Цитокины, обратная генетика и антицитокиновая терапия

Цитокины – молекулярный язык коммуникаций между клетками, используемый как для поддержания гомеостаза организма (в том числе иммунной системы), так и при различных заболеваниях. Многие аспекты воспаления, аутоиммунных заболеваний и неоплазий связаны с действием цитокинов через специфические рецепторы. Фундаментальную научную проблему представляют установление новых физиологических функций «старых» цитокинов, понимание молекулярных и клеточных механизмов их работы в заболеваниях, поиск новых терапевтических мишеней и разработка инновационных подходов к антицитокиновой терапии. При оценке грандиозного успеха антицитокиновой терапии в лечении некоторых аутоиммунных заболеваний нельзя забывать о том, что, во-первых, это лечение не устраняет причины заболевания – аутореактивных Т-клеточных клонов, во-вторых, на нее отвечает менее половины пациентов, и, в-третьих, у нее есть серьезные побочные эффекты.

1. Maini R.N., Elliott M., Brennan F.M., Williams R.O., Feldmann M. Targeting TNF alpha for the therapy of rheumatoid arthritis. Clin. Exp. Rheumatol. 1994; 12 (Suppl. 11): 63–66.

2. Tumanov A., Kuprash D., Lagarkova M., Grivennikov S., Abe K., Shakhov A., Drutskaya L., Stewart C., Chervonsky A., Nedospasov S. Distinct role of surface lymphotoxin expressed by B cells in the organization of secondary lymphoid tissues. Immunity. 2002; 17 (3): 239–250. DOI: 10.1016/S1074-7613(02)00397-7.

3. Grivennikov S.I., Tumanov A.V., Liepinsh D.J., Kruglov A.A., Marakusha B.I., Shakhov A.N., Murakami T., Drutskaya L.N., Forster I., Clausen B.E. et al. Distinct and nonredundant in vivo functions of TNF produced by t cells and macrophages/neutrophils: protective and deleterious effects. Immunity. 2005; 22 (1): 93–104. DOI: 10.1016/j.immuni.2004.11.016.

4. Kruglov A.A., Grivennikov S.I., Kuprash D.V., Winsauer C., Prepens S., Seleznik G.M., Eberl G., Littman D.R., Heikenwalder M., Tumanov A.V. et al. Nonredundant function of soluble LTalpha3 produced by innate lymphoid cells in intestinal homeostasis. Science. 2013; 342 (6163): 1243–1246. DOI: 10.1126/science.1243364.

5. Alimzhanov M.B., Kuprash D.V., Kosco-Vilbois M.H., Luz A., Turetskaya R.L., Tarakhovsky A., Rajewsky K., Nedospasov S.A., Pfeffer K. Abnormal development of secondary lymphoid tissues in lymphotoxin beta-deficient mice. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 1997; 94 (17): 9302–9307.

6. Kruglov A.A., Lampropoulou V., Fillatreau S., Nedospasov S.A. Pathogenic and protective functions of TNF in neuroinflammation are defined by its expression in T lymphocytes and myeloid cells. Journal of Immunology. 2011; 187 (11): 5660–5670. DOI: 10.4049/jimmunol.1100663.

7. Drutskaya M.S., Efimov G.A., Astrakhantseva I.V., Kruglov A.A., Nedospasov S.A. Making anti-cytokine therapy more selective: Studies in mice. Cytokine. 2018; 101: 33–38. DOI: 10.1016/j.cyto.2016.08.022.

8. Grell M., Douni E., Wajant H., Lohden M., Clauss M., Maxeiner B., Georgopoulos S., Lesslauer W., Kollias G., Pfizenmaier K. et al. The transmembrane form of tumor necrosis factor is the prime activating ligand of the 80 kDa tumor necrosis factor receptor. Cell. 1995; 83 (5): 793–802.

9. Chen X., Wu X., Zhou Q., Howard O.M., Netea M.G., Oppenheim J.J. TNFR2 is critical for the stabilization of the CD4+Foxp3+ regulatory T cell phenotype in the inflammatory environment. Journal of Immunology. 2013; 190 (3): 1076–1084. DOI: 10.4049/jimmunol.1202659.

