ssmuБюллетень сибирской медициныBulletin of Siberian Medicine1682-03631819-3684Siberian State Medical University, the Ministry of Healthcare of the Russian Federation10.20538/1682-0363-2017-2-96-104ssmu-879Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL PAPERSВлияние комбинации фентанила и дексмедетомидина на функции внешнего дыхания при острой кровопотереThe influence of a fentanyl and dexmedetomidine combination on external respiratory functions in acute hemorrhage modelВенгеровичН. Г.VengerovichNikolay G.

канд. мед. наук, заместитель начальника отдела

195043, г. Санкт-Петербург, ул. Лесопарковая, 4 

PhD, Deputy Сhief of Department

4, Lesoparkovaya Str., St.-Petersburg, 195043

ЮдинМ. А.YudinMichael A.

д-р мед. наук, начальник отдела

195043, г. Санкт-Петербург, ул. Лесопарковая, 4 

DM, Head of Department

4, Lesoparkovaya Str., St.-Petersburg, 195043

НикифоровА. С.NikiforovAlexander S.

д-р мед. наук, вед. науч. сотрудник

195043, г. Санкт-Петербург, ул. Лесопарковая, 4 

DM, Leading Researcher

4, Lesoparkovaya Str., St.-Petersburg, 195043

СагаловГ. С.SagalovGeorgiy S.

мл. науч. сотрудник

195043, г. Санкт-Петербург, ул. Лесопарковая, 4 

Junior Researcher

4, Lesoparkovaya Str., St.-Petersburg, 195043

РузановаЭ. А.RuzanovaElina A.

канд. биол. наук, начальник лаборатории

195279, г. Санкт-Петербург, Индустриальный пр., 45/А 

PhD, Chef of Laboratory

45/A, Industrial’nyj Av/, St.-Petersburg, 195279

ШперлингН. В.ShperlingNatalya V.

д-р мед. наук, ст. науч. сотрудник

195043, г. Санкт-Петербург, ул. Лесопарковая, 4 

DM, Senior Researcher

4, Lesoparkovaya Str., St.-Petersburg, 195043

ВенгеровскийА. И.VengerovskiiAlexander I.

д-р мед. наук, профессор, заслуженный работник высшей школы РФ, зав. кафедрой фармакологии

634050, г. Томск, Московский тракт, 2 

DM, Professor

2, Moskow Tract, Tomsk, 634050

pharm-sibgmu@rambler.ruШперлингИ. А.ShperlingIgor A.

д-р мед. наук, профессор, начальник управления

195043, г. Санкт-Петербург, ул. Лесопарковая, 4 

DM, Professor, Head of the Department

4, Lesoparkovaya Str., St.-Petersburg, 195043

МакачеевА. С.MakacheevAlexander S.

науч. сотрудник

105005, г. Москва, Бригадирский пер., 13 

Researcher

13, Brigadirskij lane, Moscow, 105005

Государственный научно-исследовательский испытательный институт военной медициныРоссияState Research Testing Institute of Military MedicineRussian FederationИнновационная фармацевтическая компания «Сильвер Фарм»РоссияInnovative Pharmaceutical Company «Silver Pharm» Ltd.Russian FederationСибирский государственный медицинский университет (СибГМУ)РоссияSiberian State Medical UniversityRussian Federation27 Научный центр Министерства обороны Российской ФедерацииРоссияThe 27th Scientific CenterRussian Federation20171207201716296104Copyright © Венгерович Н.Г., Юдин М.А., Никифоров А.С., Сагалов Г.С., Рузанова Э.А., Шперлинг Н.В., Венгеровский А.И., Шперлинг И.А., Макачеев А.С., 20172017Венгерович Н.Г., Юдин М.А., Никифоров А.С., Сагалов Г.С., Рузанова Э.А., Шперлинг Н.В., Венгеровский А.И., Шперлинг И.А., Макачеев А.С.Vengerovich N.G., Yudin M.A., Nikiforov A.S., Sagalov G.S., Ruzanova E.A., Shperling N.V., Vengerovskii A.I., Shperling I.A., Makacheev A.S.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://bulletin.ssmu.ru/jour/article/view/879Введение

Введение. Для профилактики и лечения травматического шока, сопровождающегося массивным кровотечением, применяют синтетический опиоидный анальгетик фентанил. Его побочные эффекты – ригидность дыхательных мышц и угнетение дыхательного центра – особенно выражены при многократном введении. Рационально применять фентанил в меньших дозах в комбинации с неопиоидными анальгетиками с целью уменьшения опасности респираторных нарушений. Цель исследования – установить влияние комбинации опиоидного анальгетика фентанила и α2 ‑адреномиметика дексмедетомидина на функции внешнего дыхания при модели массивной острой кровопотери.

