ssmuБюллетень сибирской медициныBulletin of Siberian Medicine1682-03631819-3684Siberian State Medical University, the Ministry of Healthcare of the Russian Federation10.20538/1682-0363-2026-3-101-110ssmu-6607Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL PAPERSПрофиль протеиназ с эластолитической активностью и функциональные нарушения респираторной системы в патогенезе туберкулеза легкихProfile of Proteases with Elastolytic Activity and Functional Respiratory Disorders in the Pathogenesis of Pulmonary Tuberculosishttps://orcid.org/0000-0002-9841-0061ЭсмедляеваД. С.EsmedlyaevaD. S.

Эсмедляева Диляра Салиевна канд. биол. наук, ст. науч. сотрудник, лаборатория микробиологии, биохимии и иммуно­генетики

191036, г. Санкт-Петербург, Лиговский пр., 2-4

2-4 Ligovsky Ave., 191036 Saint Petersburg

diljara-e@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0001-8837-6739АлексееваН. П.AlekseevaN. P.

Алексеева Нина Петровна канд. физ.-мат. наук, доцент кафедры статистического моделирования

199034, г. Санкт-Петербург, Университетская наб., 7/9

7-9 University Embankment, 199034 Saint Petersburg

ninaalexeyeva@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-6550-817XКирюхинаЛ. Д.KiryukhinaL. D.

Кирюхина Лариса Дмитриевна канд. мед. наук, зав. отделением функциональной и ультразвуковой диагностики, вед. науч. сотрудник, лаборатория патофизиологии дыхания НИИ пульмонологии; врач, отделение функциональной диа­гностики, СПб НИИФ

191036, г. Санкт-Петербург, Лиговский пр., 2-4,

115682, г. Москва, Ореховый бульвар, 28/10

2-4 Ligovsky Ave., 191036 Saint Petersburg, 

28/10 Orekhovy Blvd., 115682 Moscow

iryuhina_larisa@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-7810-880XДьяковаМ. Е.DyakovaM. E.

Дьякова Марина Евгеньевна д-р биол. наук, ст. науч. сотрудник, лаборатория микробиологии, биохимии и иммуногене­тики

191036, г. Санкт-Петербург, Лиговский пр., 2-4

2-4 Ligovsky Ave., 191036 Saint Petersburg

marinadyakova@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0003-3251-4084ГавриловП. В.GavrilovP. V.

Гаврилов Павел Владимирович канд. мед. наук, врач-рентгенолог

191014, г. Санкт-Петербург, пер. Манежный, 14, лит. А

14 A. Manezhny Lane, 191123 Saint Petersburg

spbniifrentgen@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-9865-0199ГригорьевИ. В.GrigorievI. V.

Григорьев Иван Вадимович канд. филол. наук, доцент, зав. кафедрой английского языка в сфере филологии и искусств

199034, г. Санкт-Петербург, Университетская наб., 7/9

7-9 University Embankment, 199034 Saint Petersburg

ivan_grigoriev@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-4385-9643ЯблонскийП. К.YablonskyP. K.

Яблонский Петр Казимирович д-р мед. наук, профессор, заслуженный врач РФ, директор СПб НИИФ; зав. кафедрой госпитальной хирургии, СПбГУ

