Остеопротегерин – новый независимый предиктор прогрессирования хронической сердечной недостаточности, ассоциированной с сахарным диабетом 2-го типа и остеопорозом

Цель. Изучение связи повышения концентрации остеопротегерина (OPG) в сыворотке крови пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН), ассоциированной с сахарным диабетом (СД) 2-го типа, остеопорозом или остеопенией, с развитием сердечно-сосудистых событий (в первую очередь декомпенсации ХСН, в том числе потребовавшей госпитализации, смерть от сердечно-сосудистого заболевания, острый коронарный синдром или острое нарушение мозгового кровообращения) для определения возможности применения данного биомаркера в качестве предиктора неблагоприятного течения кардиоваскулярной патологии у этих больных.

Материалы и методы. В 12-месячное когортное обсервационное исследование включили 75 пациенток (средний возраст (57,4 ± 5,4) года) с ХСН, ассоциированной с СД 2-го типа, остеопорозом или остеопенией. Кардиоваскулярные события анализировались в трех группах пациентов, сформированных с учетом тертильных диапазонов концентрации уровня OPG в сыворотке крови. В группу 1 (n = 25) вошли пациентки с сывороточной концентрацией OPG менее 5,0 пмоль/л; в группу 2 (n = 25) – с уровнем OPG 5,0–7,2 пмоль/л; в группу 3 (n = 25) - с содержанием OPG более 7,2 пмоль/л. Содержание сывороточного OPG, фактора некроза опухоли-α (ФНО-α) и интерлейкина-1β (ИЛ-1β) определяли иммуноферментным методом. Оценка минеральной плотности костной ткани (МПК) проводилась денситометрическим методом с использованием двойной энергетической рентгеновской абсорбциометрии.

Результаты. Частота неблагоприятных событий постепенно нарастала от 1-го до 3-го тертиля OPG. При концентрации сывороточного OPG более 5,0 пмоль/л и значении Т-критерия МПК менее –2,5 стандартных отклонений идентифицировалась наибольшая частота (60,9%) неблагоприятных кардиоваскулярных событий. Наблюдалась статистически значимая корреляция уровня OPG со значениями сывороточной концентрации провоспалительных цитокинов: ФНО-α (r = 0,46; р = 0,019) и ИЛ-1β (r = 0,41; р = 0,01), а также гликированного гемоглобина (r = 0,55; р = 0,009) и тяжестью ХСН (r = 0,49; р = 0,013).

Заключение. Остеопротегерин является независимым фактором риска прогрессирования коморбидной кардиоваскулярной патологии: ХСН, ассоциированной с СД 2-го типа, остеопорозом или остеопенией. Представляется клинически оправданным использование OPG для стратификации риска прогрессирования кардиоваскулярной патологии.

остеопротегерин, факторы риска, сердечная недостаточность, сахарный диабет, остеопороз, прогноз

1. Estel C., Conti C.R. Global Burden of Cardiovascular Disease. Cardiovascular Innovations and Applications. 2016; 1 (4): 369–377. DOI: 10.15212/CVIA.2016.0029.

2. Оганов Р.Г., Денисов И.Н., Симаненков В.И., Бакулин И.Г., Бакулина Н.В., Болдуева С.А., Барбараш О.Н., Гарганеева Н.П., Дощицин В.Л., Драпкина О.М., Дудинская Е.Н., Котовская Ю.В., Лила А.М., Мамедов М.Н., Марданов Б.У., Миллер О.Н., Петрова М.М., Поздняков Ю.М., Рунихина Н.К., Сайганов С.А., Тарасов А.В., Ткачева О.Н., Уринский А.М., Шальнова С.А. Коморбидная патология в клинической практике. Клинические рекомендации. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2017; 16 (6): 5–56. DOI: 10.15829/1728-8800-2017-6-5-56.

3. Агеев Ф.Т., Арутюнов Г.П., Беленков Ю.Н., Васюк Ю.А., Мареев В.Ю., Мартыненко А.В., Ситникова М.Ю., Фомин И.В., Шляхто Е.В. Хроническая сердечная недостаточность. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010: 366.

4. Драпкина О.М., Дуболазова Ю.В. Применение биологических маркеров в диагностике диастолической сердечной недостаточности. Сердечная недостаточность. 2011; 12 (6): 364–372.