Материал и методы

Материал и методы. В экспериментах на 75 белых аутбредных крысах самцах моделировали острую потерю 35–40% объема циркулирующей крови. Функции внешнего дыхания (частоту дыхания, дыхательный объем, минутный объем дыхания) оценивали у животных пяти экспериментальных групп: 1-я – крысы, оставленные без анальгетического пособия (контроль); 2–3-я – крысы, получавшие через 15 мин после острой кровопотери однократно внутримышечные инъекции фентанила (ED99 98,96 мкг/кг) или фентанила совместно с дексмедетомидином (ED99 комбинации 67,94 мкг/кг); 4–5-я – крысы, получавшие те же препараты повторно через 15 мин, 30, 45 и 60 мин.

Результаты

Результаты. Экспериментально установлено, что на фоне потери 35–40% объема циркулирующей крови у крыс через 15 мин развивалась вторичная острая дыхательная недостаточность с уменьшением частоты дыхания, дыхательного объема и минутного объема дыхания соответственно на 30%, 21 и 47% (p < 0,05) по сравнению с показателями до кровопотери. Функции внешнего дыхания восстанавливались спустя 4 ч, преимущественно за счет роста дыхательного объема. При однократном внутримышечном введении фентанила срыв компенсации дыхательного объема наступал через 15 мин после моделирования острой кровопотери. Это вызывало кратковременное, на протяжении 90 мин, уменьшение минутного объема дыхания до 30–61% (p < 0,05). При внутримышечных инъекциях фентанила четыре раза через 15 мин, 30, 45 и 60 мин после моделирования острой кровопотери функции внешнего дыхания нарушались значительнее, частота дыхания уменьшалась до 45–60%, минутный объем дыхания – до 21–44% (p < 0,05), появлялись периоды апноэ и дыхание по типу Биота. Дыхание улучшалось только через 24 ч. Добавление центрального α2 -адреномиметика дексмедетомидина к анальгетической терапии фентанилом сопровождалось менее выраженным угнетением дыхания с уменьшением минутного объема дыхания до 37–62% (p < 0,05) и восстановлением через 4 ч.

Выводы

Выводы. Многократное введение фентанила в уменьшенной дозе совместно с дексмедетомином сопровождается в условиях острой кровопотери значительным анальгетическим эффектом с менее выраженным, чем при применении одного фентанила, угнетением дыхания. 

Background

Background. The synthetic opioid analgesic fentanyl is widely used for prophylaxis and therapy of traumatic shock associated with massive bleeding. Its side effects – skeletal muscle rigidity and respiratory center depression – are especially pronounced with repeated administration. It is rational to apply fentanyl in diminished doses in combination with non-opioid analgesics in order to reduce respiratory disturbances risk.

Aim

Aim. The aim of the work is to justify the influence of opioid analgesic fentanyl and α2 -adrenomimetic dexmedetomidine combination on external respiratory functions in acute hemorrhage model.

Materials and methods

Materials and methods. Acute loss of 35–40% of circulating blood volume was modeled in experiments on 75 white mongrel male rats. The external respiratory functions (respiratory rate, respiratory volume, breath volume per minute) were estimated in animals of 5 groups: 1 – rats without analgesic help (controls); 2–3 – rats receiving a single fentanyl intramuscular injection (ED99 98,96 mcg/kg) or fentanyl together with dexme detomidine (ED99 of combination 67,94 mcg/kg) 15 min after acute blood loss; 4–5 – rats receiving the same drugs 15 min, 30, 45 and 60 min later.

Results

Results. In experimental acute loss of 35–40% of circulating blood volume, 15 min later a secondary acute respiratory failure developed with a drop of respiratory rate, respiratory volume and volume of breath per minute by 30%, 21 and 47% (p < 0,05). The external respiratory functions recoverеd after 4 h mainly due to the increase of respiratory volume. A single intramuscular injection of fentanyl caused respiratory depression 15 min after experimental blood loss which resulted in the decrease of breath volume per minute to 30–61% (p < 0,05) for 90 min. Four intramuscular injections of fentanyl 15 min, 30, 45 and 60 min after hemorrhage caused a severe respiratory dysfunction, accompanied by apnea periods and Biot’s respiration. Respiratory rate was reduced to 45–60%, breath volume per minute – to 21–44% (p < 0,05). The respiration improved after 24 h. The addition of central α2 -adrenomimetic dexmedetomidine to the analgesic therapy with fentanyl reduced respiratory depression with the decrease of breath volume to 37–62% (p < 0,05) and an earlier, after 4 h recovery.

Conclusion

Conclusion. The repeated injections of fentanyl in diminished dose together with dexmedetomidine in experimental acute hemorrhage caused a pronounced analgesic effect with lower than in fentanyl alone respiratory depression. 