191036, г. Санкт-Петербург, Лиговский пр., 2-4,

199034, г. Санкт-Петербург, Университетская наб., 7/9

2-4 Ligovsky Ave., 191036 Saint Petersburg, 

7-9 University Embankment, 199034 Saint Petersburg

piotr_yablonskii@mail.ruСанкт-Петербургский научно-исследовательский институт фтизиопульмонологии (СПб НИИФ)РоссияSaint Petersburg Federal Research Institute of Phthisiology and PulmonologyRussian FederationСанкт-Петербургский государственный университет (СПбГУ)РоссияSaint Petersburg Federal State UniversityRussian FederationСанкт-Петербургский научно-исследовательский институт фтизиопульмонологии (СПб НИИФ); Научно-исследовательский институт (НИИ) пульмонологииРоссияSaint Petersburg Federal Research Institute of Phthisiology and Pulmonology; National Medical Research Center for PulmonologyRussian FederationМедицинский центр на Манежном «Finemedic»РоссияFinemedic Medical CenterRussian FederationСанкт-Петербургский научно-исследовательский институт фтизиопульмонологии (СПб НИИФ); Санкт-Петербургский государственный университет (СПбГУ)РоссияSaint Petersburg Federal Research Institute of Phthisiology and Pulmonology; Saint Petersburg Federal State UniversityRussian Federation202601102026253101110Copyright © Эсмедляева Д.С., Алексеева Н.П., Кирюхина Л.Д., Дьякова М.Е., Гаврилов П.В., Григорьев И.В., Яблонский П.К., 20262026Эсмедляева Д.С., Алексеева Н.П., Кирюхина Л.Д., Дьякова М.Е., Гаврилов П.В., Григорьев И.В., Яблонский П.К.Esmedlyaeva D.S., Alekseeva N.P., Kiryukhina L.D., Dyakova M.E., Gavrilov P.V., Grigoriev I.V., Yablonsky P.K.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://bulletin.ssmu.ru/jour/article/view/6607Цель

Цель. Оценить профиль протеиназ с эластолитической активностью (ЭА) в периферической крови в пато­генезе туберкулеза легких (ТЛ) во взаимосвязи с нарушениями вентиляционной и газообменной способ­ности легких.

Материалы и методы

Материалы и методы. Проведено комплексное исследование состояния легких у 264 пациентов с верифи­цированным диагнозом ТЛ без коморбидности с хронической обструктивной болезнью легких. Выполнено лучевое обследование органов грудной полости с определением объема эмфизематозных изменений (ЭЛ) и исследование функции внешнего дыхания (ФВД), включающее спирометрию, бодиплетизмографию и оценку диффузионной способности легких (DLCO). В сыворотке крови определяли уровень матриксных металлопротеиназ (ММП) ММП-7, -9, -12, их тканевого ингибитора-1 (ТИМП-1) иммуноферментным ме­тодом с использованием реагентов R&D Systems (Inc. a Bio-Techne Brand, США), нейтрофильной эластазы (НЭ) и ингибитора а2-макроглобулина (МГ) по торможению синтетических субстратов (ICN Biomedicals Inc., США). Для статистической обработки данных применяли непараметрические критерии Манна Уитни, Краскела Уоллиса с поправкой Бонферрони и коэффициент Спирмена в пакете Statistica 7.0. Мо­дель многомерного дисперсионного анализа (MANOVA) создавали в R.

Результаты

Результаты. В модели MANOVA из биохимических маркеров получена переменная Y, отражающая дина­мику протеиназ с ЭА в патогенезе ТЛ с учетом таких факторов, как клиническая форма и варианты нару­шений ФВД. ЭА при деструктивном процессе без нарушений ФВД характеризовалась преимущественно вкладом уровня НЭ и ММП-12. Фиброзные трансформации с обструктивным и смешанным вариантами нарушений ФВД сопровождались смещением протеиназно-ингибиторного баланса в сторону увеличения концентраций ММП-7 и ММП-9. Избыточная ЭА на ранних стадиях процесса компенсировалась влиянием МГ, тогда как в дальнейшем ТИМП-1.

Заключение

Заключение. Изменения профиля протеиназ с эластолитической активностью характеризуют смену тка­невых реакций и отражают формирование разных вариантов нарушений ФВД и снижение DLCO, что может служить биохимическим критерием развития вентиляционно-газообменных нарушений при ТЛ.

Aim

Aim. To assess the profile of proteases with elastolytic activity (EA) in peripheral blood in the pathogenesis of pulmonary tuberculosis (PT) in relation to pulmonary ventilatory dysfunction and gas exchange abnormalities.

