Повышение констрикторного влияния Rho-киназы в артериях скелетных мышц и сердца при хроническом гипотиреозе у крыс

Цель исследования. Известно, что снижение секреторной активности щитовидной железы может сопровождаться повышением общего периферического сопротивления сосудов. Данная работа была направлена на проверку гипотезы, что хронический гипотиреоз приводит к увеличению вазоконстрикторного влияния Rho-киназы в резистивных артериях скелетных мышц и сердца взрослых крыс.

Материалы и методы. Самцы крыс линии Вистар получали тиреостатик пропилтиоурацил (0,025%) в питьевой воде, начиная с 10-недельного возраста (n = 10). Крысы контрольной группы пили воду без тиреостатика (n = 10). Через 14 нед проводили регистрацию в изометрическом режиме сократительных реакций артерий икроножной мышцы (на агонист α1-адренорепторов метоксамин) и перегородочной артерии сердца (на агонист рецепторов тромбоксана А2 U46619). Влияние Rho-киназы на сокращение артерий оценивали с использованием ее ингибитора Y27632 (3 мкМ).

Результаты. Потребление пропилтиоурацила сопровождалось выраженным снижением содержания тиреоидных гормонов и повышением содержания общего холестерина в сыворотке крови животных, а также уменьшением массы тела и максимальной силы сокращения исследуемых артерий. Однако базальный тонус и реактивность в ответ на умеренные концентрации агонистов в артериях крыс с гипотиреозом были увеличенными по сравнению с контрольными животными. Действие Y27632 значительно ослабляло сократительные ответы артерий икроножной мышцы и сердца и нивелировало различия между двумя группами крыс.

Заключение. Хронический гипотиреоз приводит к повышению активности сигнального пути Rho-киназы в артериях скелетной мышцы и сердца, что проявляется в увеличении спонтанного тонуса этих артерий и их реактивности на агонисты.

1. Danzi S., Klein I. Thyroid hormone and the cardiovascular system. Med. Clin. North Am. 2012; 96: 257–268. DOI:10.1016/j.mcna.2012.01.006.

2. Taylor P.N., Albrecht D., Scholz A., Gutierrez-Buey G., Lazarus J.H., Dayan CM, Okosieme O.E. Global epidemiology of hyperthyroidism and hypothyroidism. Nat. Rev. Endocrinol. 2018; 14: 301–316. DOI:10.1038/nrendo.2018.18.

3. Owen P.J.D., Sabit R., Lazarus J.H. Thyroid disease and vascular function. Thyroid. 2007; 17 (6): 519–524. DOI: 10.1089/thy.2007.0051.

4. Vargas F., Moreno J.M., Rodrнguez-Gуmez I., Wangensteen R., Osuna A., Alvarez-Guerra M., Garcнa-Estaс J. Vascular and renal function in experimental thyroid disorders. Eur. J. Endocrinol. 2006; 154 (2): 197–212. DOI: 10.1530/eje.1.02093.

5. Gunasekera R.D., Kuriyama H. The influence of thyroid states upon responses of the rat aorta to catecholamines. Br. J. Pharmacol. 1990; 99 (3): 541–547.

6. Baсos G., Martнnez F., Grimaldo J.I., Franco M. Adenosine participates in regulation of smooth muscle relaxation in aortas from rats with experimental hypothyroidism. Can. J. Physiol. Pharmacol. 2002; 80 (6): 507–514. DOI: 10.1139/Y02-064.

7. Sabio J.M., Rodriguez-Maresca M., Luna J.D., Garcнa del Rнo C., Vargas F. Vascular reactivity to vasoconstrictors in aorta and renal vasculature of hyperthyroid and hypothyroid rats. Pharmacology. 1994; 49 (4): 257–264.

8. Pantos C., Mourouzis C., Katramadou M., Saranteas T., Mourouzis I., Karageorgiou H., Tesseromatis C., Kostopanagiotou G., Asimacopoulos P., Cokkinos D.V. Decreased vascular reactivity to alpha1 adrenergic stimulation in the presence of hypothyroid state: a part of an adaptive response? Int. Angiol. 2006; 25 (2): 216–220.

9. Rahmani M.A., Cheema I.R., Sen S., Peoples B., Riley S.R. The effect of hyperthyroidism and hypothyroidism on alpha 1- and alpha 2-adrenergic responsiveness in rat aortic smooth muscle. Artery. 1987; 14 (6): 362–383.

10. Ishac E.J., Pennefather J.N. The influence of the thyroid state upon responses to noradrenaline and phentolamine in perfused mesenteric arterioles from the rat. J. Pharm. Pharmacol. 1983; 35 (7): 466–468.

11. McAllister R.M., Delp M.D., Thayer K.A., Laughlin M.H. Muscle blood flow during exercise in sedentary and trained hypothyroid rats. Am. J. Physiol. 1995; 269 (6 Pt 2): H1949–1954.