острая кровопотеряфункции внешнего дыханияфентанилдексмедетомидинкомбинированное введениеacute hemorrhageexternal respiratory functionfentanyldexmedetomidinecombined introductionReferencesÇыблев С.Л., Дундаров Ç.А., Грицук А.И. Состояние антиоксидантной активности крови при геморрагическом шоке в ýксперименте // Проблемы здоровья и экологии. 2013; 36 (2): 93–97.Zyblev S.L., Dundarov Z.А., Gritsuk А.I. Sostoyaniye antioksidantnoy aktivnosti krovi pri gemorragicheskom shoke v eksperimente [The state of antioxidant blood activity in hemorrhagic shock in experiment] // Problemy zdorov’ya i ekologii – Problems of health and ecology. 2013; 36 (2): 93–97 (in Russian).Симоненков А.П., Федоров В.Д. О единстве тканевой гипоксии и шока // Анестезиология и реаниматология. 2000; № 6: 73–76.Simonenkov А.P., Fedorov V.D. O edinstve tkanevoy gipoksii i shoka [About unity of hypoxia and shock] // Аnesteziologiya i reanimatologiya – Anesthesiology and Intensive Care. 2000; 6: 73–76 (in Russian).Шанин В.Ю. Патофизиология критических состояний. СПб: ЭЛБИ-СПб, 2003: 436 с.Shanin V.Yu. Patofiziologiya kriticheskikh sostoyaniy [Pathophysiology of critical conditions]. St-Petersburg: ELBI-SPb. Publ., 2003: 436 (in Russian).Ehieli E., Yalamuri S., Brudney C.S., Pyati S. Analgesia in the surgical intensive care unit // Postgrad. Med. J. 2017; 93 (1095): 38–45. doi: 10.1136/postgradmedj-2016-134047.Ehieli E., Yalamuri S., Brudney C.S., Pyati S. Analgesia in the surgical intensive care unit // Postgrad. Med. J. 2017; 93 (1095): 38–45. doi: 10.1136/postgradmedj-2016-134047.Pasero C. Fentanyl for acute pain management // J. Perianesth. Nurs. 2005; 20 (4): 279–284. doi: 10.1016/j. jopan. 2005.03.007Pasero C. Fentanyl for acute pain management // J. Perianesth. Nurs. 2005; 20 (4): 279–284. doi: 10.1016/j. jopan. 2005.03.007Feld J.M., Hoffman W.E., Paisansathan C. et al. Autonomic activity during dexmedetomidine or fentanyl infusion with desflurane anesthesia // J. Clin. Anesth. 2007; 19 (1): 30–36. doi: 10.1016/j.jclinane.2006.05.019.Feld J.M., Hoffman W.E., Paisansathan C. et al. Autonomic activity during dexmedetomidine or fentanyl infusion with desflurane anesthesia // J. Clin. Anesth. 2007; 19 (1): 30–36. doi: 10.1016/j.jclinane.2006.05.019.Uzümcügil F., Canbay O., Celebi N et al. Comparison of dexmedetomidine-propofol vs. fentanyl-propofol for laryngeal mask insertion // Eur. J. Anesthesiol. 2008; 25 (6): 675–680. doi: 10.1017/S026502150800421.Uzümcügil F., Canbay O., Celebi N et al. Comparison of dexmedetomidine-propofol vs. fentanyl-propofol for laryngeal mask insertion // Eur. J. Anesthesiol. 2008; 25 (6): 675–680. doi: 10.1017/S026502150800421.Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая. Москва, 2012: 944.Rukovodstvo po provedeniyu doklinicheskikh issledovaniy lekarstvennykh sredstv [The guide for the carrying of preclinical studies of medicines]. Moscow, 2012: 944 (in Russian).Çыблев С.Л., Дундаров Ç.А., Мартемьянова Л.А. Экспериментальная модель геморрагического шока // Проблемы здоровья и экологии. 2013; 35 (1): 109–113.Zyblev S.L., Dundarov Z.А., Martem’yanova L.А. Eksperimental’naya model’ gemorragicheskogo shoka [Experimental model of hemorrhagic shock] // Problemy zdorov’ya i ekologii – Problems of health and ecology. 2013; 35 (1): 109–113 (in Russian).Hoymann H.G. Invasive and noninvasive lung function measurements in rodents // J. Pharmacol. Toxicol. Methods. 2007; 55 (1): 16–26. doi:10.1016/j.vascn.2006.04.006.Hoymann H.G. Invasive and noninvasive lung function measurements in rodents // J. Pharmacol. Toxicol. Methods. 2007; 55 (1): 16–26. doi:10.1016/j.vascn.2006.04.006.Keating G.M. Dexmedetomidine: a review of its use for sedation in the intensive care setting // Drugs. 2015; 75 (10): 1119–1130. doi: 10.1007/s40265-015-0419-5Keating G.M. Dexmedetomidine: a review of its use for sedation in the intensive care setting // Drugs. 2015; 75 (10): 1119–1130. doi: 10.1007/s40265-015-0419-5Darnobid J.A. The pharmacology of total intravenous anesthesia // Int. Anesthesiol. Clin. 2015; 53 (2): 13–27. doi: 10.1097/AIA.0000000000000057.Darnobid J.A. The pharmacology of total intravenous anesthesia // Int. Anesthesiol. Clin. 2015; 53 (2): 13–27. doi: 10.1097/AIA.0000000000000057.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.