Materials and methods

Materials and methods. A comprehensive assessment of the lung status was performed in 264 patients with verified PT without co-occurring chronic obstructive pulmonary disease. Chest computed tomography with em­physema progression quantification and pulmonary function testing (PFT) were performed, including spirometry, body plethysmography, and measurement of diffusing capacity of the lungs for carbon monoxide (DLCO). Serum levels of matrix metalloproteinases (MMP-7, -9, -12) and their tissue inhibitor-1 (TIMP-1) were determined by ELISA using reagents from R&D Systems (Minneapolis, MN, USA), while neutrophil elastase (NE) and a2-macroglobulin (MG) levels were measured by inhibiting synthetic substrates (ICN Biomedicals Inc., USA). Statistical analysis included the non-parametric Mann Whitney and Kruskal Wallis tests with Bonferroni correction and the Spearman’s rank correlation coefficient in Statistica 7.0. A multivariate analysis of variance (MANOVA) model was constructed in R.

Results

Results. In the MANOVA model, a composite variable Y was derived from the biochemical markers, reflecting changes in proteases with EA in PT pathogenesis, considering the clinical form and patterns of pulmonary function impairment. In destructive disease without pulmonary function abnormalities, EA was determined predominantly by NE and MMP-12 levels. Fibrotic transformation with obstructive or mixed pulmonary dysfunction was ac­companied by a shift in the protease inhibitor balance towards increased concentrations of MMP-7 and MMP-9. Excess EA at early stages of the disease was compensated by MG, whereas at later stages, compensation was mediated by TIMP-1.

Conclusion

Conclusion. Alterations in the profile of proteases with elastolytic activity characterize shifts in tissue responses, reflect the development of distinct patterns of functional respiratory disorders and DLCO reduction, and may there­fore serve as biochemical markers of evolving ventilatory dysfunction and gas exchange abnormalities in PT.