12. Traub-Weidinger T., Graf S., Beheshti M., Ofluoglu S., Zettinig G., Khorsand A., Nekolla S.G., Kletter K., Dudczak R., Pirich C. Coronary vasoreactivity in subjects with thyroid autoimmunity and subclinical hypothyroidism before and after supplementation with thyroxine. Thyroid. 2012; 22 (3): 245–251. DOI: 10.1089/thy.2011.0183.

13. Sara J.D., Zhang M., Gharib H., Lerman L.O., Lerman A. Hypothyroidism is associated with coronary endothelial dysfunction in women. J. Am. Heart Assoc. 2015; 4 (8): e002225. DOI: 10.1161/JAHA.115.002225.

14. McAllister R.M., Albarracin I., Price E.M., Smith T.K., Turk J.R., Wyatt K.D. Thyroid status and nitric oxide in rat arterial vessels. J. Endocrinol. 2005; 185 (1): 111–119. DOI: 10.1677/joe.1.06022.

15. La Vignera S., Condorelli R., Vicari E., Calogero A.E. Endothelial dysfunction and subclinical hypothyroidism: a brief review. J. Endocrinol. Invest. 2012; 35 (1): 96– 103. DOI: 10.3275/8190.

16. Shimokawa H., Sunamura S., Satoh K. RhoA/Rho-kinase in the cardiovascular system. Circ. Res. 2016; 118 (2): 352–366. DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.115.306532.

17. Sofronova S.I., Gaynullina D.K., Shvetsova A.A., Borzykh A.A., Selivanova E.K., Sharova A.P., Martyanov A.A., Tarasova O.S. Antenatal/early postnatal hypothyroidism alters arterial tone regulation in 2-week-old rats. J. Endocrinol. 2017; 235 (2): 137–151. DOI: 10.1530/JOE-17-0225.

18. Gaynullina D.K., Sofronova S.I., Shvetsova A.A., Selivanova E.K., Sharova A.P., Martyanov A.A., Tarasova O.S. Antenatal/early postnatal hypothyroidism increases the contribution of Rho-kinase to contractile responses of mesenteric and skeletal muscle arteries in adult rats. Pediatr. Res. 2018. May 23. [Epub ahead of print]. DOI: 10.1038/s41390-018-0029-5.

19. Mulvany M.J., Halpern W. Contractile properties of small arterial resistance vessels in spontaneously hypertensive and normotensive rats. Circ. Res. 1977; 41 (1): 19–26.

20. Manna D., Roy G., Mugesh G. Antithyroid drugs and their analogues: synthesis, structure, and mechanism of action. Acc. Chem. Res. 2013; 46 (11): 2706–2715. DOI: 10.1021/ar4001229.

21. Duntas L.H., Brenta G. The effect of thyroid disorders on lipid levels and metabolism. Med. Clin. North Am. 2012; 96 (2): 269–281. DOI: 10.1016/j.mcna.2012.01.012.

22. Puzdrova V.A., Kudryashova T.V., Gaynullina D.K., Mochalov S.V., Aalkjaer C., Nilsson H., Vorotnikov A.V., Schubert R., Tarasova O.S. Trophic action of sympathetic nerves reduces arterial smooth muscle Ca2+-sensitivity during early post-natal development in rats. Acta Physiol. (Oxf). 2014; 212 (2): 128–141. DOI: 10.1111/apha.12331.

23. Tarasova O.S., Mochalov S.V., Tarasova N.V., Vorotnikov A.V., Schubert R. Rho-kinase is particularly important for vascular smooth muscle contraction in newborn and sympathectomised rats. Acta Physiol. 2010; 199: 27–28.

24. Gaynullina D.K., Sofronova S.I., Selivanova E.K., Shvetsova A.A., Borzykh A.A., Sharova A.P., Kostyunina D.S., Martyanov A.A., Tarasova O.S.. NO-mediated anticontractile effect of the endothelium is abolished in coronary arteries of adult rats with antenatal/early postnatal hypothyroidism. Nitric. Oxide. 2017; 63: 21–28. DOI: 10.1016/j.niox.2016.12.007.

25. Morikage N., Kishi H., Sato M., Guo F., Shirao S., Yano T., Soma M., Hamano K., Esato K., Kobayashi S. Cholesterol primes vascular smooth muscle to induce Ca2+-sensitization mediated by a sphingosylphosphorylcholine-Rho-kinase pathway: possible role for membrane raft. Circ. Res. 2006; 99: 299–306. DOI: 10.1161/01.RES.0000235877.33682.e9.

26. Engin A.B., Sepici-Dincel A., Gonul I.I., Engin A. Oxidative stress-induced endothelial cell damage in thyroidectomized rat. Exp. Toxicol. Pathol. 2012; 64: 481–485. DOI: 10.1016/j.etp.2010.11.002.