5. Heland T., Aukrust P., Damas J.K., Gullestad L., Yndestad A. The tumor necrosis factor supplementary in heart failure. Future Cardiol. 2006; 2: 101–111. DOI: 10.2217/14796678.2.1.101.

6. Nybo M., Rasmussen L.M. The capability of plasma osteoprotogerin as a predictor of cardiovascular disease: a systematic literature review. Eur. J. Endocrinol. 2008; 159 (5): 603–608. DOI: 10.1530/EJE-08-0554.

7. Papadopouli A.E., Klonaris C.N., Theocharis S.E. Role of OPG/RANKL/RANK axis on the vasculature. Histol. Histopathol. 2008; 23: 497–506. DOI:10.14670/HH-23.497.

8. Ueland T., Dahl C.P., Kjekshus J., Hulthe J., Böhm M., Mach F., Goudev A., Lindberg M., Wikstrand J., Aukrust P., Gullestad L. Osteoprotogerin Predicts Progression of Chronic Heart Failure: Results from CORONA. Circ. Heart Fail. 2011; 4 (2): 145–152. DOI: 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.110.957332.

9. Kiechl S., Werner P., Knoflach M., Furtner M., Willeit J., Schett G. The osteoprotogerin/RANKL/RANK system: a bone key to vascular disease. Expert Rev. Cardiovasc. Ther. 2006; 4 (6): 801–811. DOI: 10.1586/14779072.4.6.801.

10. Kjekshus J., Apetrei E., Barrios V., Böhm M., Cleland J.G., Cornel J.H., Dunselman P., Fonseca C., Goudev A., Grande P., Gullestad L., Hjalmarson A., Hradec J., Jánosi A., Kamensky G., Komajda M., Korewicki J., Kuusi T., Mach F., Mareev V., McMurray J.J., Ranjith N., Schaufelberger M., Vanhaecke J., van Veldhuisen D.J., Waagstein F., Wedel H., Wikstrand J. Rosuvastatin in older patients with systolic heart failure. N. Engl. J. Med. 2007; 357 (22): 2248–2261. DOI: 10.1056/NEJMoa0706201.

11. Ярославцева М.В., Ульянова И.Н., Галстян Г.Р., Ильин А.В., Никанкина Л.В., Ремизов О.В., Дедов И.И. Система остеопротегерина (OPG) – лиганд рецептора-активатора ядерного фактора каппа-В (RANKL) у пациентов с сахарным диабетом, медиакальцинозом и облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей. Сахарный диабет. 2009; 1: 25–28. DOI: 10.14341/2072-0351-5416.

12. Lieb W., Gona P., Larson M.G., Massaro J.M., Lipinska I., Keaney J.F. Jr., Rong J., Corey D., Hoffmann U., Fox C.S., Vasan R.S., Benjamin E.J., O’Donnell C.J., Kathiresan S. Biomarkers of the osteoprotogerin pathway: clinical correlates, subclinical disease, incident cardiovascular disease and mortality. Arterioscler. Thromb. Vascular Biol. 2010; 30 (9): 1849–1854. DOI:10.1161/ATVBAHA,109.199661.

13. Roysland R., Masson S., Omland T., Milani V., Bjerre M., Flyvbjerg A., Di Tano G., Misuraca G., Maggioni A.P., Tognoni G., Tavazzi L., Latini R. Prognostic value of osteoprotogerin in chronic heart failure: the GISSI-HF trial. Am. Heart J. 2010; 160 (2): 286–293. DOI: 10.1016/j.ahj.2015.04.003.

14. Venuraju S.M., Yerrmasu A., Corder R., Lahiri A. Osreoprotogerin as a predictor of coronary artery disease and cardiovascular mortality and morbidity. J. Am. Coll. Cardiol. 2010; 55 (19): 2049–2061. DOI: 10.1016/j.jacc.2010.03.013.

15. Aramburu-Bodas O., Garcia-Casado B., Salamanca-Bautista P., Guisado-Espartero M.E., Arias-Jimenez J.L., Barco-Sanchez A., Santamaria-Gonzalez J.C., Formiga F., Montero-Perez-Barquero M., Manzano L. Relationship between osteoprotogerin and mortality in decompensated heart failure with preserved ejection fraction. J. Cardiovascular Med. 2015; 16 (6): 438–443. DOI:10.2459/JCM.0000000000000229.