туберкулез легкихэмфизема легкихвнеклеточный матрикспротеиназы с эластолитической активностьюфункция внешнего дыханиялегочный газообменpulmonary tuberculosisemphysemaextracellular matrixproteases with elastolytic activitypulmonary function testinggas exchangeReferencesГалкин В.Б., Яблонский П.К., Пантелеев А.М., Туркина Е.Н., Бармина Н.А., Михайловская Т.Л. и др. Перспективы ликвидации туберкулеза в Северо-Западном федеральном округе России. Медицинский альянс. 2022;10(1):16–26. DOI: 10.36422/23076348-2022-10-1-16-26.Галкин В.Б., Яблонский П.К., Пантелеев А.М., Туркина Е.Н., Бармина Н.А., Михайловская Т.Л. и др. Перспективы ликвидации туберкулеза в Северо-Западном федеральном округе России. Медицинский альянс. 2022;10(1):16–26. DOI: 10.36422/23076348-2022-10-1-16-26.Le Y., Cao W., Zhou L., Fan X., Liu Q., Liu F. et. al. Infection of Mycobacterium tuberculosis promotes both M1/M2 polarization and MMP production in cigarette smoke-exposed macrophages Front. Immunol. 2020;11:1902. DOI: 10.3389/fimmu.2020.01902.Le Y., Cao W., Zhou L., Fan X., Liu Q., Liu F. et. al. Infection of Mycobacterium tuberculosis promotes both M1/M2 polarization and MMP production in cigarette smoke-exposed macrophages Front. Immunol. 2020;11:1902. DOI: 10.3389/fimmu.2020.01902.Kaufmann S.H., Dorhoi A. Inflammation in tuberculosis: interactions, imbalances and interventions. Curr. Opin. Immunol. 2013;25(4):441–449. DOI: 10.1016/j.coi.2013.05.005.Kaufmann S.H., Dorhoi A. Inflammation in tuberculosis: interactions, imbalances and interventions. Curr. Opin. Immunol. 2013;25(4):441–449. DOI: 10.1016/j.coi.2013.05.005.Koo H.K., Hong Y., Lim M.N., Yim J.J., Kim W.J. Relationship between plasma matrix metalloproteinase levels, pulmonary function, bronchodilator response, and emphysema severity. Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. 2016;11:1129–1137. DOI: 10.2147/COPD.S103281.Koo H.K., Hong Y., Lim M.N., Yim J.J., Kim W.J. Relationship between plasma matrix metalloproteinase levels, pulmonary function, bronchodilator response, and emphysema severity. Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. 2016;11:1129–1137. DOI: 10.2147/COPD.S103281.Russell R.E., Thorley A., Culpitt S.V., Dodd S., Donnelly L.E., Demattos C., Fitzgerald M., Barnes P.J. Alveolar macrophage-mediated elastolysis: roles of matrix metalloproteinases, cysteine, and serine proteases. Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2002;283(4):867–873. DOI: 10.1152/ajplung.00020.2002.Russell R.E., Thorley A., Culpitt S.V., Dodd S., Donnelly L.E., Demattos C., Fitzgerald M., Barnes P.J. Alveolar macrophage-mediated elastolysis: roles of matrix metalloproteinases, cysteine, and serine proteases. Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2002;283(4):867–873. DOI: 10.1152/ajplung.00020.2002.Voynow J.A., Shinbashi M. Neutrophil elastase and chronic lung disease. Biomolecules. 2021;11(8):1065. DOI: 10.3390/biom11081065.Voynow J.A., Shinbashi M. Neutrophil elastase and chronic lung disease. Biomolecules. 2021;11(8):1065. DOI: 10.3390/biom11081065.De Almeida L.G.N., Thode H., Eslambolchi Y., Chopra S., Young D., Gill S. et al. Matrix metalloproteinases: from molecular mechanisms to physiology, pathophysiology, and pharmacology Pharmacol. Rev. 2022;74(3):712–768. DOI: 10.1124/pharmrev.121.000349.De Almeida L.G.N., Thode H., Eslambolchi Y., Chopra S., Young D., Gill S. et al. Matrix metalloproteinases: from molecular mechanisms to physiology, pathophysiology, and pharmacology Pharmacol. Rev. 2022;74(3):712–768. DOI: 10.1124/pharmrev.121.000349.Kristensen J.H., Larsen L., Dasgupta B., Brodmerkel C., Curran M., Karsdal M.A. et al. Levels of circulating MMP7 degraded elastin are elevated in pulmonary disorders. Clin. Biochem. 2015;48(16–17):1083–1088. DOI: 10.1016/j.clinbiochem.2015.07.009.Kristensen J.H., Larsen L., Dasgupta B., Brodmerkel C., Curran M., Karsdal M.A. et al. Levels of circulating MMP7 degraded elastin are elevated in pulmonary disorders. Clin. Biochem. 