10. Atretkhany K.-S.N., Mufazalov I.A., Dunst J., Kuchmiy A., Gogoleva V.S., Andruszewski D., Drutskaya M.S., Faustman D.L., Schwabenland M., Prinz M. et al. Intrinsic TNFR2 signaling in T regulatory cells provides protection in CNS autoimmunity. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2018; 115 (51): 13051–13056. DOI: 10.1073/pnas.1807499115.

11. Efimov G.A., Kruglov A.A., Khlopchatnikova Z.V., Rozov F.N., Mokhonov V.V., Rose-John S., Scheller J., Gordon S., Stacey M., Drutskaya M.S. et al. Cell-type-restricted anti-cytokine therapy: TNF inhibition from one pathogenic source. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2016; 113 (11): 3006–3011. DOI: 10.1073/pnas.1520175113.

12. Nosenko M.A., Atretkhany K.N., Mokhonov V.V., Efimov G.A., Kruglov A.A., Tillib S.V., Drutskaya M.S., Nedospasov S.A. VHH-Based Bispecific Antibodies Targeting Cytokine Production. Frontiers in Immunology. 2017; 8: 1073. DOI: 10.3389/fimmu.2017.01073.

13. Allie N., Grivennikov S.I., Keeton R., Hsu N.J., Bourigault M.L., Court N., Fremond C., Yeremeev V., Shebzukhov Y., Ryffel B. et al. Prominent role for T cell-derived tumour necrosis factor for sustained control of Mycobacterium tuberculosis infection. Sci. Rep. 2013; 3: 1809. DOI: 10.1038/srep01809.

14. Kroetsch J.T., Levy A.S., Zhang H., Aschar-Sobbi R., Lidington D., Offermanns S., Nedospasov S.A., Backx P.H., Heximer S.P., Bolz S.S. Constitutive smooth muscle tumour necrosis factor regulates microvascular myogenic responsiveness and systemic blood pressure. Nat. Commun. 2017; 8: 14805. DOI: 10.1038/ncomms14805.

15. Drutskaya M.S., Efimov G.A., Kruglov A.A., Nedospasov S.A. Can we design a better anti-cytokine therapy? J. Leukoc. Biol. 2017; 102 (3): 783–790. DOI: 10.1189/jlb.3MA0117-025R.

16. Tanaka T., Narazaki M., Kishimoto T. IL-6 in inflammation, immunity, and disease. Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 2014; 6 (10): a016295. DOI: 10.1101/cshperspect.a016295.

17. Gubernatorova G.O., Gorshkova E.A., Namakanova O.A., Zvartsev R.V., Hidalgo J., Drutskaya M.S., Tumanov A.V., Nedospasov S.A. Non-redundant functions of IL-6 produced by macrophages and dendritic cells in allergic airway inflammation. Frontiers in Immunology. 2018; 9: 2718. DOI: 10.3389/fimmu.2018.02718.

18. Зварцев Р.В., Коршунова Д.С., Горшкова Е.А., Носенко М.А., Корнеев К.В., Максименко О.Г., Коробко И.В., Купраш Д.В., Друцкая М.С., Недоспасов С.А., Дейкин А.В. Неонатальная смертность и воспалительный фенотип у новых трансгенных мышей со сверхýкспрессией интерлейкина-6 человека в миелоидных клетках. Доклады Академии наук. 2018; 483 (4): 344– 347. DOI: 10.1134/S1607672918060157.

19. Heink S., Yogev N., Garbers C., Herwerth M., Aly L., Gasperi C., Husterer V., Croxford A.L., Moller-Hackbarth K., Bartsch H.S. et al. Trans-presentation of IL-6 by dendritic cells is required for the priming of pathogenic TH17 cells. Nat. Immunology. 2017; 18 (1): 74–85. DOI: 10.1038/ni.3632.

20. Rose-John S., Winthrop K., Calabrese L. The role of IL-6 in host defence against infections: immunobiology and clinical implications. Nature Reviews. Rheumatology. 2017; 13 (7): 399–409. DOI: 10.1038/nrrheum.2017.83.