16. Di Giuseppe R., Biemann R., Wirth J., Menzel J., Isermann B., Stangl G.I., Fritsche A., Boeing H., Schulze M.B., Weikert C. Plasma osteoprotogerin, its correlates and risk of heart failure: a prospective cohort study. Eur. J. Epidemol. 2017; 32 (2): 113–123. DOI: 10.1007/S10654-016-0172-4.

17. Вербовой А.Ф., Цанаева И.А., Митрошина Е.В. Шаронова Л.А. Остеопротегерин – новый маркер сердечнососудистых заболеваний. Терапевтический архив. 2017; 89 (4): 91–94. DOI: 10.17116/terarkh201789491-94.

18. Шилов С.Н., Тепляков А.Т., Яковлева И.В. Клиническая и патогенетическая взаимосвязь хронической сердечной недостаточности, сахарного диабета 2 типа и остеопороза. Комплексные проблемы сердечнососудистых заболеваний. 2018; 1: 6–13. DOI: 10/17802/2306-1278-2018-7-1-6-13.

19. Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т., Арутюнов Г.П., Коротеев А.В., Мареев Ю.В., Овчинников А.Г. Национальные рекомендации ОССН, РКО и РНМОТ по диагностике и лечению ХСН (четвертый пересмотр). Журнал Сердечная недостаточность. 2013; 81 (7): 379–472.

20. Беленков Ю.Н., Мареев М.Ю. Принципы рационального лечения сердечной недостаточности. М.: МедиаМедика, 2000: 266

21. Simonet W.S., Lacey D.L., Dunstan C.R., Kelley M., Chang M.S., Lüthy R., Nguyen H.Q., Wooden S., Bennett L., Boone T., Shimamoto G., DeRose M., Elliott R., Colombero A., Tan H.L., Trail G., Sullivan J., Davy E., Bucay N., Renshaw-Gegg L., Hughes T.M., Hill D., Pattison W., Campbell P., Sander S., Van G., Tarpley J., Derby P., Lee R., Boyle W.J. Osteoprotogerin: a novel secreted protein involved in the regulation of bone density. Cell. 1997; 89 (2): 309–319. DOI: 10.1016/S0092-8674(00)80209-3.

22. Mori G., D’Amelio P., Faccio R., Brunetti G. The interplay between the bone and immune system. Clin. Dev. Immunol. 2013; Article ID 720504. DOI: 10.1155/2013/720504.

23. Ueland T., Yndestad A., Die E., Florholmen G., Halvorsen B., Froland S.S., Simonsen S., Christensen G., Gullestad L., Aukrust P. Dysregulated Osteoprotogerin/ RANKligand/RANK axis in clinical and experimental heart failure. Circulation. 2005; 111 (19): 2461–2468. DOI: 10.1161/01/CIR.0000165119.62099.

24. Ueland T., Jemtland R., Godang K., Kjekshus J., Hognestad A., Omland T., Squire I.B., Gullestad L., Bollerslev J., Dickstein K., Aukrust P. Prognostic value of osteoprotogerin in hear failure after acute myocardial infarction. J. Am. Coll. Cardiol. 2004; 44 (10): 1970–1976. DOI: 10.1016/j.jacc.2004.06.076.

25. Omland T., Ueland T., Jansson A.M., Persson A., Karlsson T., Smith C., Herlitz J., Aukrust P., Hartford M., Caidahl K. Circulating osteoprotogerin levels and longterm prognosis in patients with acute coronary syndromes. J. Am. Coll. Cardiol. 2008; 51 (6): 627–633. DOI:10.1016.j.jacc.2007.09.058.

26. Тепляков А.Т., Ахмедов Ш.Д., Суслова Т.Е., Андриянова А.В., Кузнецова А.В., Протопопова Н.В., Калюжин В.В., Насанова О.Н. Влияние резистина на течение ишемической болезни сердца у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа. Бюллетень сибирской медицины. 2015; 14 (5): 73–82. DOI: 10.20538/1682-0363-2015-5-73-82.

27. Тепляков А.Т., Кузнецова А.В., Протопопова Н.В., Андриянова А.В., Суслова Т.Е., Насанова О.Н., Калюжин В.В. Липопротеин-ассоциированная фосфолипаза А2 в стратификации сердечно-сосудистого риска после коронарного стентирования у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа: какой порог решающего правила выбрать? Бюллетень сибирской медицины. 2015; 14 (2): 47–54. DOI: 10.20538/1682-0363-2015-2-47-54