2015;48(16–17):1083–1088. DOI: 10.1016/j.clinbiochem.2015.07.009.Dimic-Janjic S., Hoda M.A., Milenkovic B., Kotur-Stevuljevic J., Stjepanovic M., Gompelmann D. et al. The usefulness of MMP9, TIMP-1 and MMP-9/TIMP-1 ratio for diagnosis and assessment of COPD severity. Eur. J. Med. Res. 2023;28(1):127. DOI: 10.1186/s40001-023-01094-7.Dimic-Janjic S., Hoda M.A., Milenkovic B., Kotur-Stevuljevic J., Stjepanovic M., Gompelmann D. et al. The usefulness of MMP9, TIMP-1 and MMP-9/TIMP-1 ratio for diagnosis and assessment of COPD severity. Eur. J. Med. Res. 2023;28(1):127. DOI: 10.1186/s40001-023-01094-7.D’Armiento J.M., Goldklang M.P., Hardigan A.A., Geraghty P., Roth M.D., Connett J.E. et al. Increased matrix metalloproteinase (MMPs) levels do not predict disease severity or progression in emphysema. PLoS One. 2013;8:2. DOI: 10.1371/journal.pone.0056352.D’Armiento J.M., Goldklang M.P., Hardigan A.A., Geraghty P., Roth M.D., Connett J.E. et al. Increased matrix metalloproteinase (MMPs) levels do not predict disease severity or progression in emphysema. PLoS One. 2013;8:2. DOI: 10.1371/journal.pone.0056352.Guy G. Matrix metalloproteinase 12, asthma, and COPD. N. Engl. J. Med. 2009;361(27):2664–2665. DOI: 10.1056/NEJMe0910626.Guy G. Matrix metalloproteinase 12, asthma, and COPD. N. Engl. J. Med. 2009;361(27):2664–2665. DOI: 10.1056/NEJMe0910626.Sabir N., Hussain T., Mangi M.H., Zhao D., Zhou X. Matrix metalloproteinases: expression, regulation and role in the immunopathology of tuberculosis. Cell Prolif. 2019;52(4):12649. DOI: 10.1111/cpr.12649.Sabir N., Hussain T., Mangi M.H., Zhao D., Zhou X. Matrix metalloproteinases: expression, regulation and role in the immunopathology of tuberculosis. Cell Prolif. 2019;52(4):12649. DOI: 10.1111/cpr.12649.Santos A.P., Rodrigues L.S., Rother N., Mello F.C.Q., Magis-Escurra C. The role of neutrophil response in lung damage and post-tuberculosis lung disease: a translational narrative review. Front. Immunol. 2025;16:1528074. DOI: 10.3389/fimmu.2025.1528074.Santos A.P., Rodrigues L.S., Rother N., Mello F.C.Q., Magis-Escurra C. The role of neutrophil response in lung damage and post-tuberculosis lung disease: a translational narrative review. Front. Immunol. 2025;16:1528074. DOI: 10.3389/fimmu.2025.1528074.Choi J.Y. Pathophysiology, clinical manifestation, and treatment of tuberculosis-associated chronic obstructive pulmonary disease: a narrative review. Ewha Med. J. 2025;48(2):e24. DOI: 10.12771/emj.2025.00059.Choi J.Y. Pathophysiology, clinical manifestation, and treatment of tuberculosis-associated chronic obstructive pulmonary disease: a narrative review. Ewha Med. J. 2025;48(2):e24. DOI: 10.12771/emj.2025.00059.Quanjer P.H., Tammeling G.J., Cotes J.E., Pedersen O.F., Peslin R., Yernault J.C. Lung volumes and forced ventilatory flows. Report Working Party Standardization of Lung Function Tests, European Community for Steel and Coal. Official Statement of the European Respiratory Society. Eur. Respir. J. 1993;6(16):5–40.Quanjer P.H., Tammeling G.J., Cotes J.E., Pedersen O.F., Peslin R., Yernault J.C. Lung volumes and forced ventilatory flows. Report Working Party Standardization of Lung Function Tests, European Community for Steel and Coal. Official Statement of the European Respiratory Society. Eur. Respir. J. 1993;6(16):5–40.Stanojevic S., Kaminsky D.A., Miller M.R., Thompson B., Aliverti A., Barjaktarevic I. et al. ERS/ATS technical standard on interpretive strategies for routine lung function tests. Eur. Respir. J. 2022;60(1):2101499. DOI: 10.1183/13993003.01499-2022.Stanojevic S., Kaminsky D.A., Miller M.R., Thompson B., Aliverti A., Barjaktarevic I. et al. ERS/ATS technical standard on interpretive strategies for routine lung function tests. Eur. Respir. J. 2022;60(1):2101499. DOI: 10.1183/13993003.01499-2022.Visser L., Blout E. The use of P-Nitrophenil- N-Tertbutyloxylcarbonyl L-Alaninate as substate for elastase. Biochim. Biophys. Acta BBA-Enzymol. 