаты первичной опухоли от 51 больной РМЖ N1-4N0-3M0 (21 случай с люминальным А, 19 – с люминальным B HER2– и 11 – с люминальным B HER2+ МБП). Методом проточной цитометрии в ЦОК до начала терапии определяли экспрессию CD45, EpCAM, N-/E-кадгерина, CD44, CD24, CD133, Her2neu, ER, PR и Ki67. Статистический анализ выполнен в Statistica 10.0 (p < 0,05).

Результаты

Результаты. При люминальных А и B HER2– МБП первичной опухоли выявлена конверсия фенотипа ЦОК с появлением HER2+, чаще ER-отрицательных с различными вариантами коэкспрессии маркеров стволовости. Ключевым практическим результатом является идентификация при люминальных HER2– МБП метастаз-ассоциированного фенотипа ЦОК: CD45–EpCAM+ER–PR–Her2neu+Ki67–, который соответствует классическому HER2+ подтипу на уровне отдельной клетки.

Заключение

Заключение. Результаты исследования свидетельствуют о целесообразности определения экспрессии маркеров МБП на одной ЦОК с целью прогнозирования риска гематогенного метастазирования при люминальных А и В HER2– МБП первичной опухоли и оптимизации лечения.

 

 

Aim

Aim. To study the co-expression patterns of molecular biological subtype (MBS) markers on individual circulating tumor cells (CTCs) in luminal subtypes of breast cancer (BC) and their association with the expression of stemness and epithelial – mesenchymal transition (EMT) markers.

Materials and methods

Materials and methods. The study analyzed venous blood and primary tumor biopsies from 51 BC patients (N1– 4N0–3M0), including 21 cases with luminal A, 19 cases with luminal B (HER2–), and 11 cases with luminal B (HER2+) MBS. Flow cytometry was used to assess the expression of CD45, EpCAM, N-/E-cadherin, CD44, CD24, CD133, Her2neu, ER, PR, and Ki67 in CTCs before therapy initiation. Statistical analysis was performed using Statistica 10.0 (p < 0.05).

Results

Results. In luminal A and B (HER2–) primary tumor MBS, phenotypic conversion of CTCs was observed, characterized by the emergence of HER2+ CTCs, which were often ER-negative and exhibited various coexpression patterns of stemness markers. The key practical finding was the identification of a metastasis-associated CTC phenotype in luminal HER2– MBS: CD45–EpCAM+ER–PR–Her2neu+Ki67–. This phenotype corresponds to the classical HER2+ subtype at the level of a single cell.

Conclusion

Conclusion. The study results support the feasibility of determining MBS marker expression on a single CTC for predicting the risk of hematogenous metastasis in luminal A and B (HER2–) primary tumor MBS and for optimizing treatment strategies.