1972;268:257–260. DOI: 10.1016/0005-2744(72)90223-9.Visser L., Blout E. The use of P-Nitrophenil- N-Tertbutyloxylcarbonyl L-Alaninate as substate for elastase. Biochim. Biophys. Acta BBA-Enzymol. 1972;268:257–260. DOI: 10.1016/0005-2744(72)90223-9.Веремеенко К.Н., Голобородько О.П., Кизим А.И. Протеолиз в норме и при патологии. Киев: Здоровье, 1988. 319 с.Веремеенко К.Н., Голобородько О.П., Кизим А.И. Протеолиз в норме и при патологии. Киев: Здоровье, 1988. 319 с.Клинические рекомендации Российского респираторного общества. Эмфизема легких. М., 2024. 34 с. URL: https://spulmo.ru/upload/KR-emfizema-legkih-2024.pdfКлинические рекомендации Российского респираторного общества. Эмфизема легких. М., 2024. 34 с. URL: https://spulmo.ru/upload/KR-emfizema-legkih-2024.pdfГрива Н.А., Гаврилов П.В., Никитина И.А., Кирюхина Л.Д., Наркевич А.Н., Соколович Е.Г. Влияние подтипа и объема эмфиземы по данным компьютерной томографии на вентиляционную и газообменную функции легких. Вестник рентгенологии и радиологии. 2021;102(6):349–358. DOI: 10.52560/2713-0118-2021-6-43-54.Грива Н.А., Гаврилов П.В., Никитина И.А., Кирюхина Л.Д., Наркевич А.Н., Соколович Е.Г. Влияние подтипа и объема эмфиземы по данным компьютерной томографии на вентиляционную и газообменную функции легких. Вестник рентгенологии и радиологии. 2021;102(6):349–358. DOI: 10.52560/2713-0118-2021-6-43-54.Madala S.K., Pesce J.T., Ramalingam T.R., Wilson S.M., Minnicozzi S., Cheever A.W. et. al. Matrix metalloproteinase 12-deficiency augments extracellular matrix degrading metalloproteinases and attenuates IL-13-dependent fibrosis J. Immunol 2010;184(7):3955–3963. DOI: 10.4049/jimmunol.0903008.Madala S.K., Pesce J.T., Ramalingam T.R., Wilson S.M., Minnicozzi S., Cheever A.W. et. al. Matrix metalloproteinase 12-deficiency augments extracellular matrix degrading metalloproteinases and attenuates IL-13-dependent fibrosis J. Immunol 2010;184(7):3955–3963. DOI: 10.4049/jimmunol.0903008.Zavala M. J., Becker G.L., Blount R.J. Interrelationships between tuberculosis and chronic obstructive pulmonary disease. Curr. Opin. Pulm. Med. 2023;29(2):104–111. DOI: 10.1097/MCP.0000000000000938.Zavala M. J., Becker G.L., Blount R.J. Interrelationships between tuberculosis and chronic obstructive pulmonary disease. Curr. Opin. Pulm. Med. 2023;29(2):104–111. DOI: 10.1097/MCP.0000000000000938.Кирюхина Л.Д., Гаврилов П.В., Михайлов Л.А., Володич О.С., Нефедова Н.Г., Зильбер Э.К. и др. Пульмонология. 2015;25(5):574–580. DOI: 10.18093/0869-0189-2015-25-5-574-580.Кирюхина Л.Д., Гаврилов П.В., Михайлов Л.А., Володич О.С., Нефедова Н.Г., Зильбер Э.К. и др. Пульмонология. 2015;25(5):574–580. DOI: 10.18093/0869-0189-2015-25-5-574-580.Ostridge K., Williams N., Kim V., Bennett M., Harden S. et al. Relationship between pulmonary matrix metalloproteinases and quantitative CT markers of small airways disease and emphysema in COPD. Thorax. 2016;71(2):126. DOI: 10.1136/thoraxjnl-2015-207428.Ostridge K., Williams N., Kim V., Bennett M., Harden S. et al. Relationship between pulmonary matrix metalloproteinases and quantitative CT markers of small airways disease and emphysema in COPD. Thorax. 2016;71(2):126. DOI: 10.1136/thoraxjnl-2015-207428.Ordonez A.A., Pokkali S., Sanchez-Bautista J., Klunk M H., Urbanowski M.E., Kübler A. Matrix metalloproteinase inhibition in a murine model of cavitary tuberculosis paradoxically worsens pathology. J. Infect. Dis. 2019;219(4):633–636. DOI: 10.1093/infdis/jiy373.Ordonez A.A., Pokkali S., Sanchez-Bautista J., Klunk M H., Urbanowski M.E., Kübler A. Matrix metalloproteinase inhibition in a murine model of cavitary tuberculosis paradoxically worsens pathology. J. Infect. Dis. 2019;219(4):633–636. DOI: 10.1093/infdis/jiy373.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.