рак молочной железылюминальный молекулярно-биологический подтипциркулирующие опухолевые клеткиHer2breast cancerluminal molecular biological subtypecirculating tumor cellsHER2ReferencesMazzitelli C., Santini D., Corradini A.G., Zamagni C., Trerè D., Montanaro L. et al. Liquid biopsy in the management of breast cancer patients: where are we now and where are we going. Diagnostics (Basel). 2023;13(7):1241. DOI: 10.3390/diagnostics13071241.Mazzitelli C., Santini D., Corradini A.G., Zamagni C., Trerè D., Montanaro L. et al. Liquid biopsy in the management of breast cancer patients: where are we now and where are we going. Diagnostics (Basel). 2023;13(7):1241. DOI: 10.3390/diagnostics13071241.US National Library of Medicine. ClinicalTrials.gov [Internet]. Bethesda (MD): National Library of Medicine (US). URL: https://clinicaltrials.gov. Available: 2024 Jan 20.US National Library of Medicine. ClinicalTrials.gov [Internet]. Bethesda (MD): National Library of Medicine (US). URL: https://clinicaltrials.gov. Available: 2024 Jan 20.Thomas-Bonafos T., Pierga J.Y., Bidard F.C., Cabel L., Kiavue N. Circulating tumor cells in breast cancer: clinical validity and utility. NPJ Breast Cancer. 2024;10(1):103. DOI: 10.1038/s41523-024-00706-7.Thomas-Bonafos T., Pierga J.Y., Bidard F.C., Cabel L., Kiavue N. Circulating tumor cells in breast cancer: clinical validity and utility. NPJ Breast Cancer. 2024;10(1):103. DOI: 10.1038/s41523-024-00706-7.Micalizzi D.S., Maheswaran S., Haber D.A. A conduit to metastasis: circulating tumor cell biology. Genes & Development. 2017;31(18):1827–1840. DOI: 10.1101/gad.305805.117.Micalizzi D.S., Maheswaran S., Haber D.A. A conduit to metastasis: circulating tumor cell biology. Genes & Development. 2017;31(18):1827–1840. DOI: 10.1101/gad.305805.117.Sayed Z.S., Khattap M.G., Madkour M.A., Yasen N.S., Elbary H.A., Elsayed R.A. et al. Circulating tumor cells clusters and their role in breast cancer metastasis; a review of literature. Discover Oncology. 2024;15(1):94. DOI: 10.1007/s12672-024-00949-7.Sayed Z.S., Khattap M.G., Madkour M.A., Yasen N.S., Elbary H.A., Elsayed R.A. et al. Circulating tumor cells clusters and their role in breast cancer metastasis; a review of literature. Discover Oncology. 2024;15(1):94. DOI: 10.1007/s12672-024-00949-7.Müller V., Banys-Paluchowski M., Friedl T.W., Fasching P.A., Schneeweiss A., Hartkopf A. et al. Prognostic relevance of the HER2 status of circulating tumor cells in metastatic breast cancer patients screened for participation in the DETECT study program. ESMO Open. 2021;6(6):100299. DOI: 10.1016/j.esmoop.2021.100299.Müller V., Banys-Paluchowski M., Friedl T.W., Fasching P.A., Schneeweiss A., Hartkopf A. et al. Prognostic relevance of the HER2 status of circulating tumor cells in metastatic breast cancer patients screened for participation in the DETECT study program. ESMO Open. 2021;6(6):100299. DOI: 10.1016/j.esmoop.2021.100299.Nanou A., Zeune L.L., Bidard F.C., Pierga J.Y., Terstappen L.W.M.M. HER2 expression on tumor-derived extracellular vesicles and circulating tumor cells in metastatic breast cancer. Breast Cancer Research. 2020;22(1):86. DOI: 10.1186/s13058-020-01323-5.Nanou A., Zeune L.L., Bidard F.C., Pierga J.Y., Terstappen L.W.M.M. HER2 expression on tumor-derived extracellular vesicles and circulating tumor cells in metastatic breast cancer. Breast Cancer Research. 2020;22(1):86. DOI: 10.1186/s13058-020-01323-5.Nicolò E., Serafini M.S., Munoz-Arcos L., Pontolillo L., Molteni E., Bayou N. et al. Real-time assessment of HER2 status in circulating tumor cells of breast cancer patients: methods of detection and clinical implications. J. Liquid. Biopsy. 2023;2:100117. DOI: 10.1016/j.jlb.2023.100117.Nicolò E., Serafini M.S., Munoz-Arcos L., Pontolillo L., Molteni E., Bayou N. et al. Real-time assessment of HER2 status in circulating tumor cells of breast cancer patients: methods of detection and clinical implications. J. Liquid. Biopsy. 2023;2:100117. DOI: 10.1016/j.jlb.2023.100117.Allison K.H., Hammond M.E.H., Dowsett M., McKernin S.E., Carey L.A., Fitzgibbons P.L. et al. Estrogen and progesterone receptor testing in breast cancer: American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists guideline update. Arch. Pathol. Lab. Med. 2020;144(5):545–563. DOI: 10.5858/arpa.2019-0904-SA.Allison K.H., Hammond M.E.H., Dowsett M., McKernin S.E., Carey L.A., Fitzgibbons P.L. et al. Estrogen and progesterone receptor testing in breast cancer: American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists guideline update. Arch. Pathol. Lab. Med. 2020;144(5):545–563. DOI: 10.5858/arpa.2019-0904-SA.Grigoryeva E., Tashireva L., Savelieva O., Zavyalova M., Popova N., Kuznetsov G. et al. The association of integrins β3, β4, and αVβ5 on exosomes, CTCs and tumor cells with localization of distant metastasis in breast cancer patients. International Journal of Molecular Sciences. 2023;24(3):2929. DOI: 10.3390/ijms24032929.Grigoryeva E., Tashireva L., Savelieva O., Zavyalova M., Popova N., Kuznetsov G. et al. The association of integrins β3, β4, and αVβ5 on exosomes, CTCs and tumor cells with localization of distant metastasis in breast cancer patients. International Journal of Molecular Sciences. 2023;24(3):2929. DOI: 10.3390/ijms24032929.Paoletti C., Miao J., Dolce E.M., Darga E.P., Repollet M.I., Doyle G.V. et al. Circulating tumor cell clusters in patients with metastatic breast cancer: a SWOG S0500 translational medicine study. Clin. Canc. Res. 2019;25(20):6089–6097. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-19-0208.Paoletti C., Miao J., Dolce E.M., Darga E.P., Repollet M.I., Doyle G.V. et al. Circulating tumor cell clusters in patients with metastatic breast cancer: a SWOG S0500 translational medicine study. Clin. Canc. Res. 2019;25(20):6089–6097. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-19-0208.Nakatani S., Hayashi T., Hosaka A., Maeda H. Prognostic value of HER2 discordance between primary and metastatic or recurrent breast cancer: a systematic review and meta-analysis. Critical Reviews in Oncology/Hematology. 2025:105016. DOI: 10.1016/j.critrevonc.2025.105016.Nakatani S., Hayashi T., Hosaka A., Maeda H. Prognostic value of HER2 discordance between primary and metastatic or recurrent breast cancer: a systematic review and meta-analysis. Critical Reviews in Oncology/Hematology. 2025:105016. DOI: 10.1016/j.critrevonc.2025.105016.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.